Study on molecular mechanism of microRNA-203b-3p in regulating proliferation, migration and invasion of multiple myeloma cells
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摘要:目的
观察微小RNA-203b-3p (miR-203b-3p)通过调节肿瘤坏死因子超家族成员13b (TNFSF13B)对多发性骨髓瘤(MM)细胞的影响, 探讨miR-203b-3p抑制MM的相关机制。
方法采用实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)和蛋白质印迹分析(Western blot)检测miR-203b-3p和TNFSF13B在骨髓瘤肿瘤和细胞中的表达情况。miR-203b-3p与TNFSF13B的关系采用双荧光素酶报告实验进行验证。Lipofectamine 2000试剂用于MM细胞转染。miR-203b-3p和TNFSF13B对MM细胞生物功能的影响采用克隆形成试验、划痕试验和Transwell试验进行分析。
结果与癌旁组织及正常细胞比较, MM组织和细胞中miR-203b-3p的表达量相对较低，而TNFSF13B在MM肿瘤和细胞中的表达量与正常组织和细胞相比升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。双荧光素酶报告实验结果表明, TNFSF13B是miR-203b-3p的直接靶点。miR-203b-3p在MM细胞中的过量表达能够抑制细胞的增殖和转移，差异有统计学意义(P < 0.05), 而TNFSF13B的表达上调则促进了MM细胞的增殖、迁移和侵袭，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论miR-203b-3p可能通过下调TNFSF13B抑制MM细胞的增殖、侵袭和转移。
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关键词:
- 多发性骨髓瘤 /
- 微小RNA-203b-3p /
- 肿瘤坏死因子超家族成员13b /
- 细胞迁移 /
- 细胞侵袭
Abstract:ObjectiveTo observe the effect of microRNA-203b-3p (miR-203b-3p) on multiple myeloma (MM) cells by regulating tumor necrosis factor superfamily member 13b (TNFSF13B) and explore the related mechanism of miR-203b-3p in inhibiting MM.
MethodsReal-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR) and Western blot were used to detect the expressions of miR-203b-3p and TNFSF13B in MM tumors and cells. The relationship between miR-203b-3p and TNFSF13B was validated by dual luciferase reporter experiments. Lipofectamine 2000 reagent was used for transfection of MM cells. The effects of miR-203b-3p and TNFSF13B on the biological function of MM cells were analyzed by colony formation assay, scratch assay, and Transwell assay.
ResultsCompared with the cancer-adjacent tissues and normal cells, the expressions of miR-203b-3p in MM tissues and cells were relatively low, while the expression of TNFSF13B in MM tumors and cells was increased when compared with normal tissues and cells, and the differences were statistically significant (P < 0.05). The dual luciferase reporter experiment showed that TNFSF13B was the direct target of miR-203b-3p. Overexpression of miR-203b-3p in MM cells was able to inhibit cell proliferation and migration, while upregulation of TNFSF13B promoted MM cell proliferation, migration and invasion(P < 0.05).
ConclusionMiR-203b-3p may inhibit the proliferation, invasion and migration of MM cells by downregulating TNFSF13B.
