Molecular pathways and regulatory mechanisms of autophagic cell death in prostate cancer
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摘要:
前列腺癌(PCa)是全球男性中第2常见的癌症, 近年来发病率和致死率均呈快速上升趋势。PCa的发生发展与自噬密切相关，自噬性细胞死亡可促进或抑制PCa细胞的增殖和存活。本文对自噬性细胞死亡抑制PCa进展的分子通路及其相关调控机制进行综述，以期探寻新的PCa治疗方法。
Abstract:Prostate cancer (PCa) is the second most common cancers among men worldwide, with a rapidly increasing trend in incidence and mortality in recent years. The occurrence and development of PCa are closely related to autophagy, and autophagic cell death can promote or inhibit the proliferation and survival of PCa cells. This article reviewed the molecular pathways and related regulatory mechanisms of autophagic cell death inhibiting PCa progression, aiming to explore new PCa treatment methods.
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Keywords:
- cell death /
- prostate cancer /
- mitophagy /
- autophagy /
- signaling pathway
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乳腺癌是由于乳腺上皮细胞发生增殖异常而导致的乳腺恶性病变。目前，乳腺超声检查已经成为乳腺癌早期诊断的主要影像手段，且随着乳腺超声设备的不断更新和操作者技术、经验的积累，乳腺癌早期诊断中应用乳腺超声检查的诊断准确性逐渐升高[1]。目前研究[2]发现，患者肿瘤病灶小、诊断影像不典型、多样性的病理类型以及良性病变的复杂性均较易发生漏诊、误诊现象。本研究对漏诊、误诊病例特征及漏诊、误诊影响因素进行分析，以减少临床乳腺超声检查在乳腺癌早期诊断的漏诊、误诊率，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2020年1月—2021年1月经乳腺超声检查和有病理组织学检查资料的2 567例乳腺肿块患者的资料，并选择乳腺超声检查诊断的乳腺癌假阴性(漏诊)、乳腺癌假阳性(误诊)患者128例为研究对象，患者年龄25~65岁，平均(45.9±2.7)岁，右乳62例，左乳66例。本研究已通过本院伦理委员会审查。患者均自愿参与本研究，病历资料齐全。排除合并其他肿瘤，心、肺功能不全、妊娠期患者，同时排除存在沟通障碍、精神障碍的患者。
1.2 方法
乳腺超声检查采用西门子S2000彩超仪、PHILIPSIU-22彩超仪对患者进行超声检查，探头频率设置为7.5~13.0 MHz, 患者取仰卧位，将患者乳房、腋窝充分暴露，探头以乳头为中心，特别是乳晕区行全方位(360°)的放射扫查，对有无肿块、有无回声异常情况进行观察，若出现肿块，则重点对肿块位置、大小、血流情况、引流区域淋巴结情况进行观察。
乳腺超声检查标准主要参照2003版乳腺影像学报告及数据系统(BI-RADS)分级来评价。0级表示无法评价，需辅助其他检查手段。1级为阴性。2级为良性，可排除恶变。3级表示可能为良性，但恶性概率>0~2%。4级为可疑恶性，如果病灶有1个或超过1个可疑恶性超声诊断特征，则恶性概率>2%~95%, 此时需要进行组织活检; 4a级表示低度可疑恶性，恶性概率为>2%~10%; 4b级表示中度可疑恶性，恶性概率>10~50%; 4c级表示高度可疑恶性，恶性概率>50%~95%。5级提示为高度恶性肿瘤，恶性概率>95%。6级为活检证实为恶性肿瘤[3]。根据美国放射学会[4]推广的BI-RADS, 将术前超声检查报告分级为≥3级的认为是超声阳性乳腺癌，这也属于术后病理的明确分期。
