Medication rules of insect-containing prescriptions in treatment of diabetic nephropathy
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摘要:目的
探讨含虫类药处方治疗糖尿病肾病(DN)的用药规律。
方法收集近10年来中国知网(CNKI)、维普中文期刊服务平台(VIP)、万方数据知识服务平台中治疗DN的含虫类药处方，对处方中的中药进行频次、性味归经、关联规则、复杂网络可视化、系统聚类以及因子分析。
结果本研究共筛选出治疗DN含虫类药处方323首，涉及273味中药，其中虫类药34味，以水蛭、地龙、僵蚕、蝉蜕、牡蛎等使用最多，且多与补虚药、活血化瘀药、收涩药、清热凉血药等配伍使用; 处方中药性味以甘平为主，入肺、脾、肾经，或性味苦寒，主入肝经。关联规则分析结果得到8对关联组合，系统聚类分析得到7大聚类组合，因子分析提取到13个公因子。
结论中医药治疗DN常用水蛭、地龙、僵蚕等虫类药，常与滋阴补肾、健脾和中、活血凉血等功效的药物联用，辨证论治，攻补并施。
Abstract:ObjectiveTo explore medication rules of insect-containing prescriptions in treatment of diabetic nephropathy (DN).
MethodsInsect-containing prescriptions for treating DN were collected from China National Knowledge Infrastructure(CNKI), Weipu database(VIP) and Wanfang database in recent ten years were collected, and analysis in frequency, nature, taste and channel tropism, association rules, complex network visualization, system clustering and factor analysis was performed for the Chinese medicinal drugs.
ResultsA total of 323 prescriptions containing insect drugs for treating DN were screened, involving 273 kinds of traditional Chinese medicine, of which 34 were insect drugs. The high frequency insect drugs were Shuizhi, Dilong, Jiangcan, Chantui, Muli, etc, and mostly of them were combined with drugs with functions of tonifying deficiency, activating blood and resolving stasis, inducing astringency as well as clearing heat and cooling blood, etc. Chinese medicines in prescriptions were bland natured and sweet flavored, mainly entering lung, spleen and kidney meridians, or bitter flavored and cold natured, entering liver meridian. The results of association rule analysis obtained 8 pairs of association combinations, system clustering analysis obtained 7 cluster combinations, factor analysis extracted 13 common factors.
