Value of Leu(CAG)-tRNA fragments in diagnosis and prognosis of lung adenocarcinoma and its relationship with clinical features
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摘要:目的
探讨Leu (CAG)-tRNA碎片(tRF-LeuCAG)对肺腺癌(LAC)的诊断效能、生存预后评估价值及其与临床特征的关系。
方法收集68对外科手术切除LAC组织和癌旁正常肺组织标本及患者临床病理资料。采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测LAC组织和癌旁正常组织(NC)中tRF-LeuCAG的RNA相对表达量; 分析tRF-LeuCAG的表达水平与临床病理特征的关系。采用RNA原位分子杂交(RISH)检测tRF-LeuCAG的阳性表达情况。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析tRF-LeuCAG对LAC的诊断效能。采用Kaplan-Meier法分析LAC患者的3年生存期曲线。采用Transwell实验检测tRF-LeuCAG对肺癌细胞迁移的影响。
结果LAC组织中tRF-LeuCAG的表达量高于癌旁正常肺组织, 差异有统计学意义(P＜0.05);tRF-LeuCAG在淋巴结转移患者中的表达量高于无淋巴结转移患者，差异有统计学意义(P＜0.05)。tRF-LeuCAG表达水平与LAC的分化程度、淋巴结转移显著相关(P＜0.05), 与患者年龄、性别、吸烟、肿瘤直径、肿瘤分级及TNM分期无相关性(P＞0.05)。在LAC组织中, tRF-LeuCAG的阳性率为73.53%(50/68), 高于癌旁正常肺组织的13.24%(9/68), 差异有统计学意义(P＜0.05)。ROC曲线结果表明, tRF-LeuCAG和癌胚抗原(CEA)在LAC组织中诊断效能为：曲线下面积(AUC)分别为0.869、0.852, 95%CI分别为0.806~0.926、0.794~0.910, 敏感度分别为86.2%、83.6%, 特异度分别为80.5%、85.8%, 约登指数分别为0.643、0.608。68例LAC中tRF-LeuCAG高表达的病例为53例(升高组), 正常和低表达的病例为15例(正常和下降组); 升高组3年中位总生存时间(OS)短于正常和下降组，差异有统计学意义(HR=2.968, 95%CI为1.669~5.277, P＜0.05)。Transwell迁移实验提示，过表达tRF-LeuCAG能促进肺癌细胞迁移，而降低tRF-LeuCAG表达则抑制肺癌细胞迁移(P＜0.05)。
结论tRF-LeuCAG可能是一个新的促癌基因, 可促进肺癌细胞的分化和转移，为tRF-LeuCAG治疗转移性LAC提供了靶向实验依据。tRF-LeuCAG未来也可能作为LAC诊断和生存预后评估的一种新的生物标志物。
Abstract:ObjectiveTo investigate the value of Leu (CAG)-tRNA fragment(tRF-LeuCAG) in evaluation of diagnostic efficacy, survival prognosis of lung adenocarcinoma (LAC) and its relationship with clinical features.
MethodsThe clinicopathological data of 68 pairs of surgically resected LAC tissues and normal adjacent lung tissues were collected. Quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) was used to detect the relative expression of tRF-LeuCAG RNA in LAC and adjacent normal tissues (NC); the relationship between the expression level of tRF-LeuCAG and clinicopathological features was analyzed. The positive expression of tRF-LeuCAG was detected by RNA in situ molecular hybridization (RISH). Receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the diagnostic efficacy of tRF-LeuCAG for LAC. Kaplan-meier method was used to analyze the 3-year survival curve of LAC patients. Transwell experiment was used to detect the effect of tRF-LeuCAG on the migration of lung cancer cells.