乳腺癌的超声诊断标准: 肿块形状杂乱、界限不清、无包膜，便捷呈蟹足或毛刺状，内部有混合性回声、实质性回声，其中实质性回声分布十分不均匀，内部有不规则强回声或小钙化灶，后方回声呈衰减趋势。另外，彩色多普勒超声血流显像(CDFI)显示，阻力指数(RI)≥0.7, 收缩期峰值血流速度(PSV)>20 cm/s。所有患者的诊断通过乳腺肿块声像图表现进行分析，并结合病理组织学检查结果定性。
1.3 统计学处理
数据采用SPSS 20.0统计软件进行分析处理。计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验; 采用多因素非条件Logistic回归分析筛选乳腺癌早期诊断应用乳腺超声检查漏诊、误诊的独立影响因素, P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 乳腺超声检查漏诊、误诊病例特征分析
128例假阴性(漏诊)、假阳性(误诊)患者中，漏诊89例，误诊39例。漏诊的89例患者中，超声检查图像均存在交叉重叠，特征表现为微周边型血供或无血流、微钙化以及腋窝淋巴结呈阳性，包括浸润性小叶癌15例，浸润性导管癌27例，黏液癌7例，原位癌32例，髓样癌8例。漏诊的89例漏诊患者中，33例异位浸润性导管癌位于腋下或者锁骨下或者胸骨旁从而发生漏诊, 19例浸润性导管癌乳腺超声检查图像无明显回声或回声差造成漏诊，另外15例浸润性导管癌患者无直接肿块征象导致漏诊, 14例浸润性小叶癌患者无明显肿块特征、腺体结构紊乱被漏诊，另外8例患者因病灶为扁平病灶被漏诊。
误诊的39例中, 15例为炎性病变, 5例为纤维腺瘤, 2例为良性叶状肿瘤, 3例为颗粒细胞瘤, 5例为纤维腺瘤术后瘢痕, 6例为囊性增生, 3例为乳腺结核。
2.2 89例漏诊患者不同病理类型血流分布比较
89例漏诊患者血流分布比较，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 1。
表 1 漏诊患者不同病理类型血流分布情况比较[n(%)]病理类型 合计 血流分布 周边 穿入 内部 无血流 浸润性小叶癌 15(16.85) 3(3.37) 3(3.37) 2(2.25) 7(7.87) 浸润性导管癌 27(30.34) 5(5.62) 6(6.74) 4(4.49) 12(13.48) 黏液癌 7(7.87) 2(2.25) 1(1.12) 3(3.37) 1(1.12) 原位癌 32(35.96) 8(8.99) 4(4.49) 2(2.25) 18(20.22) 髓样癌 8(8.99) 3(3.37) 1(1.12) 3(3.37) 1(1.12) 合计 89(100.00) 21(23.60) 15(16.85)* 14(15.73)*# 39(43.82)*#△ 与周边血流分布相比, * P＜0.05; 与穿入血流分布相比, #P＜0.05; 与内部血流分布相比, △P＜0.05。 2.3 39例乳腺癌误诊为其他疾病的患者不同病理类型血流分布比较
39例乳腺癌患者被误诊为其他疾病的血流分布比较，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 2。
表 2 39例被误诊为其他疾病的乳腺癌患者不同病理类型血流分布情况比较[n(%)]病理类型 合计 血流类型 周边 穿入 内部 无血流 良性叶状肿瘤 2(5.13) 0 1(2.56) 1(2.56) 0 颗粒细胞瘤 3(7.69) 0 1(2.56) 0 2(5.13) 纤维腺瘤 5(12.82) 1(2.56) 4(10.26) 0 0 炎性病变 15(38.46) 6(15.38) 2(5.13) 2(5.13) 5(12.82) 囊性增生 6(15.38) 0 6(15.38) 0 0 术后瘢痕 5(12.82) 0 5(12.82) 0 0 乳腺结核 3(7.69) 3(7.69) 0 0 0 合计 39(100.00) 10(25.64) 19(48.71)* 3(7.69)*# 7(17.95)*#△ 与周边血流分布相比, *P＜0.05; 与穿入血流分布相比, #P＜0.05; 与内部血流分布相比, △P＜0.05。 2.4 39例乳腺癌误诊为其他疾病的患者乳腺超声检查图像分析