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终末期肾病(ESRD)是全球范围内日益严重的公共健康问题之一，血液透析是其主要替代治疗方式[1]。随着血液净化技术的提升，维持性血液透析(MHD)患者的寿命已明显延长，然而MHD所致慢性并发症仍会显著降低患者的生存质量[2]。肌少症是尿毒症患者的常见合并症，主要表现为骨骼肌质量、力量和功能的进行性下降[3]。目前，尿毒症肌少症尚无统一诊断标准，不同检测方法、目标人群和诊断标准下的研究结果差异较大[4]。随着透析时间的延长、尿毒症毒素的累积及相关并发症的发生, MHD患者骨骼肌肌量减少及功能下降会加速，容易引发肌少症，并导致身体功能障碍、生活质量下降和死亡风险增加[5]。相关研究[6]证实，与无肌少症的MHD患者相比，患有肌少症的MHD患者表现出更高的死亡风险和住院率。本研究调查MHD患者肌少症发生现状，并观察个体化营养干预对患者肌少症及生存质量的影响，旨在为临床防治肌少症和提高MHD患者生存质量提供参考依据。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2022年1—12月在南京市高淳人民医院血透中心行规律血液透析治疗的102例患者作为研究对象。纳入标准: ①年龄18~80岁者; ②血液透析治疗时间≥6个月(3次/周, 4 h/次)，抗凝剂为低分子肝素，血管通路为动静脉内瘘或长期导管者; ③具有一定理解能力并能较好地配合治疗者; ④对本研究知情并签署知情同意书者。排除标准: ①近1个月发生急性感染、腹泻、心血管意外或手术等事件者; ②伴自身免疫病或使用激素治疗者; ③伴消化性溃疡、严重肝病或恶性肿瘤等疾病者; ④不能配合营养干预者。本研究经南京市高淳人民医院伦理委员会审核批准后实施。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料收集
记录患者的年龄、性别、原发病、透析龄等资料，嘱患者透析结束后10~20 min测量净身高、体质量，计算体质量指数(BMI), BMI=体质量(kg)/身高(m)2。
1.2.2 实验室检查
抽取患者透析当日上机前静脉血，送检验科检测血清白蛋白(Alb)、血红蛋白(Hb)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血钙、血磷、甲状旁腺激素(iPTH)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等指标水平，并计算尿素清除指数(Kt/V)。
1.2.3 骨骼肌质量测量
以骨骼肌质量指数(SMI)表示骨骼肌质量，于患者透析结束后使用人体成分分析仪进行分析，采用生物电阻抗法测量骨骼肌肌肉质量[7]。
SMI=骨骼肌肌肉质量(kg)/身高(m)2。
1.2.4 肌肉力量评估
通过手握力评估肌肉力量，握力测量使用香山家用电子握力器(型号EH101)。嘱患者取坐姿，手肘弯曲90°, 用非造瘘手使劲握住握力器，重复测量3次，每次测量间隔60 s以上，取最大值。
1.2.5 肌肉功能评估
通过日常步速评估肌肉功能，可使用辅助工具协助完成。患者以日常步速在6 m直线上行走，每人走2次，以用时较少的一次计算步速。
1.2.6 肌少症诊断
采用亚洲肌少症工作组(AWGS)的肌少症诊断标准，满足下列第l项和后2项中的1项即诊断为肌少症[8]。①生物电阻抗分析显示SMI < 7.0 kg/m2(男性)或 < 5.7 kg/m2(女性); ②手握力 < 26 kg (男性)或 < 18 kg (女性); ③日常步速 < 0.8 m/s。
1.2.7 生存质量评估
采用SF-36量表评估患者的生存质量。SF-36量表涵盖生理健康、心理健康2个领域共8个维度，生理健康领域包括生理机能、生理职能、躯体疼痛和一般健康状况这4种维度，心理健康领域包括精神健康、情感职能、社会功能和精力这4种维度。计算各维度得分和总分，最高100分，评分越高表示生存质量越好[9]。
1.2.8 营养干预
在常规基础医学治疗的基础上，对患者进行个体化营养干预。首先评估患者的营养状况，再结合患者的饮食习惯、劳动强度、血生化指标结果等制订个体化食谱，食谱中包含食物的种类、数量、交换份额等[10]。干预期间每半个月随访1次，落实患者执行情况。遵循原则: ①蛋白质摄入量以1.2~1.5 g/(kg·d)为宜，建议50%以上为优质蛋白(鱼肉、瘦肉、虾、鸡蛋等)，若患者不能接受高蛋白饮食，可予等量蛋白粉替代; ②摄入热量一般为30 kcal/(kg·d), 老年人和体力劳动明显减少者则以25 kcal/(kg·d) 为宜，热量主要来源为主食和脂肪; ③电解质摄入量根据有无水肿及高血压调整，盐摄入量以3~5 g/d为宜，限制含钾、含磷食物摄入; ④水分摄入量以透析间期体质量增加 < 5%为宜; ⑤膳食纤维摄入量以20 g/d为宜。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0软件对本研究数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验; 非正态分布的计量资料以[M(P25, P75)]表示, 2组间比较采用非参数检验，治疗前后比较采用配对秩和检验; 计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床资料比较