ResultsThe expression level of tRF-LeuCAG in the LAC tissues was significantly higher than that in the adjacent normal lung tissues (P < 0.05); the expression level of tRF-LeuCAG in patients with the lymph node metastasis was significantly higher than that in patients without the lymph node metastasis (P < 0.05). The expression level of tRF-LeuCAG was significantly correlated with the degree of differentiation of LAC and lymph node metastasis (P < 0.05), but had no correlation with age, gender, smoking, tumor diameter, tumor grade and TNM stage (P > 0.05). The positive rate of tRF-LeuCAG in the LAC tissues was 73.53% (50/68), which was significantly higher than 13.24% (9/68) in the normal adjacent lung tissues (P < 0.05). The ROC curve showed that the diagnostic efficacy indexes of tRF-LeuCAG and carcinoembryonic antigen (CEA) in LAC were as follows. The area under the curve (AUC) was 0.869 and 0.852, 95%CI was 0.806 to 0.926 and 0.794 to 0.910, sensitivity was 86.2% and 83.6%, specificity was 80.5% and 85.8%, Youden inde was 0.643 and 0.608, respectively. Of the 68 LAC patients, 53 had high tRF-LeuCAG expression (increased group) and 15 had normal and low tRF-LeuCAG expression (normal and decreased group); the 3-year overall survival (OS) in the increased group was significantly shorter than that in the normal and decreased groups, and the difference was statistically significant (HR=2.968; 95%CI, 1.669 to 5.277; P < 0.05). Transwell migration experiment showed that overexpression of tRF-LeuCAG promoted the migration of lung cancer cells, while decreased expression of tRF-LeuCAG inhibited the migration of lung cancer cells (P < 0.05).
ConclusionThe tRF-LeuCAG may be a new oncogene, which can promote the differentiation and metastasis of lung cancer cells, and provide a targeted experimental basis for tRF-LeuCAG in the treatment of metastatic LAC. The tRF-LeuCAG may also serve as a new biomarker for the diagnosis and survival prognosis of LAC in the future.
