Mechanism of Dengzhan Shengmai capsule in treating coronary heart disease based on network pharmacology and molecular docking technology
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摘要:目的
基于网络药理学结合分子对接技术探讨灯盏生脉胶囊(DZSM)治疗冠心病(CHD)的潜在作用靶点及机制。
方法采用TCMSP和ETCM数据库检索DZSM的化学成分; 采用Swiss ADME数据库进行活性成分筛选, Swiss Target Prediction数据库获取活性成分的潜在靶点。检索GeneCards和DisGeNET数据库获取CHD靶点, 构建"DZSM-活性成分-CHD靶点"网络。对关键活性成分和核心靶点进行分子对接, 验证结合特性。于DAVID数据库进行基因本体(GO)和京都基因和基因组百科全书(KEGG)富集分析。采用氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的小鼠巨噬细胞系(RAW264.7细胞)模型体外验证野黄芩苷对CHD的治疗作用。采用Griess反应测定细胞上清液中一氧化氮(NO)生成量。采用实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)表达水平; 采用蛋白质免疫印迹试验(Western Blot)检测AKT蛋白表达和磷酸化水平。
结果共获得DZSM的56个活性化合物, 通过作用于136个靶点调控CHD进展。其中山奈酚、槲皮素、木犀草素、芹菜素、野黄芩素、6-羟基山奈酚、野黄芩苷、对壬基酚、麦冬皂苷D和人参皂苷Rb1能够调控共113个CHD靶点。AKT1、SRC、PPARG、EGFR、ESR1、PTGS2、SIRT1、MAPK1、MMP9和PPARA基因为DZSM治疗CHD的核心靶点。分子对接结果显示, 关键活性成分与核心靶点具有良好的结合特性。体外实验结果表明, 野黄芩苷可减少巨噬细胞一氧化氮生成, 增加AKT mRNA、AKT蛋白表达和磷酸化水平(P < 0.05)。KEGG富集分析显示, DZSM主要通过调控癌症通路、内分泌抵抗、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化、脂质与动脉粥样硬化、松弛素信号通路等途径治疗CHD。
结论DZSM通过多成分、多靶点、多途径发挥治疗CHD的作用。
Abstract:ObjectiveTo explore the potential target and mechanism of Dengzhan Shengmai capsule (DZSM) in the treatment of coronary heart disease (CHD) based on network pharmacology and molecular docking technology.
MethodsTCMSP and ETCM databases were employed to search the chemical components of DZSM. Swiss ADME database was used to screen active ingredients, and Swiss Target Prediction database was used to obtain potential targets of active ingredients. The CHD target was obtained by searching GeneCards and DisGeNET databases, and the DZSM-active ingredient-CHD target network was constructed. Molecular docking of key active ingredients and core targets was performed to verify binding properties. Gene ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG) enrichment analysis were performed in the DAVID database. A mouse macrophage cell line (RAW264.7 cells) model induced by oxidized low density lipoprotein (ox-LDL) was used to test the therapeutic effect of scutellarin on CHD in vitro. The production of nitric oxide (NO) in cell supernatant was measured by Griess reaction. Real-time quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR) was used to detect the expression level of serine/threonine kinase (AKT); The expression and phosphorylation of AKT protein were detected by Western Blot.
ResultsA total of 56 active compounds of DZSM were obtained to regulate CHD progression by acting on 136 targets. Among them, kaempferol, quercetin, luteolin, apigenin, scutellarein, 6-hydroxykaempferol, scutellarin, nonylphenol, Ophiopogonin D, and Ginsenoside Rb1 could regulate 113 CHD targets. AKT1, SRC, PPARG, EGFR, ESR1, PTGS2, SIRT1, MAPK1, MMP9 and PPARA genes were the core targets of DZSM therapy for CHD. Molecular docking showed that the key active ingredients and core targets had good binding properties. The results of in vitro experiments showed that scutellarin could reduce the production of nitric oxide and increase the level of AKT, protein expression and phosphorylation in macrophages (P < 0.05). KEGG enrichment analysis showed that DZSM treated CHD mainly by regulating cancer pathways, endocrine resistance, AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications, fluid shear stress and atherosclerosis, lipid and atherosclerosis, and relaxin signaling pathway.
ConclusionDZSM plays a role in the treatment of CHD through multi-component, multi-target and multi-pathway.
