Research progress on pathogenesis of autoimmune liver diseases
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摘要:
自身免疫性肝病(AILD)是一组病因不明, 免疫介导的慢性肝脏损伤性疾病。该类疾病的发病机制目前尚不明确，临床表现具有非特异性，较难确诊，对人类生命健康长期存在严重威胁。现将AILD发病机制的研究进展综述如下，以期为AILD的临床诊疗提供新靶点和有力证据。
Abstract:Autoimmune liver diseases (AILD) represent a group of chronic, immune-mediated liver injuries with unknown etiology. The pathogenesis of these diseases remains elusive, and their clinical manifestations are non-specific, posing significant challenges for accurate diagnosis and long-term threats to human health. Therefore, the pathogenesis of AILD was reviewed, aiming to provide novel targets and robust evidence for clinical diagnosis and treatment of AILD.
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结肠癌是一种普遍存在于发达国家和发展中国家的常见恶性肿瘤，在全世界与癌症相关的死亡原因中排名第2位，占所有癌症的10%~15%[1]。细胞凋亡是对抗癌症的重要防御机制，可导致潜在的有害细胞死亡[2]。自噬可能在癌症的发生和进展中发挥不同的作用，同时也可能在肿瘤生长的不同阶段促进或抑制细胞增殖[3-4]。在应激反应中，自噬调节是由激酶介导的，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)[5]。WEI Q等[6]研究发现，山楂酸可通过AMPK/mTOR信号通路抑制结肠肿瘤的发生。1, 25-二羟维生素D3[1, 25-(OH)2D3]作为一种多效激素，除具有对钙和磷酸盐代谢以及骨骼生物学的经典调节作用外，还具有抗增殖、促凋亡和促分化等作用，这些作用表明1, 25-(OH)2D3具有显著的抗癌活性[7-9]。相关研究[10]发现, 1, 25-(OH)2D3对结肠癌有保护作用，但其作用机制尚不明确。本研究以HCT-116人结肠癌细胞为模型，观察1, 25-(OH)2D3对细胞凋亡和自噬的影响，并通过AMPK/mTOR通路探究其作用机制，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 主要材料
人结肠癌细胞HCT-116购自中国科学院细胞库。1, 25-(OH)2D3, 货号705942, 购自美国Sigma公司。Dorsomorphin(AMPK抑制剂)，货号ab120843, 购自美国Abcam公司。Annexin V-FITC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒，序号G003-1-2, 购自南京建成生物工程研究所。cleaved Caspase 3一抗(货号9664), cleaved Caspase 8一抗(货号8592), LC3A/B一抗(货号12741), Beclin-1一抗(货号3495), mTOR一抗(货号2983), p-mTOR一抗(货号5536), 辣根过氧化物酶(HRP)标记山羊抗小鼠IgG二抗(货号7074), 均购自美国Cell Signaling Technology公司。AMPK一抗，货号MA5-15815; p-AMPK一抗，货号44-1150G, 购自美国Thermo Fisher Science公司。
1.2 实验仪器
二氧化碳细胞培养箱购自美国Thermo Fisher Scientific公司，流式细胞仪(ZS-AE7S)购自中生(苏州)医疗科技有限公司，凝胶成像仪购自美国Bio-Rad公司。
1.3 实验方法
1.3.1 细胞培养
人结肠癌细胞HCT-116用含有10%胎牛血清和青链霉素(100 U/mL)的RPMI-1640培养基培养，置于37 ℃、5%CO2的培养箱中。将细胞培养至生长对数期用于后续实验。
1.3.2 分组及给药
经前期预实验筛选1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞的处理浓度，分为5组，即对照组(正常培养基培养)、低剂量组[1, 25-(OH)2D3 10 nmol/L]、中剂量组[1, 25-(OH)2D3 100 nmol/L]、高剂量组[1, 25-(OH)2D3 1 000 nmol/L]和联合组[1, 25-(OH)2D3 1 000 nmol/L加AMPK抑制剂Dorsomorphin 10 μmol/L]。
1.3.3 流式细胞仪检测细胞凋亡情况