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在中国，肺癌的发病率和病死率均居于恶性肿瘤的首位，其中约80%为非小细胞肺癌。相关研究[1]显示，睡眠呼吸暂停和夜间低氧血症在肺癌患者中非常普遍。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种睡眠过程中反复发生的上气道塌陷引起口鼻气流消失而造成的以间歇性呼吸暂停或低通气、氧饱和度下降和睡眠结构紊乱为特征的睡眠呼吸障碍疾病。DURGAN D J等[2]发现, OSAHS患者并发肿瘤的概率高于健康人群，而合并OSAHS的肿瘤患者病死率显著升高。相关研究[3-4]报道, OSAHS患者的肺癌发生率显著升高，而严重OSAHS会导致晚期肺癌患者的病死率增高。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是反映机体免疫状态的标志物，因其具有简单易测、检测价格低廉等优点，已被广泛应用于恶性肿瘤、呼吸系统疾病、心血管系统疾病等疾病的诊治中。研究[5-6]发现, NLR在肿瘤进展中具有重要作用，且NLR对早期肺癌具有诊断价值。此外, NLR是肺癌患者中位生存期的预测因子[7]。有学者[8]指出, NLR与OSAHS患者睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)、平均动脉血氧饱和度(SaO2)、氧减指数具有相关性。目前关于非小细胞肺癌合并OSAHS患者的NLR相关临床特点的报道尚较少，本研究探讨NLR与非小细胞肺癌患者合并OSAHS的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年1月—2021年6月苏北人民医院收治的31例首次诊断非小细胞肺癌合并OSAHS患者纳入合并组。合并组中，男22例，女9例; 年龄40~76岁，平均(59.58±11.03)岁; 参照美国癌症联合委员会(AJCC)第8版肺癌分期标准，肺癌分期为Ⅰ~Ⅲ期15例、Ⅳ期16例; 睡眠呼吸暂停病情严重程度为轻度(AHI 5~15次/h)4例、中度(AHI>15~30次/h)5例、重度(AHI>30次/h)22例。以年龄、性别、肺癌类型及分期为匹配因素1 ∶ 1选取同期就诊的首次诊断单纯非小细胞肺癌患者31例纳入单纯组，并以年龄、性别为匹配因素1 ∶ 1随机抽取同期健康体检者31例纳入对照组。本研究经苏北人民医院伦理委员会审核批准。
合并组纳入标准: ①符合国际睡眠障碍分类第3版(ICSD-3)中OSAHS诊断标准且经睡眠监测确诊者; ②首次诊断肺癌，且病理结果为原发性非小细胞肺癌者。单纯组纳入标准: ①首次诊断肺癌，且病理结果为原发性非小细胞肺癌者; ②无低通气综合征表现，AHI＜5次/h者。对照组纳入标准: ①健康体检者; ②无低通气综合征表现, AHI＜5次/h者。排除标准: ①合并肺外原发肿瘤者; ②肺癌复发患者; ③合并肺部或全身急慢性感染者; ④合并先天性或获得性免疫缺陷综合征者; ⑤严重心脑血管疾病患者; ⑥严重肝肾功能不全者; ⑦精神类疾病患者; ⑧甲状腺功能减退或亢进者; ⑨有OSAHS或肺癌治疗史者; ⑩缺乏首次诊断信息及血常规检测报告者; 既往有恶性肿瘤病史，合并认知功能障碍者。
1.2 方法
① 睡眠监测: 研究对象均接受睡眠监测(Morpheus Ox系统，以色列Wide Med公司生产)，且受检当日忌饮酒、咖啡、茶等。将获取的睡眠监测数据上传至计算机内，由云端服务器经Morpheus Ox软件自动分析和人工判读共同完成处理，睡眠监测时间超过7 h。②血常规检测: 采集所有研究对象5 mL空腹外周静脉血进行检测，观察淋巴细胞、中性粒细胞、血小板等指标水平，并计算NLR和血小板与淋巴细胞比值(PLR)等。
1.3 观察指标
① 观察并比较3组研究对象的NLR、PLR水平; ②分析非小细胞肺癌合并OSAHS患者NLR、PLR水平与睡眠呼吸暂停相关指标[AHI、最低SaO2、血氧饱和度低于90%的时间占总监测时间的百分比(TS90%)]的相关性; ③将所有非小细胞肺癌患者按肺癌分期分为Ⅰ~Ⅲ期肺癌组和Ⅳ期肺癌组，比较Ⅰ~Ⅲ期肺癌组、Ⅳ期肺癌组中合并OSAHS患者与无OSAHS患者的NLR、PLR水平。
1.4 统计学分析
采用SPSS 21.0统计学软件分析数据, P＜0.05为差异有统计学意义。计量资料以(x±s)表示，符合正态分布且方差齐性的多组数据比较采用单因素方差分析(ANOVA), 两两比较采用LSD-t检验; 非正态分布或方差不齐的多组数据比较采用非参数检验, 2组比较采用两独立样本非参数检验。计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关分析法; 校正之后的相关性分析采用偏相关分析法。
2. 结果
2.1 一般资料和血常规指标水平比较
合并组体质量指数(BMI)高于单纯组、对照组，差异有统计学意义(P＜0.01); 合并组NLR水平高于对照组、单纯组，且单纯组NLR水平高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01); 合并组、单纯组PLR水平均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01), 合并组PLR水平与单纯组比较，差异无统计学意义(P＞0.05); 合并组、单纯组的中性粒细胞水平高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01); 合并组淋巴细胞水平低于对照组、单纯组，差异有统计学意义(P＜0.05); 3组年龄、性别和血小板水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。