ConclusionIn the treatment of DN, Shuizhi, Dilong, Jiangcan and other insect drugs are commonly used Chinese medicinal medicine, and are often used with drugs with functions of tonifying kidney and nourishing Yin, invigorating spleen and harmonizing middle energizer, invigorating blood and cooling blood. Treatment based on syndrome differentiation and attack and supplement at the same time are performed.
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Keywords:
- data mining /
- insect drugs /
- diabetic nephropathy /
- association analysis /
- cluster analysis /
- factor analysis
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糖尿病(DM)是一种由多种因素引起的慢性高糖状态的应激相关性疾病[1-2]。近年来, DM已成为全球高发病率疾病和死亡的主要原因之一[3]。据报道，拉丁美洲DM前期患病率为6%~14%, 2型糖尿病患病率为8%~13%[4-5]。DM导致的微血管病变和大血管病变常预后不良，尤其是DM性血管病、肾病和神经病变[6-7]。约40%的DM患者会出现DM肾病(DN), 这是全球终末期肾病的重要病因，已成为现代社会急需解决的公共卫生问题[8]。现代医学对DN的病因病机尚未完全阐明，认为肥胖、吸烟、长期血糖血压控制不佳可诱发DN。炎症、Kimmelstiel-Wilson结节、肾小球硬化和基底膜增厚是DN常见的病理表现[9-10]。现代医学以降糖控压为治疗的关键，强调多因素防治，包括饮食、运动、控制体质量等生活习惯的改变，同时采用口服药和胰岛素干预，但长时间服药易产生耐药性，影响肾功能[11]。中医学强调整体观和辨证施治，扶正驱邪，标本兼顾[12]。DM损伤肾脏，导致肾小管和肾小球等一系列病理改变，病久入络，脉络受损，邪易稽滞，兼杂为患，本研究采用虫类药以通经达络、破血消癥、平肝熄风、收敛固涩及补益肾虚[13], 现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 资料来源
以“糖尿病肾病”且以“中医”或“中西医”为检索词，搜索2012年1月1日—2022年4月18日中国知网(CNKI)、维普中文期刊服务平台(VIP)、万方数据知识服务平台(Wanfang)中治疗DN的含虫类药的中药复方。纳入标准: ①得到的文献符合DN诊断标准; ②中医药或中西医结合治疗DN的相关期刊文献，包括临床试验、专家拾萃、验案举隅; ③组方中含有虫类药复方，且内容完整，疗效切确; ④同一篇文献有明确分型论治的中药复方; ⑤医案举隅中首诊的中药复方。排除标准: ①文献涉及内容相同的只纳入1篇; ②医学综述、Meta分析、个案研究; ③涉及兼症加减用药的文献; ④给药方式为注射、穴位贴敷、针刺等非口服途径的文献。
1.2 中药名称规范化命名
参考《中华人民共和国药典: 2020年版一部》[14]、2019年版《中药学》[15]和1999年版《中华本草》[16]进行中药名称规范化命名，如“干地龙”规范为“地龙”，“蚂蟥”规范为“水蛭”，“蜇虫”规范为“土鳖虫”，“人工虫草粉”规范为“冬虫夏草”等。
1.3 数据录入与整理
进行文献检索与筛选后，将符合纳排标准的中药复方录入软件Microsoft Excel 2019, 双人进行核查，确保录入数据的准确性，如对中药复方是否纳入存在异议，由第三人员进行判断，建立文献数据库。
1.4 数据挖掘与分析