将生长对数期的HCT-116细胞(1×106个/mL)取1 mL接种于6孔板中，于37 ℃孵育24 h。不同组别采用相应浓度的1, 25-(OH)2D3和Dorsomorphin处理，再连续培养48 h，收集细胞，采用Annexin V-FITC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒的方案进行检测。应用流式细胞仪检测细胞，以FlowJo软件分析数据。
1.3.4 透射电镜观察细胞自噬情况
根据1.3.3方法处理细胞，收集药物处理后的细胞，胰蛋白酶处理，用2.5%磷酸盐缓冲的戊二醛固定30 min, 再固定在1%四氧化锇中。将细胞包埋、切片，用乙酸铀酰和柠檬酸铅双重染色，并应用JEM-1200EX透射电子显微镜进行观察。
1.3.5 Western blot(WB)分析凋亡相关蛋白、自噬相关蛋白和AMPK/mTOR通路相关蛋白
根据1.3.3方法处理细胞，用预冷的PBS洗涤经药物处理后的HCT-116细胞，收集细胞，加入细胞裂解液，提取总蛋白，以BCA法检测蛋白浓度。SDS-PAGE电泳分离蛋白，转膜，加一抗(Caspase 3、Caspase 8、LC3Ⅰ、LC3Ⅱ、Beclin-1、p-AMPK、AMPK、mTOR、p-mTOR，稀释比例为1∶1 000), 4 ℃孵育过夜，洗膜加二抗，在37 ℃条件下孵育1 h, 曝光显色。以β-actin为内参蛋白，分析各蛋白的相对表达量。
1.4 统计学分析
本研究所得数据均采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞凋亡的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的HCT-116细胞凋亡率均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的HCT-116细胞凋亡率低于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。联合组的HCT-116细胞凋亡率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图 1、表 1。
表 1 各组HCT-116细胞凋亡情况比较(x±s)组别 n 细胞凋亡率/% 对照组 6 4.63±1.08 低剂量组 6 15.03±1.17* 中剂量组 6 21.42±1.26*# 高剂量组 6 27.18±1.19*#△ 联合组 6 6.23±1.04▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。2.2 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞自噬情况的影响
与对照组相比，低剂量组、中剂量组、高剂量组存在更高水平的自噬; 与高剂量组相比，联合组的HCT-116细胞自噬程度降低。见图 2。
2.3 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞凋亡相关蛋白表达的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的cleaved Caspase3、cleaved Caspase8蛋白表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的cleaved Caspase3、cleaved Caspase8蛋白表达水平低于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 3、表 2。
表 2 各组HCT-116细胞凋亡相关蛋白表达情况比较(x±s)组别 n cleaved Caspase3/
β-actincleaved Caspase8/
β-actin对照组 6 0.21±0.07 0.16±0.08 低剂量组 6 0.46±0.10* 0.39±0.13* 中剂量组 6 0.77±0.12*# 0.75±0.14*# 高剂量组 6 0.98±0.14*#△ 0.97±0.11*#△ 联合组 6 0.23±0.08▲ 0.19±0.07▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。2.4 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞自噬相关蛋白表达的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1蛋白表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1蛋白表达水平低于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 4、表 3。
表 3 各组HCT-116细胞自噬相关蛋白表达情况比较(x±s)组别 n LC3Ⅱ/LC3Ⅰ Beclin-1/β-actin 对照组 6 0.34±0.08 0.15±0.06 低剂量组 6 0.56±0.07* 0.33±0.10* 中剂量组 6 0.82±0.11*# 0.86±0.15*# 高剂量组 6 1.01±0.15*#△ 1.12±0.14*#△ 联合组 6 0.42±0.06▲ 0.42±0.09▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。2.5 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞AMPK/mTOR通路相关蛋白表达的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的p-AMPK/AMPK蛋白水平高于对照组, p-mTOR/mTOR蛋白水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的p-AMPK/AMPK蛋白水平低于高剂量组, p-mTOR/mTOR蛋白水平高于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 5、表 4。