39例乳腺癌误诊为其他疾病的患者中，2例乳腺超声检查图像显示形态不规则、腺体结构紊乱; 3例乳腺超声检查图像显示形态不规则、微钙化、腺体结构紊乱; 16例乳腺超声检查图像显示形态不规则、声减弱、微钙化; 15例乳腺超声检查图像显示形态不规则、强声晕、声减弱、微钙化、腺体结构紊乱; 3例乳腺超声检查图像显示形态不规则、强声晕、微钙化。
2.5 乳腺癌早期诊断中应用乳腺超声检查漏诊的影响因素分析
采用多因素非条件Logistic回归分析筛选乳腺癌早期诊断中应用乳腺超声检查产生漏诊的独立影响因素。结果显示，病灶呈周边型血供或者无血流、微钙化、腋窝淋巴结阳性为乳腺癌早期诊断中应用乳腺超声检查漏诊独立影响因素(P＜0.05), 见表 3。
表 3 乳腺癌早期诊断中应用乳腺超声检查漏诊的影响因素分析因素 OR 95%CI β P 病灶呈周边型血供或者无血流 1.315 1.214~1.568 0.359 0.001 微钙化 1.216 1.012~1.589 0.422 0.029 腋窝淋巴结阳性 1.325 1.006~1.996 0.426 0.030 操作者技术、经验 1.247 1.102~1.439 0.314 0.069 2.6 乳腺癌早期诊断中应用乳腺超声检查误诊的影响因素分析
乳腺癌早期诊断中应用乳腺超声检查误诊的独立影响因素分析结果显示，血流信号、腋下淋巴结肿大、肿块和结节单一、炎性病变均为乳腺癌早期诊断中应用乳腺超声检查误诊的独立影响因素(P＜0.05)。见表 4。
表 4 乳腺癌早期诊断中应用乳腺超声检查误诊影响因素分析因素 OR 95%CI β P 血流信号 1.256 1.124~1.569 0.312 0.015 腋下淋巴结肿大 1.168 1.002~1.324 0.298 0.002 肿块和结节单一 1.297 1.120~1.526 0.426 0.008 炎性病变 1.329 1.215~1.657 0.285 0.005 3. 讨论
乳腺超声检查具有可重复、无放射性损伤、适用于各个年龄段、肿块的囊实性诊断无局限、检查无盲区等优势，已经广泛应用于临床乳腺癌的早期诊断中[5]。研究[6]认为，对于直径较小、微小钙化病灶、结构复杂多样的病灶诊断难度较大，较易发生漏诊、误诊。
乳腺原位癌病灶较小、直接征象不典型一直为乳腺超声诊断的难点，较易发生漏诊[7]。研究[8]发现，乳腺癌患者筛查中应用乳腺超声检查导致的漏诊病例多为乳腺浸润性导管癌，漏诊原因与瘤内间质存在明显增生、较易形成分叶、毛刺、正常腺体回声较差等有一定的相关性。另外，研究[9]指出，乳腺癌本质为乳腺上皮增生性疾病，且部分患者是在非典型乳腺增生的基础上发生的恶性病变，因此乳腺增生与早期乳腺癌较难区别，易发生漏诊。
临床研究[10]发现，乳腺癌患者大多存在丰富血流，且血流指数较高，血流特征为乳腺超声诊断的重要指标，且内部血流信号或者穿入型血流信号对乳腺癌的早期诊断具有较高的辅助意义。研究[11]显示，肿瘤血流、血供可影响超声检查结果，血流、血供丰富，病灶较大的患者超声表现为边界整齐、图像不典型，与乳腺良性结节相似，较易被误诊。研究[12]发现，腋下淋巴结肿大以及乳腺炎性病变均为乳腺超声检查误诊的影响因素。乐婷等[13]研究发现，超声造影后将乳腺炎性病变判定为恶性的概率为61.7%, 超声表现为快进、非向心性、不均匀性高增强、蟹足征和滋养血管少见等特征。本研究中对误诊病例特征进行分析，结果显示，患者超声检查以周边血流分布为主，且患者多伴有腋下淋巴结转移，因此易使乳腺炎性病变误诊为乳腺癌; 5例患者存在纤维腺瘤术后瘢痕，经乳腺超声诊断显示二维图像呈现出低回声灶，且形态不规则，将其误诊为乳腺癌; 另外3例患者乳腺囊性增生边缘呈现为角状，存在穿入的血流信号而误诊。
综上所述，对患者行乳腺超声诊断时将良性病变误诊为乳腺癌的原因与血流信号、腋下淋巴结肿大、肿块和结节单一、炎性病变相关。在乳腺癌早期诊断中，应用乳腺超声检查造成漏诊、误诊的独立影响因素主要包括病灶呈周边型血供或者无血流、微钙化或者腋窝淋巴结阳性、有血流信号、腋下淋巴结肿大、肿块和结节单一、炎性病变等。因此，乳腺癌经超声诊断漏诊和误诊受多种因素影响，临床诊断时应重点关注以降低漏诊和误诊率。
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