本研究共纳入102例MHD患者，肌少症发生率为27.45%(28/102)。根据有无肌少症，将患者分为肌少症组28例和无肌少症组74例。2组患者年龄、性别、BMI、Alb、hs-CRP、BUN、Scr比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组患者透析龄、原发病、Hb、血钙、血磷、iPTH、Kt/V比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组患者临床资料比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]指标 分类 无肌少症组(n=74) 肌少症组(n=28) χ2/t/Z P 年龄/岁 50.39±11.16 63.00±13.79 -4.764 < 0.001 透析龄/年 7.55±4.18 8.74±4.96 -1.210 0.229 性别 男 31(41.89) 18(64.29) 4.081 0.043 女 43(58.11) 10(35.71) 原发病 慢性肾炎 48(64.86) 15(53.57) 1.097 0.295 糖尿病肾病 9(12.16) 5(17.85) 0.556 0.456 高血压肾病 6(8.11) 4(14.29) 0.877 0.349 其他 11(14.87) 4(14.29) 0.005 0.941 BMI/(kg/m2) 20.37±2.46 17.11±2.55 5.908 < 0.001 实验室指标 Kt/V 1.40±0.20 1.42±0.28 -0.507 0.613 Hb/(g/L) 99.96±19.37 95.25±21.29 1.066 0.289 Alb/(g/L) 41.34±2.61 39.16±3.73 3.326 0.001 血钙/(mmol/L) 2.32±0.22 2.28±0.25 0.750 0.455 血磷/(mmol/L) 1.90±0.53 1.75±0.38 1.355 0.179 iPTH/(pg/mL) 293.35(121.37, 547.22) 202.75(139.87, 357.17) 0.922 0.356 hs-CRP/(mg/L) 2.21(0.85, 4.04) 3.25(1.24, 6.53) -2.002 0.045 BUN/(mmol/L) 26.73±5.89 23.92±6.16 2.125 0.036 Scr/(μmol/L) 1 081.40±259.34 901.78±222.31 3.240 0.002 BMI: 体质量指数; Kt/V: 尿素清除指数; Hb: 血红蛋白; Alb: 白蛋白; iPTH: 甲状旁腺激素; hs-CRP: 超敏C反应蛋白; BUN: 血尿素氮; Scr: 血肌酐。 2.2 生存质量比较
治疗前，肌少症组患者的生理机能、躯体疼痛、一般健康状况维度评分和生理健康领域总分、SF-36量表总分均低于无肌少症组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组患者治疗前生存质量评分比较(x±s)[M(P25, P75)]分 项目 无肌少症组(n=74) 肌少症组(n=28) t/Z P 生理机能维度评分 88.04±9.50 75.54±19.55 4.334 < 0.001 生理职能维度评分 75(50, 75) 50(25, 75) 1.898 0.061 躯体疼痛维度评分 83.98±20.88 72.14±27.75 2.327 0.022 一般健康状况维度评分 53.98±19.27 41.43±17.84 2.996 0.003 精神健康维度评分 68.32±15.83 64.29±15.00 1.166 0.246 情感职能维度评分 67(67, 100) 67(67, 100) 0.079 0.937 社会功能维度评分 66.74±18.81 61.64±23.11 1.146 0.255 精力维度评分 64.39±16.36 57.86±19.31 1.711 0.090 生理健康领域总分 72.97±15.22 61.12±18.33 3.315 0.001 心理健康领域总分 69.04±14.43 65.02±17.40 1.185 0.239 SF-36量表总分 71.01±13.99 62.33±18.18 2.566 0.012 2.3 肌少症相关指标比较
治疗过程中患者因住院或依从性差等脱失11例(肌少症组6例、无肌少症组5例)，最终共91例患者按要求完成3个月营养干预治疗，其中肌少症组22例，无肌少症组69例。治疗后, 2组患者骨骼肌质量指数、握力均大于治疗前，且肌少症组骨骼肌质量指数、握力的治疗前后差值大于非肌少症组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组患者治疗前后日常步速差异无统计学意义(P>0.05), 见表 3。