采用Microsoft Excel 2019对用药频次、四气五味、归经进行统计分析; 通过SPSS Modeler 18.0的Apriori算法进行关联规则分析，并进行复杂网络可视化展示; 通过SPSS Statistics 26.0对使用频次位居前30位的中药进行系统聚类分析和因子分析。
2. 结果
2.1 用药频次统计
根据纳入和排除标准，本研究共纳入治疗DN含虫类药物的期刊论文315篇，涉及323首中药复方，共273味中药，使用总频次为4 026次。虫类药34味，使用总频次为479次，使用频次最高的前5位依次是水蛭、地龙、僵蚕、蝉蜕、牡蛎，这些是治疗DN常用的虫类中药，见表 1; 非虫类药239味，使用总频次为3 547次，使用频次最高的前5位依次是黄芪、丹参、山药、山茱萸、茯苓，见表 2。
表 1 中药复方中虫类药使用频次前16位中药序号 中药名 频次 功效分类 序号 中药名 频次 功效分类 1 水蛭 155 破血消癥药 9 全蝎 13 平肝熄风药 2 地龙 101 平肝熄风药 10 土鳖虫 13 活血化瘀药 3 僵蚕 34 平肝熄风药 11 龟甲 11 补虚药 4 蝉蜕 31 发散风热药 12 龙骨 8 安神药 5 牡蛎 20 平肝熄风药 13 冬虫夏草 7 补虚药 6 桑螵蛸 17 收涩药 14 鹿角 6 补虚药 7 鳖甲 16 补虚药 15 蝉花 5 发散风热药 8 鸡内金 14 消食药 16 阿胶 5 补虚药 表 2 中药复方中非虫类药使用频次前30位中药序号 中药名 频次 功效分类 序号 中药名 频次 功效分类 1 黄芪 282 补虚药 16 甘草 55 补虚药 2 丹参 176 活血化瘀药 17 牡丹皮 49 清热凉血药 3 山药 163 补虚药 18 桃仁 49 活血化瘀药 4 山茱萸 147 收涩药 19 益母草 49 活血化瘀药 5 茯苓 143 利水渗湿药 20 葛根 47 发散风热药 6 地黄 114 清热凉血药 21 枸杞子 47 补虚药 7 大黄 112 攻下药 22 太子参 47 补虚药 8 当归 106 补虚药 23 赤芍 44 清热凉血药 9 熟地黄 98 补虚药 24 红花 42 活血化瘀药 10 川芎 97 活血化瘀药 25 麦冬 39 补虚药 11 泽泻 94 利水渗湿药 26 菟丝子 39 补虚药 12 金樱子 79 收涩药 27 鬼箭羽 37 活血化瘀药 13 芡实 75 收涩药 28 五味子 34 敛肺涩肠药 14 白术 74 补虚药 29 黄精 33 补虚药 15 党参 72 补虚药 30 黄连 31 清热燥湿药 2.2 中药性味和归经统计
对数据库中的所有中药性味、归经进行统计分析，结果显示，治疗DN的中药大多性味甘、平，入肺、脾、肾经，或性味苦、寒，主入肝经，见图 1。治疗DN的虫类药的药性多以平为主，占54.38%; 药味以咸为主，占46.13%; 归经以肝为主，占45.78%, 见表 3。
表 3 治疗DN含虫类药的性味、归经频次统计药性 频次 药味 频次 归经 频次 归经 频次 平 261 咸 262 肝 450 胃 58 寒 203 甘 208 脾 124 心 22 温 15 辛 85 膀胱 117 胆 20 凉 1 苦 8 肺 88 小肠 15 涩 5 肾 87 大肠 2 2.3 关联规则结果
采用SPSS Modeler 18.0的Apriori算法对323首中药复方进行关联规则分析，设置条件为最小规则置信度百分比>95%, 最低条件支持度百分比>20%, 最大前项数为2, 结果得到8对中药组合，置信度由高到低排列情况见表 4。将SPSS Modeler 18.0得出的各中药链接结果输入Cytoscape 38.0, 对核心中药进行复杂网络分析，其中节点越大表示度值越高，连线越粗表示关联程度越高。结果显示，黄芪、丹参、茯苓、山药、山茱萸、水蛭等为该网络的核心药物，见图 2。
表 4 含虫类药处方中常用药物组合前项 后项 支持度百分比 置信度百分比 增益 水蛭、山药 黄芪 22.29 98.61 1.13 芡实 黄芪 23.22 97.33 1.11 党参 黄芪 22.29 97.22 1.11 水蛭、丹参 黄芪 27.24 96.59 1.11 茯苓、丹参 黄芪 25.70 96.39 1.10 茯苓、山药 黄芪 30.03 95.88 1.10 水蛭、茯苓 黄芪 22.29 95.83 1.10 茯苓、山茱萸 黄芪 25.70 95.18 1.09 2.4 系统聚类结果分析
