Influencing factors of recurrence after cytoreductive surgery in patients with ovarian cancer
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摘要:目的
分析卵巢癌(OC)患者肿瘤细胞减灭术(CRS)后复发的影响因素。
方法回顾性收集107例OC患者的资料, 所有患者均完成CRS治疗，并随访2年。根据术后2年内肿瘤复发情况将患者分为复发组和未复发组。采用Logistic回归分析探讨导致OC患者CRS术后复发的影响因素。
结果107例OC患者中, CRS术后68例复发，复发率为63.55%;复发组患者乳腺癌易感基因-1(BRCA-1)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)表达、残瘤直径、术中淋巴结清扫、糖类抗原125(CA125)水平、人附睾分泌蛋白4(HE4)水平与未复发组比较，差异有统计学意义(P < 0.05);复发组和未复发组OC患者的年龄、肿瘤直径、国际妇产科联合会(FIGO)分期、组织分型、产次、术前绝经、淋巴结转移、不同分化程度肿瘤细胞占比、血清糖类抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic回归分析结果显示, BRCA-1阳性表达、PARP-1阳性表达、残瘤直径>1 cm、术中未清扫淋巴结、CA125水平升高、HE4水平升高可能是OC患者CRS术后复发的危险因素(OR>1, P < 0.05)。
结论BRCA-1阳性表达、PARP-1阳性表达、残瘤直径>1 cm、术中未清扫淋巴结、CA125水平升高、HE4水平升高可能是OC患者CRS术后复发的危险因素。
Abstract:ObjectiveTo analyze the influencing factors of recurrence after cytoreductive surgery (CRS) in patients with ovarian cancer (OC).
MethodsData of 107 OC patients were retrospectively collected, and all patients completed CRS treatment and were followed up for 2 years. These patients were divided into recurrence group and non-recurrence group according to tumor recurrence within 2 years after surgery. Logistic regression analysis was used to investigate the influencing factors of postoperative recurrence of CRS in OC patients.
ResultsAmong 107 OC patients, 68 patients relapsed after CRS, with a recurrence rate of 63.55%. The expression of breast cancer susceptibility gene-1 (BRCA-1), poly adenosine diphosphate ribose polymerase-1 (PARP-1), residual tumor diameter, intraoperative lymph node dissection, carbohydrate antigen 125 (CA125) level and human epididymal protein 4 (HE4) level showed significant differences between the recurrence group and the non-recurrence group (P < 0.05). Compared age, tumor diameter, International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO) stage, disease type, histological type, delivery times, preoperative menopause, lymph node metastasis, proportion of tumor cells with different degrees of differentiation, serum CA199 and carcinoembryonic antigen (CEA) between recurrent and non-recurrent OC patients, there was no statistical significant difference (P>0.05). Logistic regression analysis showed that BRCA-1 positive expression, PARP-1 positive expression, residual tumor diameter >1 cm, unperformed intraoperative lymph node dissection, increased CA125 and HE4 levels might be the influencing factors of postoperative recurrence after CRS in OC patients (OR>1, P < 0.05).
ConclusionBRCA-1 positive expression, PARP-1 positive expression, residual tumor diameter >1 cm, intraoperative uncleaned lymph nodes, increased CA125 and HE4 levels may be the risk factors of postoperative recurrence after CRS in OC patients.
