Research progress on epigenetic changes and targeted anti-tumor effects of traditional Chinese medicine active ingredients
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摘要:
表观遗传学在癌症临床治疗和预防中占据重要地位。表观遗传学改变如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA (ncRNA)、染色质结构重塑等是基于对DNA碱基序列以外的基因调控, 不影响DNA的碱基序列。表观遗传改变通过调控抑癌或促癌基因转录或相关基因的表达、沉默或DNA复制和修复或端粒调节、着丝粒稳定性、染色体分离等过程参与临床恶性肿瘤的多种生物学过程，常被应用于早期恶性肿瘤的临床诊断和预后检测。因此，针对表观遗传改变的药物广泛应用于多种恶性肿瘤的临床治疗，但仍存在耐药性、不良反应及应答率低等问题，极大地影响患者生活质量和预后。中医药在恶性肿瘤治疗上疗效显著，多通路、多分子、多靶点的中药活性成分的抗肿瘤作用机制成为研究热点，基于表观遗传学改变的抗肿瘤中药或联合表观遗传改变的药物对恶性肿瘤的治疗具有重要临床价值。本文从表观遗传学改变与相关药物、基于表观遗传学改变抗肿瘤作用、中药活性成分通过调节甲基转移酶(DNMT)、组蛋白修饰、ncRNA、染色质结构重塑和靶向抗肿瘤等方面对中药活性成分的抗肿瘤机制进行综述，以期从表观遗传学改变角度为抗肿瘤中药新药的研究提供思路。
Abstract:Epigenetics occupies an important position in the clinical treatment and prevention of cancer. Epigenetic changes such as DNA methylation(DNMT), histone modification, non-coding RNA (ncRNA), and chromatin structural remodeling, and chromatin remodeling are based on gene regulation beyond the DNA base sequence and do not affect the DNA base sequence. Epigenetic changes are involved in a variety of biological processes of clinical malignant tumors by regulating the transcription of tumor suppressor or cancer-promoting genes or the expression of related genes, silencing or DNA replication and repair, telomere regulation, centromeric stability, chromosome separation and other processes, and are often applied in the clinical diagnosis and prognosis of early malignant tumors. Therefore, drugs targeting epigenetic changes are widely used in the clinical treatment of various malignant tumors, but there are still problems such as drug resistance, adverse reactions and low response rates, which greatly affect the quality of life and prognosis of patients. Traditional Chinese medicine has a unique clinical effect in the treatment of malignant tumors, and the anti-tumor mechanism of active ingredients of traditional Chinese medicine with multiple pathways, multiple molecules and multiple targets has become a research hotspot. Anti-tumor research is still rare, and anti-tumor traditional Chinese medicines based on epigenetic changes or drugs combined with epigenetic changes have important clinical value for some malignant tumors. This paper discussed epigenetic changes and related drugs, anti-tumor based on epigenetic changes, and active components of traditional Chinese medicine by regulating DNA methylation (DNMT), histone modification, ncRNA, chromatin structure remodeling, and targeted antitumor, etc, in order to provide ideas for the research and development of new traditional Chinese medicine drugs targeting anti-tumor from the perspective of epigenetic changes.