表 1 3组一般资料和血常规指标水平比较(x±s)[n(%)]指标 对照组(n=31) 单纯组(n=31) 合并组(n=31) 年龄/岁 59.87±11.50 60.19±10.95 59.58±11.03 性别 男 22(70.97) 22(70.97) 22(70.97) 女 9(29.03) 9(29.03) 9(29.03) 体质量指数/(kg/m2) 23.54±2.03 24.23±2.03 27.63±3.32**## 中性粒细胞/(×109/L) 3.74±0.98 5.29±1.89* 5.61±1.64** 淋巴细胞/(×109/L) 2.01±0.65 1.64±0.72 1.31±0.51*# 中性粒细胞与淋巴细胞比值 1.87±0.48 3.61±1.48** 4.95±3.36**# 血小板/(×109/L) 228.14±46.66 231.81±48.59 231.94±61.89 血小板与淋巴细胞比值 118.43±35.44 159.84±54.62* 169.57±62.33** 与对照组比较, * P＜0.05, * * P＜0.01; 与单纯组比较, #P＜0.05, ##P＜0.01。 2.2 非小细胞肺癌合并OSAHS患者NLR、PLR
水平与睡眠呼吸暂停相关指标的相关性分析相关性分析显示, NLR与AHI呈正相关(P＜0.05), 与最低SaO2呈负相关(P＜0.05), 与TS90%无相关性(P＞0.05); PLR与AHI、最低SaO2、TS90%均无相关性(P＞0.05)。控制年龄、BMI后进行偏相关分析，结果显示NLR与AHI、最低SaO2均具有相关性(P＜0.05), PLR与AHI、最低SaO2、TS90%均无相关性(P＞0.05)。见表 2。
表 2 NLR、PLR水平与睡眠呼吸暂停相关指标的相关性分析指标 NLR PLR 相关系数 P 偏相关系数 P 相关系数 P 偏相关系数 P AHI 0.564 0.001 0.567 0.002 0.119 0.523 0.321 0.096 最低SaO2 -0.374 0.038 -0.340 0.048 -0.241 0.191 -0.222 0.128 TS90% 0.314 0.085 0.277 0.077 0.124 0.505 0.256 0.189 AHI: 睡眠呼吸暂停低通气指数; SaO2: 动脉血氧饱和度; TS90%: 血氧饱和度低于90%的时间占总监测时间的百分比; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; PLR: 血小板与淋巴细胞比值。 2.3 OSAHS对不同肺癌分期患者NLR、PLR水平的影响
Ⅰ~Ⅲ期肺癌组中，合并OSAHS患者的NLR、PLR水平高于无OSAHS患者，差异有统计学意义(P＜0.05); Ⅳ期肺癌组中，合并OSAHS患者的NLR、PLR水平亦高于无OSAHS患者，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 3。
表 3 OSAHS对不同肺癌分期患者NLR、PLR水平的影响(x±s)指标 Ⅰ~Ⅲ期肺癌组(n=30) Ⅳ期肺癌组(n=32) 无OSAHS(n=15) 合并OSAHS(n=15) P 无OSAHS(n=16) 合并OSAHS(n=16) P NLR 2.88±1.00 4.12±0.91 0.002 4.30±1.55 5.64±4.40 0.257 PLR 136.32±51.39 178.34±49.47 0.034 181.89±49.30 201.16±77.47 0.404 NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; PLR: 血小板与淋巴细胞比值: OSAHS: 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征。 3. 讨论
NLR是一种新的炎症标志物，与许多慢性疾病相关，例如冠心病、高血压、肺血栓栓塞症、银屑病和各种恶性肿瘤等。既往研究[5]显示, NLR和PLR在肺癌早期诊断中可能具有一定价值, NLR单独诊断肺癌的敏感度为77.05%, 两者联合诊断肺癌的敏感度和特异度则均有所提高。同时, NLR、PLR可作为肺癌疗效和预后的预测因子而指导肺癌的临床治疗，研究[9]显示无论年龄大小，基线检查时增高的NLR、PLR均与肺癌患者较短的总生存时间显著相关，且NLR水平增高与治疗后生存时间较短显著相关。李四香等[10]研究发现，老年肺癌患者和非老年肺癌患者的NLR、PLR水平均高于健康对照组。OSAHS可导致全身系统性炎症反应，这可能由夜间间歇性低氧血症和肾上腺素能张力增加引起。临床荟萃分析[11]显示, OSAHS患者的NLR水平显著高于对照组，且重度OSAHS患者的差异更显著。由此表明, NLR可能是OSAHS患者全身炎症状态评估和疾病严重程度预测的可靠标志物。