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肿瘤细胞减灭术(CRS)作为卵巢癌(OC)的常用治疗方式，切除较大部分的肿瘤组织可减轻瘤体负荷，有利于后续化疗，提高患者生存率[1]。晚期OC多伴有腹腔积液，腹腔肿瘤细胞扩散风险高，术后可能会出现肿瘤复发情况，增大临床治疗难度，影响患者术后[2]。目前，临床评估OC复发多依靠影像学手段，虽然可以明确病灶变化，但无法评估肿瘤复发风险[3]。因此，明确可能导致OC患者CRS术后复发的相关因素对临床制订干预方案，降低肿瘤复发率有重要意义。陈天敏[4]指出，术前腹水、淋巴结清除率低等可能是OC患者复发的高危因素，此项研究采用的是OC根治术与放化疗治疗，但影响因素与OC患者CRS术后复发是否有关尚未明确。本研究重点分析OC患者CRS术后复发的影响因素，为降低OC患者复发风险，改善OC患者预后提供一定参考依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
根据样本量计算公式计算得到纳入的研究对象至少为88例，考虑失访率为15%，应纳入的研究对象≥104例，最后本研究共纳入107例OC患者为研究对象。回顾性收集107例OC患者的临床资料，所有患者均完成CRS治疗，并随访2年。所有患者病例资料、相关检查资料、随访资料等均完整。纳入标准: ①符合《妇科肿瘤诊疗指南》[5]中相关标准，且经手术病理检查证实为OC者; ②上皮性原发肿瘤者; ③初次接受CRS治疗，且术后接受6~8个疗程紫杉醇/紫杉醇脂质体联合卡铂/奈达铂化疗者; ④卡氏(KPS)[6]评分≥70分，体力活动状态(PS)[7]评分≤2分者。排除标准: ①合并其他部位恶性肿瘤者; ②合并肠梗阻或腹腔粘连者; ③合并重要脏器疾病者; ④合并感染性疾病者; ⑤合并其他妇科疾病者; ⑥术前接受放化疗者; ⑦既往有卵巢、盆腔手术史者。
1.2 方法
1.2.1 肿瘤复发评估
统计患者术后2年内肿瘤复发情况，根据影像学检查、血清肿瘤标志物检查情况对复发情况进行评估。影像学检查可见卵巢原有病灶增大或出现新病灶，并根据宫腔镜及穿刺针取活组织标本的病理检查确诊为肿瘤复发。将肿瘤复发患者纳入复发组，未复发患者纳入未复发组。
1.2.2 基线资料收集
设计基线资料填写表，阅读患者相关基线资料并记录所需数据。①一般资料: 年龄、肿瘤直径、国际妇产科联合会(FIGO)分期(Ⅲ期、Ⅳ期)[8]、组织分型(浆液性、黏液性、其他)、残瘤直径(≤1 cm、>1 cm)、产次、术前绝经、淋巴结转移(有、无)、术中淋巴结清扫(由主治医生根据患者治疗情况评估)、肿瘤细胞分化程度(高分化、中分化、低分化)等; ②实验室指标: 糖类抗原125(CA125)、糖类抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)、人附睾分泌蛋白4(HE4)水平等。采集患者术前空腹肘静脉血5 mL, 采用低速离心机(济南欧莱博科学仪器有限公司，型号DDL-6R)以4 000转/min离心10 min, 离心半径为10 cm, 采用化学发光免疫分析法测定血清CA125、CA199、CEA、HE4水平，检测试剂盒购自上海西格生物科技有限公司，检验流程严格按照试剂盒说明书进行。③免疫组织化学法: 采用美国Dako公司EnVisionTM二步法检测系统及鼠抗人乳腺癌易感基因-1(BRCA-1)克隆抗体、兔抗人聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)克隆抗体、免疫组织化学试剂盒检测BRCA-1、PARP-1蛋白表达。结果判断: BRCA-1蛋白为核蛋白, BRCA-1蛋白阳性染色者细胞核有棕黄色颗粒沉着。PARP-1阳性染色标准为细胞核或细胞浆出现棕黄色或棕褐色颗粒。①在高倍显微镜下500~1 000个细胞中阳性细胞数，计算阳性细胞占比。参考MarkKelley实验室标准进行肿瘤细胞阳性计分, < 10%的细胞阳性率为Ⅰ级(0分), 10%~25%为Ⅱ级(1分)，>25%~50%为Ⅲ级(2分), 50%以上为Ⅳ级(3分)。②据肿瘤组织细胞的染色程度以及染色细胞占比计算免疫反应评分(IRS): 无着色细胞为0分，着色细胞占计数细胞百分率≤10%为1分, >10%~50%为2分, >50%~80%为3分, >80%为4分。③两项分值相加得到免疫组织化学阳性分数, 0~1分为阴性，2~8分为阳性。
1.3 统计学方法