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肾性贫血是终末期肾病(ESRD)患者最常见的并发症之一，发生于超过90%的透析患者中，严重影响维持性血液透析(MHD)患者的生活质量和远期预后[1]。铁缺乏和促红细胞生成素缺乏一般被认为是ESRD患者发生贫血的主要原因，亦是有效的治疗靶点[2]。然而越来越多的横断面研究[3-4]表明，矿物质代谢紊乱相关指标与贫血之间可能存在联系。成纤维细胞生长因子23(FGF23)是正常生理过程中最重要的磷脂激素之一，主要由骨细胞和成骨细胞分泌，也可由骨髓分泌[5]。在肾脏中，FGF23主要通过结合FGF23受体(FGFR)-αKlotho共受体抑制肾小管上皮细胞表达钠磷共转运蛋白-Ⅱa(NaPi-Ⅱa)和钠磷共转运蛋白-Ⅱc(NaPi-Ⅱc)，抑制磷酸盐重吸收，刺激尿磷酸盐排泄，调节1, 25-二羟基维生素D的产生和降解[6]。晚期慢性肾脏病(CKD)患者中，磷的蓄积可导致血清FGF23水平不断升高。相关研究[7]发现, FGF23、炎症、铁代谢和红细胞生成之间存在着意想不到的相互作用。本研究探讨了全段FGF23(iFGF23)与MHD患者肾性贫血的相关性，现报告如下。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选择2020年9月—2021年3月在扬州友好医院血液净化中心规律血液透析的成年患者作为研究对象。纳入标准: ①年龄>18岁者; ②每周透析2~3次，每次4 h者; ③透析血流量200~300 mL/min者; ④被诊断为慢性肾衰竭者。排除标准: ①透析龄 <3个月者; ②正在服用免疫抑制剂或其他影响骨髓造血功能的药物者; ③近3个月内有消化道出血史或接受过输血治疗者; ④近1个月内有手术或创伤史、急性心肌梗死、急性脑梗死、主动脉夹层、动脉瘤等患者; ⑤既往有血液系统疾病、恶性肿瘤、肝硬化史者; ⑥临床资料不完整者。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料收集
收集研究对象的性别、年龄、透析龄、体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等资料，并记录既往高血压、糖尿病等基础疾病情况。计算周促红细胞生成素(EPO)用量=周总剂量(IU)/体质量(kg)。
1.2.2 实验室检查
检测所有研究对象透析前空腹外周血血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)、红细胞比容(HCT)、红细胞平均体积(MCV)、红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞分布宽度(RDW)、白细胞(WBC)、血小板(PLT)、血小板分布宽度(PDW)和甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、白蛋白(Alb)、钙(Ca)、磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、全段甲状旁腺激素(iPTH)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、铁蛋白(Fer)等指标水平。
1.2.3 血清iFGF23检测
抽取所有研究对象1周内第1次上机前的空腹静脉血，室温放置半小时，待血清析出后低温离心，取上层血清于-80 ℃冰箱冻存。采用夹心酶联免疫吸附法检测透析患者血清iFGF23水平，试剂盒购自安徽巧伊生物技术公司。将待测标本在常温下解冻30 min后严格按照试剂盒说明书要求进行测定。
1.2.4 肾性贫血的评估及分组
依据《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[8]，将肾性贫血控制达标定义为Hb≥110 g/L。根据是否肾性贫血控制达标将所有患者分为达标组与未达标组。
1.3 统计学分析
分类变量以[n(%)]表示，组间比较采用卡方检验。对连续性变量行正态性检验，并按照分布情况表示为(x±s)或[M(P25, P75)], 组间比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验。使用Spearman或Pearson相关分析法筛选出可能与Hb相关的因素，制作散点图矩阵可视化Hb与各变量间的相关关系。采用多重线性回归分析评估可能影响Hb水平的因素，为满足线性关系，将SBP和iFGF23进行自然对数变换，即Ln(SBP)和Ln(iFGF23)。使用输入法建模，并对线性回归模型行残差独立及方差齐性检验。所有数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，P <0.05为差异有统计学意义。采用R 4.0.3软件进行统计结果的可视化。
2. 结果
2.1 MHD患者临床资料分析
本研究最终纳入138例MHD患者，其中男82例、女56例，中位透析时间为50.5个月，平均Hb水平为(105.0±19.0) g/L, 其中79例患者Hb≥110 g/L, 肾性贫血控制达标率为57.2%(79/138)。未达标组中，轻度贫血(Hb 90~ <110 g/L)29例(49.2%), 中度贫血(Hb 60~<90 g/L)27例(占45.8%), 重度贫血(Hb<60 g/L)3例(占5.1%)。未达标组外周血RBC、WBC、HCT、Hb、Alb水平低于达标组，iFGF23水平、Ln(iFGF23)高于达标组，差异有统计学意义(P <0.05)。