表 3 2组患者治疗前后肌少症相关指标比较(x±s)[M(P25, P75)]指标 时点 无肌少症组(n=69) 肌少症组(n=22) 骨骼肌质量指数/(kg/m2) 治疗前 7.95±1.02 5.78±0.50 治疗后 8.18±1.01* 6.15±0.51* 治疗前后差值 0.20(0.02, 0.42) 0.39(0.19, 0.50)# 握力/kg 治疗前 25.01±5.25 18.68±3.84 治疗后 25.60±5.37* 19.84±3.83* 治疗前后差值 0.47(0.01, 1.56) 1.25(0.42, 1.57)# 日常步速/(m/s) 治疗前 1.02±0.17 0.77±0.17 治疗后 1.03±0.18 0.78±0.17 治疗前后差值 0.01(0, 0.02) 0.01(0, 0.03) 与治疗前比较, * P < 0.05; 与无肌少症组比较, #P < 0.05。 2.4 治疗前后生存质量比较
接受个体化营养干预治疗后, MHD患者的生理职能、一般健康状况、精力维度评分和生理健康领域总分、SF-36量表总分均高于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 91例MHD患者治疗前后生存质量评分比较(x±s)分 项目 治疗前 治疗后 t P 生理机能维度评分 85.27±13.55 86.10±11.10 -1.267 0.208 生理职能维度评分 64.83±23.86 67.86±23.06 -3.317 0.001 躯体疼痛维度评分 82.10±22.20 83.12±17.84 -1.048 0.297 一般健康状况维度评分 51.21±18.95 53.02±16.63 -2.744 0.007 精神健康维度评分 67.82±15.49 68.26±13.30 -0.566 0.573 情感职能维度评分 77.76±22.81 77.79±21.09 -0.576 0.565 社会功能维度评分 66.20±19.30 66.77±17.10 -0.809 0.421 精力维度评分 63.46±16.74 65.11±15.37 -2.058 0.042 生理健康领域总分 70.85±16.18 72.52±13.39 -3.185 0.002 心理健康领域总分 68.81±14.73 69.48±12.52 -1.216 0.227 SF-36量表总分 69.75±14.69 70.75±12.29 -2.226 0.028 3. 讨论
“肌肉减少症”概念最初由ROSENBERG I H[11]提出，是一种随年龄增长出现的以骨骼肌质量减少、肌力下降、功能减退为特征的退行性病变。慢性肾脏病(CKD)患者的肌少症发病率高于普通人群，且随着CKD的进展而增高，尤其值得注意的是，肌少症可极大增加ESRD患者的死亡风险和医疗费用[12-13]。目前，人们对于MHD患者肌少症的认识尚不全面，早期识别并干预对改善患者生存质量和延长生存期具有重要意义。
本研究中, MHD患者肌少症发病率为27.45%(28/102), 且女性发病率(18.87%)低于男性(36.73%), 与既往研究[14]结论相似。本研究发现, 2组患者在年龄、性别、BMI、Alb、hs-CRP、BUN、Scr方面比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。BMI、蛋白质、透析前尿素、透析前肌酐水平均能反映MHD患者的营养状况，其中蛋白质合成与降解平衡是维持骨骼肌质量的主要因素[15], 肌肉蛋白丢失将直接导致肌肉质量下降及营养缺失，更容易引发肌少症。MHD患者肌少症发病的性别差异考虑与性激素有关，女性MHD患者常存在雌二醇下降及月经稀少，雌激素可通过核受体及G蛋白偶联雌激素受体提高肌力，但并无证据显示其可对骨骼肌量产生影响。相对而言，男性MHD患者普遍伴有睾酮减少，睾酮参与肌肉蛋白质的合成，其缺乏可促进男性骨骼肌质量下降。此外，男性患者可能比女性患者更易发生炎症性肠功能障碍，引起食欲减退，从而导致肌少症发病率增加[16]。动物实验[17]亦显示，肾切除的雄性大鼠会出现贫血和营养不良，但配对的雌性大鼠没有明显变化。微炎症状态在MHD患者中较为常见，既往研究[18]显示高水平肿瘤坏死因子、C反应蛋白可使肌肉蛋白质降解增加和合成减少，从而显著增加肌肉量和肌肉强度丢失的风险。
本研究显示，治疗前，肌少症组患者的生理机能、躯体疼痛、一般健康状况维度评分和生理健康领域总分、SF-36量表总分均显著低于无肌少症组，提示肌少症严重影响MHD患者的生活质量，尤其是身体健康和生理功能方面。分析原因，肌少症可造成患者乏力、易疲劳、肌肉力量下降，甚至出现身体平衡障碍、容易跌倒、骨折、身体残疾等[19-20]。