采用SPSS 23.0软件处理数据，计数资料以[n(%)]表示，行χ2检验; 等级资料采用秩和检验，全部计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的资料以(x±s)表示，组间比较行独立样本t检验; 偏态分布的计量资料采用中位数及四分位数间距[M(P25, P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验; OC患者CRS术后复发的影响因素采用Logistic回归分析进行分析; P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 OC患者CRS术后复发情况
随访至术后2年，以术后肿瘤复发作为终点事件，随访时间为3~24个月，平均随访时间17.00(13.00, 24.00)个月。107例OC患者CRS术后68例复发，复发率为63.55%(68/107)。见图 1。
2.2 复发组和未复发组OC患者相关基线资料比较
复发组患者BRCA-1、PARP-1表达和残瘤直径、术中淋巴结清扫、CA125水平、HE4水平与未复发组比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 复发、未复发OC患者年龄、肿瘤直径、FIGO分期、组织分型、产次、术前绝经、淋巴结转移、不同分化程度肿瘤细胞占比、血清CA199、CEA比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表 1。
表 1 复发组和未复发组OC患者相关基线资料比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]基线资料 分类 复发(n=68) 未复发(n=39) t/Z/χ2/U P 年龄/岁 56.35±2.25 56.00±2.28 0.777 0.439 肿瘤直径/cm 6.85±0.79 6.69±0.75 1.075 0.285 国际妇产科联合会分期 Ⅲ期 35(51.47) 27(69.23) 1.783 0.075 Ⅳ期 33(48.53) 12(30.77) 组织分型 浆液性 33(48.53) 19(48.72) 0.106 0.948 黏液性 23(33.82) 14(35.90) 其他 12(17.65) 6(15.38) 乳腺癌易感基因-1 阳性 63(92.65) 30(76.92) 5.389 0.020 阴性 5(7.35) 9(23.08) 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 阳性 56(82.35) 25(64.10) 4.488 0.034 阴性 12(17.65) 14(35.90) 残瘤直径 >1 cm 32(47.06) 9(23.08) 6.031 0.014 ≤1 cm 36(52.94) 30(76.92) 产次/次 3.00(2.00, 3.00) 3.00(1.00, 3.00) 0.236 0.813 术前绝经 是 42(61.76) 21(53.85) 0.641 0.423 否 26(38.24) 18(46.15) 淋巴结转移 有 49(72.06) 29(74.36) 0.066 0.796 无 19(27.94) 10(25.64) 术中淋巴结清扫 有 42(61.76) 33(84.62) 6.174 0.013 无 26(38.24) 6(15.38) 肿瘤细胞分化程度 中高分化 34(50.00) 26(66.67) 2.795 0.095 低分化 34(50.00) 13(33.33) 糖类抗原125/(U/mL) 45.41(44.69, 49.92) 41.70(39.12, 44.02) 7.389 < 0.001 糖类抗原199/(U/mL) 44.69±5.26 43.45±4.84 1.215 0.227 人附睾分泌蛋白4/(pmol/L) 185.90(177.40, 193.17) 169.22(161.39, 175.61) 7.156 < 0.001 癌胚抗原/(ng/mL) 12.01±2.53 11.28±2.29 1.485 0.141 2.3 OC患者CRS术后复发的危险因素分析