目前关于睡眠呼吸暂停合并肺癌患者的临床研究较少，既往研究大多探讨NLR、PLR与OSAHS或肺癌的关系，但极少探讨NLR、PLR与非小细胞肺癌患者OSAHS的相关性。本研究结果显示，与健康体检者比较，非小细胞肺癌合并OSAHS患者、单纯非小细胞肺癌患者外周血NLR、PLR水平均显著升高，与多数临床研究[9-10]结论一致。本研究还发现，与单纯非小细胞肺癌患者相比，非小细胞肺癌合并OSAHS患者的NLR水平显著升高，但两者的PLR水平差异无统计学意义。进一步调整非小细胞肺癌合并OSAHS患者的BMI、年龄后进行偏相关分析，发现其NLR与AHI、最低SaO2具有相关性，但PLR与AHI、最低SaO2无相关性。由此说明，若合并OSAHS, 间歇缺氧会导致非小细胞肺癌患者外周血炎症水平进一步升高，且NLR升高可能促进非小细胞肺癌患者病情恶化、疗效不佳及预后变差。
本研究结果显示, Ⅰ~Ⅲ期肺癌组中合并OSAHS患者的NLR、PLR水平显著高于无OSAHS患者, Ⅳ期肺癌组中合并OSAHS患者的NLR、PLR水平虽高于无OSAHS患者但无显著差异，表明不同分期的非小细胞肺癌合并OSAHS患者相较于单纯非小细胞肺癌患者均具有较高的外周血NLR、PLR水平，且Ⅰ~Ⅲ期肺癌患者尤其明显。相关研究[10]显示，肺癌患者中，鳞癌患者白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、NLR、PLR均较其他病理类型更高，且随着分期的增加, NLR、PLR呈升高趋势，与本研究结论基本相符。
NLR可反映机体炎症反应和免疫反应的平衡状态，当NLR升高时，中性粒细胞计数相对增多，淋巴细胞计数相对减少，平衡状态被打破，使炎症反应向着促肿瘤方向发展[12-15]。临床研究[16-18]发现, NLR可能是N分期的独立预测指标，也是早期诊断非小细胞肺癌的有效标志物。临床荟萃分析[7]表明, NLR增高与肺癌患者生存率较差相关，并与肿瘤深度浸润、广泛淋巴结转移、低分化和血管浸润存在相关性。本研究对肺癌患者进行TNM分期发现，初次诊断Ⅳ期肺癌且合并OSAHS的患者NLR水平显著升高，这可能与肿瘤的炎症平衡破坏及间歇缺氧的叠加作用有关。另有研究[3]认为，严重的OSAHS可导致肺癌患者病死率增高，这可能是因为AHI升高导致缺氧诱导因子过度表达。基础研究[19]发现，在小鼠肺癌模型中，间歇性缺氧会加剧肺癌的进展，但具体机制还需深入探讨。
综上所述，非小细胞肺癌合并OSAHS患者外周血NLR显著升高，且其NLR水平与AHI、最低SaO2具有相关性。临床医师应尽早关注非小细胞肺癌患者是否合并OSAHS，并尽早干预其睡眠呼吸暂停症状，以期延缓病情进展，改善治疗效果及预后。本研究为回顾性横断面研究，不能解释NLR与非小细胞肺癌合并OSAHS的因果关系，且样本量较小，存在选择偏倚，此外本研究无预后随访结果，未来还需扩大样本量开展前瞻性研究进一步深入探讨NLR水平与非小细胞肺癌合并OSAHS患者预后的关系。
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图 2 tRF-LeuCAG在LAC组织和癌旁正常组织中的表达
A、B: LAC组织中tRF-LeuCAG阳性表达图; C: LAC组织中tRF-LeuCAG阴性表达图; D、E: 癌旁正常肺组织中tRF-LeuCAG阴性表达图; F: 癌旁正常肺组织中tRF-LeuCAG阳性表达图。
B、E放大倍数为400倍，其余放大倍数为200倍。![]()
图 5 tRF-LeuCAG促进肺癌细胞迁移(放大倍数400倍)
A、B: qRT-PCR证实tRF-LeuCAG在A549和NCI-H1975细胞中过度表达或降低表达有效; C、D: Transwell实验检测A549和H1650细胞的迁移情况。与对照组比较, *P＜0.05。
表 1 tRF-LeuCAG表达水平与LAC临床病理特征的关系(x±s)
特征 分类 n tRF-LeuCAG RNA表达水平 t P 年龄 ＜60岁 32 6.81±2.01 0.090 0.932 ≥60岁 36 6.67±1.78 性别 男 40 6.58±2.07 0.210 0.844 女 28 6.94±2.12 吸烟 有 36 6.62±1.18 0.138 0.897 无 32 6.78±1.63 肿瘤直径 ≤3 cm 35 6.12±1.25 1.181 0.303 ＞3 cm 33 7.84±2.19 分化程度 高分化 26 5.85±1.29 2.972 0.041 中低分化 42 8.92±1.24 淋巴结转移 有 29 7.76±1.93 4.067 0.015 无 39 2.52±1.12 TNM分期 Ⅰ+Ⅱ期 45 6.51±1.43 0.783 0.477 Ⅲ期 23 7.45±1.51 
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表 2 tRF-LeuCAG和CEA表达水平对肺腺癌的诊断价值
变量 曲线下面积 95%CI 敏感度/% 特异度/% 约登指数 tRF-LeuCAG 0.868 0.806~0.926 86.2 80.5 0.643 CEA 0.852 0.794~0.910 83.6 85.8 0.608 tRF-LeuCAG: Leu(CAG)-tRNA碎片; CEA: 癌胚抗原。
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