表 4 各组HCT-116细胞AMPK/mTOR通路相关蛋白表达情况比较(x±s)组别 n p-AMPK/AMPK p-mTOR/mTOR 对照组 6 0.26±0.08 0.96±0.15 低剂量组 6 0.46±0.10* 0.70±0.12* 中剂量组 6 0.67±0.11*# 0.51±0.09*# 高剂量组 6 0.98±0.14*#△ 0.31±0.08*#△ 联合组 6 0.31±0.07▲ 0.86±0.11▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。3. 讨论
结肠癌是世界范围内最常见的消化系统恶性肿瘤，临床常选择手术、放疗、化疗等方法治疗结肠癌[11]。尽管结肠癌的治疗已经取得进展，但结肠癌的复发率和病死率仍然很高。1, 25-(OH)2D3是具有强大抗癌活性的激素，具有广泛的抗肿瘤谱[12]。近年来，学者们对1, 25-(OH)2D3在肿瘤中的作用机制开展了大量研究，并揭示了其作用的一些潜在分子机制，本研究则观察了1, 25-(OH)2D3对人结肠癌HCT-116细胞凋亡和自噬的影响并初步探讨其机制。
细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是细胞维持生命活动的重要过程[13]。细胞凋亡被认为是有效的抗癌治疗方案的关键。1, 25-(OH)2D3可上调p53并调节其下游线粒体介导的凋亡途径，发挥抑制人肝癌细胞增殖和诱导其凋亡的作用[14]。LEE J等[15]研究发现，1, 25-(OH)2D3可通过上调FOXO3抑制肾癌细胞的肿瘤活性，促进细胞凋亡。Caspase家族是哺乳动物中程序性细胞死亡的“发起者”和“执行者”。Caspase启动子首先被凋亡信号激活，然后激活下游级联的Caspase效应分子; 细胞中的一系列底物被特异性地水解，最后导致细胞解体。Caspase-3是其中最重要的凋亡效应分子，其位于每个凋亡信号传导途径的中心。Caspase-3激活后，细胞死亡是不可避免的[16-17]。本研究WB结果显示, 1, 25-(OH)2D3处理显著上调cleaved Caspase-3和cleaved Caspase-8表达，诱导HCT-116细胞凋亡，这与Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术结果一致，表明1, 25-(OH)2D3可刺激Caspase-3、Caspase-8蛋白激活，增强结肠癌HCT-116细胞凋亡。
自噬是一个关键的细胞过程，通常保护细胞和生物体免受营养缺乏等应激源的影响，除了在正常生理过程中的作用外，还在癌症等病理过程中发挥重要作用。相关研究[18]发现，自噬可抑制肿瘤生长，自噬基因的缺失会导致肿瘤发生。Beclin-1最初被鉴定为肿瘤抑制基因，是凋亡和自噬之间的关键分子之一，可通过促进细胞自噬来抑制肿瘤[19]。当自噬过程开始时, LC3Ⅰ(16 kDa)被转换为LC3Ⅱ(14 kDa), 通过检测LC3Ⅱ、LC3Ⅰ水平获得LC3Ⅱ/LC3Ⅰ, 可反映自噬水平[20]。本研究透射电镜结果证实, 1, 25-(OH)2D3处理可诱导细胞发生自噬特征的改变。WB结果显示, 1, 25-(OH)2D3可上调Beclin-1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表达，表明1, 25-(OH)2D3可增强HCT-116细胞自噬诱导。
AMPK作为一种能量传感器，具有调节细胞代谢和稳态、促进自噬等功能，而mTOR为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可调节细胞生长、增殖、运动和生存，是自噬的抑制剂[5]。AMPK/mTOR作为与细胞自噬相关的信号传导途径，与肿瘤抑制作用密切相关。WANG F等[21]研究发现，通过激活AMPK-mTOR-ULK1轴增强自噬，天然植物提取物10-羟基喜树碱可促进人膀胱癌细胞凋亡。百里香亦可通过AMPK/mTOR信号通路诱导自噬，抑制肾癌细胞的转移[22]。本研究结果发现, HCT-116细胞经1, 25-(OH)2D3处理后, AMPK磷酸化水平升高, mTOR磷酸化水平降低，表明1, 25-(OH)2D3可促进AMPK蛋白激活，抑制mTOR蛋白激活。此外，在AMPK抑制剂的作用下, 1, 25-(OH)2D3诱导的结肠癌细胞凋亡和自噬作用减弱，表明1, 25-(OH)2D3通过调控AMPK/mTOR信号通路改变结肠癌细胞凋亡和自噬。
综上所述, 1, 25-(OH)2D3可通过调控AMPK/mTOR信号通路增强结肠癌细胞凋亡和自噬，发挥抗肿瘤作用。然而，结肠癌细胞的自噬过程比较复杂，仍有很多作用机制尚未阐明，未来还需进一步深入研究。
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