将差异有统计学意义的变量作为自变量，将OC患者CRS术后复发情况作为因变量(1=复发, 0=未复发)，经单项Logistic回归分析后，将P值放宽至 < 0.1, 将符合条件的影响因素同时纳入作为自变量，建立多元Logistic回归模型。结果显示，残瘤直径>1 cm、术中未清扫淋巴结、CA125水平升高、HE4水平升高可能是OC患者CRS术后复发的危险因素(OR>1, P < 0.05), 见表 2、表 3。
表 2 影响因素赋值情况影响因素 变量类型 赋值 国际妇产科联合会分期 分类变量 0=Ⅲ期, 1=Ⅳ期 乳腺癌易感基因-1 分类变量 0=阴性, 1=阳性 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 分类变量 0=阴性, 1=阳性 残瘤直径 分类变量 0=≤1 cm, 1=>1 cm 术中淋巴结清扫 分类变量 0=有, 1=无 肿瘤细胞分化程度 分类变量 0=中高分化, 1=低分化 糖类抗原125 连续变量 — 人附睾分泌蛋白4 连续变量 — 表 3 OC患者CRS术后复发的危险因素分析因素 B S. E. Wald P OR 95%CI 常量 29.823 7.294 16.718 < 0.001 — — 乳腺癌易感基因-1 1.990 0.956 4.330 0.037 7.313 1.123~47.641 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 0.906 0.640 2.005 0.157 2.474 0.706~8.665 国际妇产科联合会分期 1.113 1.197 0.864 0.352 3.044 0.291~31.800 残瘤直径 1.343 0.621 4.678 0.031 3.831 1.134~12.938 术中淋巴结清扫 1.542 0.671 5.275 0.022 4.674 1.254~17.429 肿瘤细胞分化程度 1.076 1.090 0.975 0.323 2.933 0.347~24.812 糖类抗原125 0.332 0.090 13.680 < 0.001 1.394 1.169~1.663 人附睾分泌蛋白4 0.070 0.032 4.793 0.029 1.073 1.007~1.142 2.4 OC患者CRS术后各因素对患者术后复发的预测价值
将Logistic回归分析中BRCA-1、PARP-1、FIGO分期、残瘤直径、术中淋巴结清扫、肿瘤细胞分化程度、CA125、HE4获得的预测概率作为检验变量，将OC患者CRS术后复发情况作为状态变量(1=复发, 0=未复发)，绘制ROC曲线(见图 2)。结果显示, BRCA-1、PARP-1、FIGO分期、残瘤直径、术中淋巴结清扫、肿瘤细胞分化程度、CA125、HE4联合预测OC患者CRS术后复发的AUC>0.80, 有一定预测价值，见表 4。
表 4 BCRS术后各因素对OC患者CRS术后复发的预测价值项目 AUC cut-off值 AUC的95%CI P 特异度 敏感度 约登指数 预测概率 0.896 0.550 0.837~0.956 < 0.001 0.821 0.809 0.630 3. 讨论
OC是一种病死率较高的妇科肿瘤，大部分患者就诊时病情已进展至晚期，错失最佳手术时期。据研究[9]报道, OC患者5年生存率低于50%。目前，临床多采用CRS联合化疗治疗晚期OC, 以缩小肿瘤体积，提高整体干预效果，延长患者生存期[10]。CRS联合化疗后，仍有60%以上的OC患者可能会出现复发，影响预后[11]。本研究结果显示, 107例OC患者中, 63.55%的患者复发，复发率较高。因此，积极探讨可能导致OC患者CRS术后复发的影响因素对指导未来早期干预尤为重要，临床应引起高度重视。
本研究结果显示, BRCA-1阳性表达、PARP-1阳性表达、残瘤直径>1 cm、术中未清扫淋巴结、CA125水平升高、HE4水平升高可能是OC患者CRS术后复发的危险因素。① BRCA-1阳性表达: BRCA-1蛋白是一种核蛋白，常在正常卵巢发生上皮的细胞核中表达，参与基因稳定和细胞周期的调控，能调节细胞生长、DNA损伤修复等细胞活动[12]。BRCA-1阳性表达会修复对等DNA，影响细胞周期及转录因子，进而影响细胞的增殖和分化，促进肿瘤生长、侵袭，引起OC患者术后肿瘤复发[13]。此外, BRCA-1阳性表达还会增强肿瘤细胞对阿奇霉素等药物的抵抗作用，影响患者术后化疗效果，增大OC患者术后复发风险。② PARP-1阳性表达: PARP-1是一种蛋白翻译后修饰酶，存在于多数真核细胞中，参与OC、结直肠癌等肿瘤的发生过程。