采用SPSS Statistics 26.0对含虫类药处方中前30位的高频中药进行系统聚类分析，其中度量标准区间设置为Pearson相关性，采用组间联接的方法绘制树状聚类图，见图 3。结合临床经验和中医理论知识，系统聚类结果聚为7类较为合适，分别为C1: 金樱子、芡实、菟丝子; C2: 水蛭、大黄、黄芪、丹参、葛根; C3: 泽泻、牡丹皮、茯苓、山药、山茱萸、熟地黄、白术、党参、甘草; C4: 鬼箭羽、僵蚕; C5: 桃仁、红花、当归、川芎、赤芍、地龙; C6: 枸杞子、麦冬; C7: 地黄、太子参、益母草。
2.5 含虫类药处方用药因子分析
采用SPSS Statistics 26.0对含虫类药处方中的前30位高频中药进行巴特利特球形检验和KMO检验，得到巴特利特球形检验近F值为1 311.980, df值为435, P < 0.001, 表示各变量具有线性相关关系, KMO值为0.570(>0.5)可进行因子分析。采用主成分分析方法，基于特征值>1、凯撒正态化最大方差法旋转提取出13个公因子，累积贡献率64.97%, 见表 5, 其碎石图、旋转后的空间组件图见图 4、图 5。
表 5 治疗DN含虫类药处方用药因子分析公因子 药物组成 因子贡献率/% F1 牡丹皮、泽泻、山茱萸、山药、茯苓、熟地黄 8.13 F2 金樱子、芡实 5.86 F3 川芎、当归、赤芍 5.47 F4 水蛭、大黄 4.95 F5 党参、白术 4.88 F6 太子参、地黄 4.87 F7 桃仁、红花 4.82 F8 黄芪、丹参、地龙 4.78 F9 麦冬 4.62 F10 益母草、枸杞子 4.52 F11 甘草、葛根 4.12 F12 僵蚕、鬼箭羽 4.02 F13 菟丝子 3.93 3. 讨论
中医学认为，根据尿蛋白、水肿、乏力等临床症状，可将DN归属于“肾消”“尿浊”“水肿”“虚劳”等范畴。DN的发病与饮食不节、嗜食膏粱厚味、情志失调、房事劳倦及外邪侵袭等密切相关，病因病机主要为先天禀赋不足，五脏亏虚，消渴日久迁延不愈，糖毒、脂毒伤及阴阳，湿、热、痰、瘀互结于络脉，气血运行受阻，正虚邪伏，形成本虚标实、虚实夹杂之证。DN病位在肾，涉及脾、肝、肺，气血和阴阳虚损为疾病之本，浊毒、痰饮、湿热、瘀血为病变之标，而瘀血贯穿始终[17]。众多医者临床治疗DN时喜用血肉有情之品，并取得了良好的治疗效果[18-19]。本研究涉及的治疗DN含虫类药物共34味，使用频次最高的前5位依次是水蛭、地龙、僵蚕、蝉蜕、牡蛎。现代药理学研究[20]表明，水蛭具有抗炎、抗肾脏纤维化、抗血栓、抗动脉粥样硬化和抗凝血的作用，可减轻DN大鼠炎症反应进而保护肾脏。水蛭也可调控肾组织Ⅰ型胶原和转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达，减少细胞外基质的过度积聚，减轻肾小球硬化程度[21]。地龙及其提取物可通过改善慢性肾脏病血液流变学指标、氧化应激、炎症因子水平以及内皮细胞、脂质代谢紊乱，抑制肾间质纤维化和肾小球硬化，延缓病情发展[22]。广地龙具有泻火定惊、利水平喘及通经活络的作用，具有抗炎、降压和提高免疫机能的作用[23]。白僵蚕在治疗肾脏系统疾病时，可发挥降糖、降脂、营养神经、改善微循环、抗凝和抗血栓等作用[24]。蝉蜕具有抗凝、抗感染、抗惊厥、解痉平喘、解热及镇静止痛等作用，可通过抑制炎症表达和免疫反应，减少慢性肾脏病蛋白尿[25-26]。牡蛎具有降糖降脂、控制血压、提高免疫、抗疲劳和抗氧化的作用[27]。
本研究结果显示，治疗DN含虫类药处方中，虫类药常和补虚药、活血化瘀药、收涩药、清热凉血药等配伍使用，同时药物关联规则分析和复杂网络可视化结果也印证了此组方用药配伍规律。黄芪、丹参、山药、山茱萸、茯苓在非虫类药物中使用频次最高，其中补肾益精、健脾和中之品共4味，占80%。由此可见, DN发病之根源在于素体亏虚，瘀、浊、热、毒等邪为致病之关键。因此临床组方用药治疗DN时善用虫类药物，药精力专，药物直达病所，同时重视配伍非虫类药物以整体论治，标本兼顾，祛邪而不伤正气。