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酒依赖为精神科最常见的物质依赖之一，是一种长期、反复的成瘾性身心疾病，临床特征是对饮酒影响的耐受性增强，对饮酒的控制能力下降，存在心理和生理危害或戒断症状和体征[1]。酒依赖患者的死亡原因多为躯体疾病，最常见的有肝脏疾病[2]、心脏疾病[3]和营养不良[4-5]等。目前，临床常用的权威营养不良风险筛查工具包括营养风险筛査(NRS)、营养不良通用筛査工具(MUST)、主观全面评定(SGA)等。相关研究[6-7]指出，MUST筛查住院患者营养不良风险相比NRS和SGA更具精准性，且具有很好的表面效度和内容效度，灵敏度、特异度较高，操作简单、耗时少，便于护士操作。本研究应用MUST对新入院酒依赖患者进行营养不良风险筛査，评估MUST的适用性及预测效能，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 研究资料
采用便利抽样法选择2019年11月—2020年1月本院临床心理科收治的29例新入院酒依赖患者作为研究对象，均为男性，其中1例自动出院，最终研究纳入28例。纳入标准: ①年龄≥18岁者; ②神志清楚，具有语言交流能力者; ③愿意参与本研究者。排除标准: ①未完成研究，自动出院者; ②合并严重感染者。
1.2 MUST评估方法
评估分为5个步骤: ①测量患者身高和体质量，计算体质量指数，卧床患者可测量皮褶厚度，根据表格查询对应体质量指数; ②计算非计划性体质量丧失的百分比; ③评价急性疾病或疾病的急性期对躯体的影响; ④将前3步得分相加，以确定营养不良的风险; ⑤根据总得分制订干预计划。MUST总分为0~6分，0分为低风险，1分为中风险，≥2分为高风险。低风险者无需特殊的营养治疗，中、高风险者需要制订营养治疗计划加以干预。本研究将MUST得分 < 1分者纳入对照组，将得分≥1分者纳入观察组。
1.3 观察指标
所有患者入院即接受MUST评估，评估者为责任护士(由本院营养科专家进行培训)，同时使用自制调查问卷收集患者的一般资料，记录患者入院后首次检验的血钾浓度、肝功能指标丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)、血清总蛋白检验结果; 记录患者入院72 h内的临床表现，主要观察有无戒断症状。比较2组患者的一般资料、血液指标情况和入院72 h内的临床症状。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用Fisher确切概率法进行检验, P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 MUST评估结果
28例患者中, MUST得分为0分者9例(占32.14%), 1分者2例(占7.14%), ≥2分者17例(占60.71%), 即营养不良低风险者(对照组患者)占32.14%, 营养不良中或高风险者(观察组患者)占67.86%。
2.2 一般资料比较
2组患者在年龄、学历、民族、饮酒史、吸烟史、胃肠功能紊乱方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]指标 对照组(n=9) 观察组(n=19) 年龄/岁 45.89±11.23 42.74±8.87 学历 初中及以下 3(33.33) 4(21.05) 高中及中专 2(22.22) 5(26.32) 大专及本科 4(44.44) 10(52.63) 研究生及以上 0 0 民族 汉族 9(100.00) 15(78.95) 少数民族 0 4(21.05) 饮酒史/年 26.22±10.45 20.32±10.33 吸烟史 有 8(88.89) 13(68.42) 无 1(11.11) 6(31.58) 胃肠功能紊乱 有 3(33.33) 5(26.32) 无 6(66.67) 14(73.68) 2.3 血液指标情况比较
2组患者血钾浓度情况比较，差异无统计学意义(P>0.05); 观察组肝功能异常率和血清总蛋白异常率均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组患者入院首次检测血液指标情况比较[n(%)]组别 n 血钾浓度 肝功能 血清总蛋白 正常 低下 正常 异常 正常 异常 对照组 9 9(100.00) 0 7(77.78) 2(22.22) 8(88.89) 1(11.11) 观察组 19 15(78.95) 4(21.05) 7(36.84)* 12(63.16)* 9(47.37)* 10(52.63)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.4 入院72 h内临床症状比较
入院72 h内，对照组患者均未出现戒断症状，观察组出现戒断症状11例，观察组戒断症状发生率(57.89%)高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
3. 讨论