流行病学研究[21]表明，相当多的因素可能导致MHD患者肌少症发病率增加，包括蛋白质摄入不足、能量缺乏、衰老、运动不足、慢性炎症、激素失衡、尿毒症毒素积聚等。蛋白质摄入和能量水平在CKD患者的饮食治疗中起着关键作用。近期研究[22]发现，对于尿毒症肌少症的治疗，患者更倾向于采取饮食干预措施。目前, MHD患者肌少症的饮食疗法尚未完善，严格遵守任何共性的营养指导均不恰当，临床医师应结合患者个体的疾病活动性、营养风险和依从性等因素综合考虑干预方案。
本研究中，个体化营养干预治疗3个月后, 2组患者SMI、握力均改善，且肌少症组治疗前后差值大于非肌少症组，差异有统计学意义(P < 0.05), 表明营养支持不仅能增加MHD患者的肌肉质量，还能改善患者的肌力，且肌少症组改善更明显，与JU S H等[23]研究结论类似。2组患者治疗前后日常步速差异无统计学意义(P>0.05), 考虑与MHD患者普遍存在活动能力和活动意愿下降有关，联合运动干预或可改善患者的肌肉功能。本研究还发现，治疗后, MHD患者的生理职能、一般健康状况、精力维度评分和生理健康领域总分、SF-36量表总分均高于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05), 表明营养干预可显著提升MHD患者的生存质量。
综上所述, MHD患者的肌少症发病率较高，与年龄、性别、营养状态、微炎症有关，严重影响患者的生存质量。个体化营养干预治疗可减轻MHD患者的肌少症症状，并提高患者的生存质量，建议在临床推广应用。本研究尚存在不足之处，例如入组患者有限，干预时间较短，未同时设立非干预对照组，未来应开展大样本量研究进行长期营养介入和随访进一步验证。
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图 1 miR-203b-3p在MM组织和细胞中的表达水平
A: 基因芯片分析显示miR-203b-3p在MM组织中低表达; B: miR-203b-3p在肿瘤组织中的表达水平低于正常癌旁组织; C: 与正常人骨髓基质细胞系(HS-27A)相比, miR-203b-3p在MM细胞系(U266、RPMI-8226、LP-1和H929)中的表达水平较低。与正常癌旁组织比较, *P < 0.05; 与HS-27A比较, #P < 0.05。
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图 2 TNFSF13B是miR-203b-3p在MM细胞中的直接靶点
A: TargetScan预测在TNFSF13B的3′UTR中存在miR-203b-3p的直接结合位点; B: 与对照组相比, miR-203b-3p模拟物和TNFSF13B 3′UTR-wt的共转染显著降低了荧光素酶活性，而miR-203f-3p模拟品和TNFSF1 3B 3′ UTR-mut的共转染组与对照组无显著差异; C: Wesfern blot检测显示肿瘤组织中TNFSF13B蛋白的表达显著高于正常邻近组织; D: Wesfern blot检测显示TNFSF13B蛋白在MM细胞系(U266、RPMI-8226、LP-1和H929) 中的表达显著高于正常人骨髓基质细胞系(HS-27A)。与对照组比较, *P < 0.05; 与正常组织比较, #P < 0.05; 与HS-27A比较, △P < 0.05。
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图 3 miR-203b-3p通过靶向TNFSF13B抑制MM细胞增殖
A、B: miR-203b-3p组和miR-203b3p+TNFSF13B组的miR-203b-3p的表达水平高于对照组, qRT-PCR和Wesfern blot检测显示，与对照组比较, miR-203b-3p组的TNFSF13B表达较低, TNFSF13B组的TNFSF13B表达较高, miR-203b-3p+TNFSF113B组的miR-203b-3p和TNFSF13B组的miR203b-3p表达与对照组无显著差异; C: 集落形成试验采用结晶紫染色，放大倍数40倍, miR-203b-3p组MM细胞的集落数量低于对照组，而TNFSF13B组MM细胞集落数量高于对照组, miR-203-b-3p+TNFSFF13B组的集落数与对照组无显著差异。与空白组(Mock)或对照组比较, *P < 0.05。
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图 4 miR-203b-3p通过靶向TNFSF13B抑制MM细胞的迁移和侵袭
A: 伤口愈合试验表明(比例尺为100 μm), miR-203b-3p组的迁移率低于对照组，而TNFSF13B组的迁移速率高于对照组, miR-203b-3p+TNFSF13B组与对照组、NC组无显著差异; B: Transwell分析表明(结晶紫染色，放大倍数40倍，比例尺为50 μm), miR-203b-3p组的侵袭细胞数低于对照组，而TNFSF13B组的侵袭细胞数高于对照组, miR-203b-3p+TNFSF113B组与对照组、NC组无显著差异。与对照组比较, *P < 0.05。
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