PARP-1可修复DNA损伤，在细胞增殖、凋亡等方面具有调节作用，促进OC细胞增殖分化，加重肿瘤的恶性程度，进而引起OC患者术后复发[14]。PARP-1通过调控转录调控因子，参与肿瘤细胞的上皮间质转化，引起肿瘤细胞的侵袭、转移，减少肿瘤细胞凋亡，进而增高肿瘤术后复发的风险。PARP-1抑制剂目前已应用于OC的治疗，且相关研究表明，对BRCA-1异常的OC患者应用PARP-1抑制剂，可增加患者治疗的敏感度[15]。③残瘤直径>1 cm: 实施CRS目的在于最大限度缩减肿瘤病灶体积，提高后续化疗效果，理想病灶体积为≤1 cm[16]。但部分OC患者肿瘤病灶较大，无法切除至理想体积，而残留病灶直径较大，引起CRS术后切缘阳性，残余的肿瘤细胞可能会进一步增殖、生长，继而导致肿瘤复发[17]。④术中未清扫淋巴结: 伴有淋巴结转移的OC患者，肿瘤细胞可随淋巴转移至全身各个器官，即使手术彻底清除原发肿瘤组织，转移细胞仍可能会再次生长增殖，导致肿瘤复发[18]。王秋宇等[19]研究也表明，术中未清扫淋巴结是OC患者初次CRS术后复发的独立危险因素，本研究结果与上述研究一致。⑤ CA125水平升高: CA125是OC诊断和预后评估首选标志物。研究[20-22]指出，连续检测OC患者血清CA125水平可预测复发风险，且敏感度高于90%。CA125的高度糖基化串联重复结构域通过结合半乳糖凝集素-1促使肿瘤细胞逃脱免疫反应，且其可结合间皮素，促进肿瘤细胞侵袭，进而引起术后肿瘤复发[23]。此外, CA125表达升高还可降低肿瘤细胞对化疗药物敏感性[24]。⑥ HE4水平升高: HE4是近年来新发现的OC标志物，是上皮细胞分泌的酸性蛋白，正常血清中含量较低，但当卵巢上皮细胞恶变为癌细胞后，上皮细胞会大量分泌HE4，导致血清HE4高表达[25]。HE4高表达可结合膜联蛋白Ⅱ激活MAPK通路，增强肿瘤细胞侵袭、转移能力，且可促使肿瘤细胞分裂，促进细胞生长，抑制肿瘤细胞凋亡，进而增加OC患者术后复发风险[26]。同时，HE4还可激活ERK与AKT的信号通路，诱导肿瘤组织耐药，降低化疗敏感性，从而影响治疗效果，增加复发风险[27]。
针对上述危险因素应提出合理化建议如下。①残留直径: 对于残瘤直径>1 cm的患者，手术结束前应做好细致化检查，即使发现细微病灶，明确病灶是否清理彻底，以避免病灶复发。②术中未清扫淋巴结: 术中应对周围淋巴结进行清扫，防止肿瘤细胞侵犯周围淋巴结而导致病情复发。BRCA-1阳性、PARP-1阳性、CA125水平升高、HE4水平升高的OC患者在CRS术中应尽量切除肿瘤组织，清扫淋巴结，同时术后放化疗干预期间需动态观察BRCA-1、PARP-1、CA125、HE4的变化，合理调整治疗方案，以提高整体治疗效果，预防肿瘤复发。除本研究发现的残瘤直径、淋巴结清扫等因素外，还有更多因素可能会影响OC患者CRS术后复发，如BRCA、HRD等免疫组化指标。本研究未绘制预测模型明确各因素是否可预测OC患者CRS术后复发风险，且为病例对照研究，因此OC患者CRS术后复发中的作用机制尚未阐明，仍需要大量动物试验或体外试验对以上结论进行验证，进一步分析OC患者CRS术后复发的危险因素。
综上所述，OC患者CRS术后复发可能受BRCA-1阳性表达、PARP-1阳性表达、残瘤直径>1 cm、术中未清扫淋巴结、CA125水平升高、HE4水平升高的影响，未来可根据以上因素提出针对性干预方案，可能对降低OC患者CRS术后复发率有积极意义。
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表 1 复发组和未复发组OC患者相关基线资料比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]
基线资料 分类 复发(n=68) 未复发(n=39) t/Z/χ2/U P 年龄/岁 56.35±2.25 56.00±2.28 0.777 0.439 肿瘤直径/cm 6.85±0.79 6.69±0.75 1.075 0.285 国际妇产科联合会分期 Ⅲ期 35(51.47) 27(69.23) 1.783 0.075 Ⅳ期 33(48.53) 12(30.77) 组织分型 浆液性 33(48.53) 19(48.72) 0.106 0.948 黏液性 23(33.82) 14(35.90) 其他 12(17.65) 6(15.38) 乳腺癌易感基因-1 阳性 