治疗DN含虫类药处方的药物性味和归经分析结果发现，大多数中药性味甘平，入肺、脾、肾经，或苦寒，主入肝经。治疗DN的虫类药多咸平，入肝经。味甘补益、和缓，味苦坚阴、燥湿，味咸软坚、泻下，苦寒药多具有清热燥湿、泻火解毒的作用。DN属本虚标实之病，基本病因病机属“虚、瘀、浊、热、毒”，多因虚致实，消渴初期气阴亏虚，日久气血阴津推动无力，津凝痰聚，肾络瘀滞，邪实可日益加重气血阴阳损耗，积久成毒，虚实相因，形成恶性循环，缠绵难愈，最终进展为终末期肾病。因此，治疗此病时用药宜甘平，力缓平和，补肾健脾，调节气血阴津，扶正补虚，濡养肾体。对于DN伴有“湿、热、瘀、毒”等邪者，可用苦寒药发挥清热燥湿、泻火存阴、活血化瘀和凉血解毒之效。
DN病位在肾，与肺、脾、肝经密切相关。肾主水，主藏精，先天禀赋不足，肾阴虚耗，气化失司，关门不利，藏泄失职，精微下泄，可见腰膝酸软、小便频数，有泡沫之症。《医学纲目·消瘅门》曰“盖肺藏气，肺无病则气能管摄津液之精微”，外邪侵袭，首犯皮毛，肺合皮毛，卫表不固，肺失宣发，津液失输，直趋下焦，症见小便量多，若水液溢于肌肤，则发为水肿; 李杲《脾胃论》曰“内伤脾胃，百病由生”，脾主运化，饮食不调，过食滋腻肥甘酒肉，伤及脾胃，运化失调，统摄无权，故见困乏无力、口渴喜饮之症。肝主疏泄，情志不畅，气机失调，久郁化火，肝阳上扰，可见耳鸣、眩晕之症，灼伤津液，瘀痰湿浊壅涩，阻滞气血运行，也可出现胸痹、心慌、四肢发凉或麻木等症状。因此，治疗DN常用归肝、肾、肺、脾经药物，配伍1~3味血肉有情之品，意在活血逐瘀、熄风通络、固涩补虚。
聚类分析和因子分析皆是将多个变量按照相关性进行归纳分类的统计方法。聚类分析结果直观明了，但关联性小的变量易被聚为一类，因子分析结果解释性更强，故本研究采用2种分析方法能够提高结论的代表性。系统聚类共得到7组聚类组合, C1药物组合和公因子F2、F13药物组合相同。金樱子、芡实性平甘涩，主归肾经，有“水陆二仙丹”之称，具有平补固涩、敛阴益肾、固精缩尿之功，配伍菟丝子增其收涩固肾之力，常用于治疗DN肾虚不固之遗精、蛋白尿、腰膝酸困。临床研究[28]证实，其可通过降低DN患者尿白蛋白与肌酐比值改善临床症状，延缓病程进展。网络药理学方法[29]证实，金樱子、芡实可通过多靶点、多通路治疗DN。C2药物组合类似于公因子F4、F8、F11药物组合。位居破血药首位的水蛭，逐瘀消癥而不伤新血，专入血分，已成为诊疗难治性肾脏疾病首选药物。大黄逐瘀通络、推陈致新，两者相配伍涤荡肾脏积垢，清解毒素，改善肾脏微循环，缓解高凝状态。试验[30]发现，大黄、水蛭对DM患者的血脂、血糖水平有良好的调控能力。黄芪尤善补气，行血生血、利水消肿、生津止渴，可调节DN患者糖脂代谢、尿蛋白、氧化应激和炎症因子水平[31]。丹参性平和，活血养血、化瘀通滞、除烦止满，降而行血无碍正气。葛根轻清善行，走窜经络，疏通脑络以养神窍，又可鼓脾阳之气上达以止渴生津。诸药合用，共奏祛瘀活络、顾护正气之效，常用于治疗DN浊瘀阻络兼有头晕目眩、烦渴水肿者。C3药物组合与公因子F1、F5药物组合基本相同。C3由四君子汤合六味地黄汤化裁而成，具有补益肝肾、健脾益气之功，是治疗DN脾肾两虚证的经典方剂。试验[32]证实，早期DN患者经四君子汤合六味地黄汤治疗后，分泌的炎症因子减少，清除了自由基，抑制了氧化应激反应，尿蛋白和高血糖水平得到控制，保护了肾功能。C4药物组合和公因子F12药物组合相同。鬼箭羽味苦、性寒，专散恶血，消肿解毒。僵蚕功善通散，熄风祛痰，散结通络。两者相配伍，可降低DN患者尿蛋白水平，调节糖脂代谢紊乱，抑制肾小球硬化。C5药物组合类似于公因子F3、F7药物组合。C5由补阳还五汤加减而成，具有益气行瘀、通达肾络之功，是治疗DN气虚血瘀证的有效名方。动物实验[33]发现, DN大鼠通过补阳还五汤治疗后，尿蛋白排泄减少，免疫炎症表达得以调控，抑制了肾脏纤维化。C6药物组合和公因子F9、F10药物组合大致相同。枸杞子、麦冬滋阴润肺、生津止渴，前者偏于补益肾精，后者兼可清心除烦、益胃润燥，两药配伍，补而不滋腻，可治疗烦渴喜饮、多尿、困倦无力之症。C7药物组合和公因子F6药物组合基本相同。地黄质润，功专润燥生津、滋阴凉血，太子参善于补脾肺之气以解干渴少津之症，益母草有增强苦泄清热之力，常用于治疗DN伴阴虚内热之津伤口渴者。由此可见，临床治疗DN时应辨证论治，随症加减用药。