酒依赖患者的营养不良表现常被人们忽视[8], 若在患者新入院时未能加以重视并积极干预，很可能会诱发Wernicke-Korsakoff综合征、院内感染，甚至引起癫痫发作和谵妄，不仅延长患者的卧床时间和住院时间，加重经济负担，还会升高病死率[9]。分析原因，酒依赖患者长期大量饮酒，使得长期饮食中营养密集型食物的摄入减少，加上营养物质的消化、吸收、代谢和利用过程受到影响，故而患者全身多个器官受到损害。目前，关于酒依赖患者营养不良的定性及定量研究尚较少见。MUST是由英国肠外肠内营养学会多学科营养不良咨询小组开发的营养风险筛查工具，主要用于评估患者是否存在蛋白质-热量营养不良风险，优点是具有很好的信度与效度，且操作简单。但MUST也存在一些缺点，若患者卧床或有水肿、腹腔积液等影响体质量测量的情况以及意识不清时，该工具的使用将受到限制。本研究筛查了新入院酒依赖患者的营养不良风险状况，并评估MUST是否能够准确筛查酒依赖患者的营养不良风险。
相关研究[10]将NRS应用于酒依赖患者中，评估结果提示营养不良者约占37.55%。国外研究[11]表明，处于戒断期的住院酒依赖患者中, 53%的患者被确定有营养不良中风险或高风险。本研究应用MUST筛查酒依赖患者营养不良风险的结果提示，存在营养不良中、高风险者约占67.86%, 略高于其他研究。这可能与患者的居住地及生活水平不同有关，也可能与本研究样本量较少有关，还可能与研究者使用的评估工具不同有关。本研究结果还显示，观察组入院72 h内戒断症状发生率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 与相关研究[9]结论一致。由此提示，营养不良很可能会导致戒断症状的发生。护士若在患者新入院时即进行MUST评估，可提升护理安全预警能力，做到心中有数，预防在先，从而减少安全隐患。
MUST可能具有预测酒依赖患者肝功能及血清总蛋白是否正常的能力，本研究中2组患者血钾浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05), 但观察组肝功能异常率和血清总蛋白异常率均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 与相关研究[10, 12]结果相似。在患者新入院时进行MUST评估，可帮助护士对患者实施饮食护理及生活指导，并制订个性化的健康教育计划。研究[13-14]指出，酒依赖患者的营养支持计划应贯穿住院全过程，包括鼓励进食，提供补充剂(硫胺素、氨基酸等)，确保水分摄入充足，并持续监测营养状况。护理人员不仅应关注患者的电解质水平，还应关注患者有无饮食摄入量较少情况或再喂养综合征发生风险，必要时可请营养师协助确认再喂养综合征风险并提供针对性建议。以食物为基础的饮食模式[15], 结合社会心理学方面的干预，可为患者带来长期的可持续健康结果。
综上所述，新入院酒依赖患者的营养不良发生风险较高, MUST可较准确地预测患者肝功能、血总蛋白及72 h内戒断症状。将MUST作为酒依赖患者新入院时的营养不良风险筛查工具使用，可对护理工作起到预警作用。本研究仍存在一定局限性，如样本量不够大，日后还应扩大样本量进一步深入探讨，如何对营养不良中、高风险患者进行合理的营养干预也是日后研究的重点。
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图 1 “DZSM-活性成分-CHD靶点”网络图
深蓝色节点为中药，紫色节点为灯盏细辛活性化合物，黄色节点为人参活性化合物，粉色节点为五味子活性化合物，浅蓝色节点为麦冬活性化合物，绿色节点为靶点，红色字体为多味中药共有成分。
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图 5 野黄芩苷体外缓解CHD的靶点验证
A: NO含量; B: AKT mRNA表达; C: AKT蛋白表达; D: p-AKT蛋白表达。与模型组比较, *P < 0.05, **P < 0.01; 与空白组比较, ## P < 0.01。
表 1 qRT-PCR引物序列
基因 上游引物(5′→3′) 下游引物(5′→3′) AKT GGACTACTTGCACTCCGAGAAG CATAGTGGCACCGTCCTTGATC GAPDH GTGGGAATGGGTCAGAAGGA CTTCTCCATGTCGTCCCAGT AKT: 丝氨酸/苏氨酸激酶。 
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表 2 DZSM活性化合物
英文名 中文名 CAS号 植物 2, 6-Dimethoxybenzoic acid 2, 6-二甲氧基苯甲酸 1466-76-8 灯盏细辛 6-Hydroxykaempferol 6-羟基山奈酚 4324-55-4 灯盏细辛 Apigenin 芹菜素 520-36-5 灯盏细辛 Baicalein 黄芩素 491-67-8 灯盏细辛 Caffeic acid 咖啡酸 331-39-5 灯盏细辛 Catechol 邻苯二酚 120-80-9 灯盏细辛 Cedar acid 丁香酸 530-57-4 灯盏细辛 Cinnamic Acid 肉桂酸(反式) 621-82-9 灯盏细辛 Esculetin 秦皮乙素 305-01-1 灯盏细辛 Ferulic acid 阿魏酸 1135-24-6 灯盏细辛 Formononetin 芒柄花黄素 485-72-3 灯盏细辛 Gallic