63(92.65) 30(76.92) 5.389 0.020 阴性 5(7.35) 9(23.08) 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 阳性 56(82.35) 25(64.10) 4.488 0.034 阴性 12(17.65) 14(35.90) 残瘤直径 >1 cm 32(47.06) 9(23.08) 6.031 0.014 ≤1 cm 36(52.94) 30(76.92) 产次/次 3.00(2.00, 3.00) 3.00(1.00, 3.00) 0.236 0.813 术前绝经 是 42(61.76) 21(53.85) 0.641 0.423 否 26(38.24) 18(46.15) 淋巴结转移 有 49(72.06) 29(74.36) 0.066 0.796 无 19(27.94) 10(25.64) 术中淋巴结清扫 有 42(61.76) 33(84.62) 6.174 0.013 无 26(38.24) 6(15.38) 肿瘤细胞分化程度 中高分化 34(50.00) 26(66.67) 2.795 0.095 低分化 34(50.00) 13(33.33) 糖类抗原125/(U/mL) 45.41(44.69, 49.92) 41.70(39.12, 44.02) 7.389 < 0.001 糖类抗原199/(U/mL) 44.69±5.26 43.45±4.84 1.215 0.227 人附睾分泌蛋白4/(pmol/L) 185.90(177.40, 193.17) 169.22(161.39, 175.61) 7.156 < 0.001 癌胚抗原/(ng/mL) 12.01±2.53 11.28±2.29 1.485 0.141 
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表 2 影响因素赋值情况
影响因素 变量类型 赋值 国际妇产科联合会分期 分类变量 0=Ⅲ期, 1=Ⅳ期 乳腺癌易感基因-1 分类变量 0=阴性, 1=阳性 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 分类变量 0=阴性, 1=阳性 残瘤直径 分类变量 0=≤1 cm, 1=>1 cm 术中淋巴结清扫 分类变量 0=有, 1=无 肿瘤细胞分化程度 分类变量 0=中高分化, 1=低分化 糖类抗原125 连续变量 — 人附睾分泌蛋白4 连续变量 —
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表 3 OC患者CRS术后复发的危险因素分析
因素 B S. E. Wald P OR 95%CI 常量 29.823 7.294 16.718 < 0.001 — — 乳腺癌易感基因-1 1.990 0.956 4.330 0.037 7.313 1.123~47.641 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1 0.906 0.640 2.005 0.157 2.474 0.706~8.665 国际妇产科联合会分期 1.113 1.197 0.864 0.352 3.044 0.291~31.800 残瘤直径 1.343 0.621 4.678 0.031 3.831 1.134~12.938 术中淋巴结清扫 1.542 0.671 5.275 0.022 4.674 1.254~17.429 肿瘤细胞分化程度 1.076 1.090 0.975 0.323 2.933 0.347~24.812 糖类抗原125 0.332 0.090 13.680 < 0.001 1.394 1.169~1.663 人附睾分泌蛋白4 0.070 0.032 4.793 0.029 1.073 1.007~1.142
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表 4 BCRS术后各因素对OC患者CRS术后复发的预测价值
项目 AUC cut-off值 AUC的95%CI P 特异度 敏感度 约登指数 预测概率 0.896 0.550 0.837~0.956 < 0.001 0.821 0.809 0.630
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