综上所述，本研究从数据挖掘角度归纳了中医药治疗DN常用的水蛭、地龙、僵蚕等虫类药，其大多性猛力专，多与补肾滋阴、健脾和中、活血凉血等功效的中药合用，探析了含虫类药处方诊治DN遣方用药规律。后续将从微观分子层面进一步探究虫类药治疗DN的作用机制，为临床用药提供参考。
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表 1 中药复方中虫类药使用频次前16位中药
序号 中药名 频次 功效分类 序号 中药名 频次 功效分类 1 水蛭 155 破血消癥药 9 全蝎 13 平肝熄风药 2 地龙 101 平肝熄风药 10 土鳖虫 13 活血化瘀药 3 僵蚕 34 平肝熄风药 11 龟甲 11 补虚药 4 蝉蜕 31 发散风热药 12 龙骨 8 安神药 5 牡蛎 20 平肝熄风药 13 冬虫夏草 7 补虚药 6 桑螵蛸 17 收涩药 14 鹿角 6 补虚药 7 鳖甲 16 补虚药 15 蝉花 5 发散风热药 8 鸡内金 14 消食药 16 阿胶 5 补虚药 
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表 2 中药复方中非虫类药使用频次前30位中药
序号 中药名 频次 功效分类 序号 中药名 频次 功效分类 1 黄芪 282 补虚药 16 甘草 55 补虚药 2 丹参 176 活血化瘀药 17 牡丹皮 49 清热凉血药 3 山药 163 补虚药 18 桃仁 49 活血化瘀药 4 山茱萸 147 收涩药 19 益母草 49 活血化瘀药 5 茯苓 143 利水渗湿药 20 葛根 47 发散风热药 6 地黄 114 清热凉血药 21 枸杞子 47 补虚药 7 大黄 112 攻下药 22 太子参 47 补虚药 8 当归 106 补虚药 23 赤芍 44 清热凉血药 9 熟地黄 98 补虚药 24 红花 42 活血化瘀药 10 川芎 97 活血化瘀药 25 麦冬 39 补虚药 11 泽泻 94 利水渗湿药 26 菟丝子 39 补虚药 12 金樱子 79 收涩药 27 鬼箭羽 37 活血化瘀药 13 芡实 75 收涩药 28 五味子 34 敛肺涩肠药 14 白术 74 补虚药 29 黄精 33 补虚药 15 党参 72 补虚药 30 黄连 31 清热燥湿药
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表 3 治疗DN含虫类药的性味、归经频次统计
药性 频次 药味 频次 归经 频次 归经 频次 平 261 咸 262 肝 450 胃 58 寒 203 甘 208 脾 124 心 22 温 15 辛 85 膀胱 117 胆 20 凉 1 苦 8 肺 88 小肠 15 涩 5 肾 87 大肠 2
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表 4 含虫类药处方中常用药物组合
前项 后项 支持度百分比 置信度百分比 增益 水蛭、山药 黄芪 22.29 98.61 1.13 芡实 黄芪 23.22 97.33 1.11 党参 黄芪 22.29 97.22 1.11 水蛭、丹参 黄芪 27.24 96.59 1.11 茯苓、丹参 黄芪 25.70 96.39 1.10 茯苓、山药 黄芪 30.03 95.88 1.10 水蛭、茯苓 黄芪 22.29 95.83 1.10 茯苓、山茱萸 黄芪 25.70 95.18 1.09
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表 5 治疗DN含虫类药处方用药因子分析
公因子 药物组成 因子贡献率/% F1 牡丹皮、泽泻、山茱萸、山药、茯苓、熟地黄 8.13 F2 金樱子、芡实 5.86 F3 川芎、当归、赤芍 5.47 F4 水蛭、大黄 4.95 F5 党参、白术 4.88 F6 太子参、地黄 4.87 F7 桃仁、红花 4.82 F8 黄芪、丹参、地龙 4.78 F9 麦冬 4.62 F10 益母草、枸杞子 4.52 F11 甘草、葛根 4.12 F12 僵蚕、鬼箭羽 4.02 F13 菟丝子 3.93
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