acid 没食子酸 149-91-7 灯盏细辛 Isoliquiritigenin 异甘草素 961-29-5 灯盏细辛 Isoscopoletin 异东莨菪内酯 776-86-3 灯盏细辛 Kaempferol 山奈酚 520-18-3 灯盏细辛、人参 Luteolin 木犀草素 491-70-3 灯盏细辛 Naringenin 柚皮素 480-41-1 灯盏细辛 p-Coumaric acid 对香豆酸 501-98-4 灯盏细辛 p-Hydroxybenzoic acid 对羟基苯甲酸 99-96-7 灯盏细辛 Protocatechuic acid 原儿茶酸 99-50-3 灯盏细辛、五味子 Quercetin 槲皮素 117-39-5 灯盏细辛 Scopoletol 东莨菪内酯 92-61-5 灯盏细辛 Scutellarin 野黄芩苷 27740-01-8 灯盏细辛 Scutellarein 野黄芩素 529-53-3 灯盏细辛 N-p-Coumaroyltyramine N-对反式香豆酰酪胺 36417-86-4 麦冬 Oleanolic Acid 齐墩果酸 508-02-1 麦冬 Ophiopogonin D 麦冬皂苷D 945619-74-9 麦冬 9-Hexadecenoic acid 9-十六烯酸 10030-73-6 人参 Cedrol 雪松醇 77-53-2 人参 Ginsenoside Rb1 人参皂苷Rb1 41753-43-9 人参 Ginsenoside Rb2 人参皂苷Rb2 11021-13-9 人参 Ginsenoside Re 人参皂苷Re 51542-56-4 人参 Ginsenoside Rg1 人参皂苷Rg1 22427-39-0 人参 Ginsenoside Rg3 人参皂苷Rg3 38243-03-7 人参 Ginsenoside Rg5 人参皂苷Rg5 186763-78-0 人参 Ginsenoside Rk1 人参皂苷Rk1 494753-69-4 人参 Malvic acid — 503-05-9 人参 Nepetin 泽兰黄酮 520-11-6 人参 Niacin 烟酸 59-67-6 人参 Palmitic acid 棕榈酸 57-10-3 人参 Pentadecylic acid 十五烷酸 1002-84-2 人参 Sallcylic acid 水杨酸 69-72-7 人参 Succinic Acid 琥珀酸 110-15-6 人参 Vitamin H 吡哆素 22879-79-4 人参 Tridecanoic acid 十三烷酸 638-53-9 人参 Deoxygomisin A 戈米辛N 69176-52-9 五味子 Gomisin L1 R(+)-戈米辛M1 82467-50-3 五味子 Gomisin L2 — 82425-44-3 五味子 Longispinogenin — 465-94-1 五味子 Nonylphenol 对壬基酚 104-40-5 五味子 Nordihydroguaiaretic Acid 马索罗酚 27686-84-6 五味子 Psilostachyin A — 3533-47-9 五味子 Schisandrin 五味子醇甲 7432-28-2 五味子 Schisandrin B 五味子乙素 61281-37-6 五味子 Schisanhenol B 五味子酚乙 102681-52-7 五味子 Schizandrin C 五味子丙素 61301-33-5 五味子
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表 3 DZSM治疗CHD的核心靶点
基因名 节点度值 中介中心性 接近中心性 邻域连通性 AKT1 78 0.157 674 9 0.683 673 5 21.54 SRC 56 0.054 896 3 0.598 214 3 25.89 PPARG 55 0.071 025 9 0.595 555 6 23.16 EGFR 54 0.046 872 0 0.590 308 4 25.48 ESR1 52 0.083 235 2 0.585 152 8 23.73 PTGS2 52 0.053 084 9 0.590 308 4 25.54 SIRT1 50 0.043 275 1 0.580 086 6 25.84 MAPK1 44 0.034 526 5 0.558 333 3 26.55 MMP9 43 0.038 211 2 0.565 400 8 28.19 PPARA 40 0.036 245 2 0.556 016 6 24.53 AKT1: AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1; SRC: 原癌基因SRC; PPARG: 过氧化物酶体增殖物激活受体γ; EGFR: 表皮生长因子受体; ESR1: 雌激素受体1; PTGS2: 前列腺素内过氧化物合成酶2; SIRT1: 沉默信息调节因子1; MAPK1: 丝裂原活化蛋白激酶1; MMP9: 基质金属蛋白酶9; PPARA: 过氧化物酶体增殖物激活受体α。
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