2组周EPO用量及Scr、UA、P水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 MHD患者一般资料及实验室指标比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]指标 全组(n=138) 达标组(n=79) 未达标组(n=59) χ2/ t/Z P 年龄/岁 57.8±12.9 58.1±12.4 57.1±13.4 -0.004 0.997 性别 男 82(59.4) 50(63.3) 32(54.2) 1.148 0.284 女 56(40.6) 29(36.7) 27(45.8) 血压 SBP/mmHg 145.0(136.0, 148.0) 145.0(135.0, 157.0) 147.0(140.0, 160.0) 1.510 0.131 DBP/mmHg 83.0(78.0, 85.0) 84.0(78.0, 92.0) 81.0(75.0, 89.0) -1.829 0.067 BMI/(kg/m2) 23.6±3.1 23.9±3.2 23.1±2.9 1.640 0.103 基础疾病 高血压 119(86.2) 69(87.3) 50(84.7) 0.192 0.661 2型糖尿病 29(21.0) 16(20.3) 13(22.0) 0.047 0.829 透析龄/月 50.5(27.0, 78.0) 48.0(23.0, 62.0) 54.0(27.0, 73.0) 1.674 0.094 周EPO用量/(U/kg) 138.5(114.8, 157.9) 133.3(109.1, 155.2) 138.5(121.6, 171.4) 1.333 0.183 Hb/(g/L) 105.0±19.0 117.6±9.2 88.1±15.3 13.177 < 0.001 RBC/(×1012/L) 3.4(3.0, 3.7) 3.6(3.4, 3.9) 3.0(2.6, 3.2) -8.341 < 0.001 WBC/(×109/L) 5.8±1.7 6.1±1.7 5.3±1.6 2.807 0.006 MCV/fL 91.8(88.4, 96.5) 92.2(88.6, 96.6) 91.4(87.4, 96.7) -0.706 0.480 MCH/pg 31.1(29.8, 32.1) 31.1(29.8, 32.0) 31.0(29.8, 32.4) -0.142 0.887 HCT 0.32(0.29, 0.36) 0.36(0.33, 0.38) 0.29(0.26, 0.30) -9.755 < 0.001 RDW/% 13.3(12.7, 32.1) 13.2(12.7, 13.9) 13.6(12.8, 14.2) 1.962 0.050 PLT/(×109/L) 174.4±53.9 176.0±53.2 172.2±55.4 0.412 0.681 PDW/% 11.9(10.9, 14.3) 12.2(11.3, 14.1) 11.5(10.4, 14.3) -1.434 0.152 TG/(mmol/L) 1.3(1.0, 2.0) 1.4(1.0, 2.0) 1.2(0.9, 2.0) -1.218 0.223 TC/(mmol/L) 4.2(3.6, 5.0) 4.2(3.6, 5.0) 4.14(3.6, 4.9) -0.265 0.791 Scr/(μmol/L) 917.0±281.0 880.0±292.5 966.6±259.0 -1.804 0.073 UA/(mmol/L) 393.0±77.2 403.4±73.6 379.1±80.3 1.843 0.068 Alb/(g/L) 37.2±4.9 38.6±4.3 35.5±5.1 3.681 0.001 Ca/(mmol/L) 2.13±0.19 2.14±0.17 2.10±0.22 1.405 0.162 P/(mmol/L) 1.5(1.3, 1.6) 1.5(1.3, 1.8) 1.6(1.4, 2.0) 1.775 0.076 hs-CRP/(mg/L) 1.9(0.6, 5.3) 1.9(0.6, 5.4) 1.7(0.8, 5.4) 0.183 0.855 Fer/(ng/mL) 256.5(152.5, 395.4) 239.9(125.9, 392.5) 297.9(134.5, 459.9) 1.108 0.268 ALP/(U/L) 82.4(65.2, 101.1) 85.9(63.8, 111.5) 77.4(65.6, 113.7) -0.693 0.488 iPTH/(ng/L) 363.1(237.7, 582.5) 358.0(235.5, 553.0) 384.4(213.2, 628.7) 0.133 0.894 iFGF23/(ng/mL) 841.2(296.6, 4 281.8) 554.8(223.3, 3 154.3) 1 186.1(525.3, 9 206.6) 2.526 0.012 Ln(iFGF23) 7.1±1.9 6.7±2.0 7.5±1.8 -2.506 0.013 SBP: 收缩压; DBP: 舒张压; BMI: 体质量指数; EPO: 促红细胞生成素; Hb: 血红蛋白; RBC: 红细胞; WBC: 白细胞;
MCV: 红细胞平均体积; MCH: 红细胞平均血红蛋白量; HCT: 红细胞比容; RDW: 红细胞分布宽度; PLT: 血小板;
PDW: 血小板分布宽度; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; Scr: 血肌酐; UA: 尿酸; Alb: 白蛋白; Ca: 钙; P: 磷;
hs-CRP: 高敏C反应蛋白; Fer: 铁蛋白; ALP: 碱性磷酸酶; iPTH: 全段甲状旁腺激素; iFGF23: 全段成纤维细胞生长因子23。2.2 MHD患者Hb水平与其他临床指标的相关性分析
相关性分析结果显示，全组MHD患者的Hb与HCT、WBC、血清Alb均呈正相关(P <0.05), 与SBP、Scr、Fer、Ln(iFGF23)均呈负相关(P <0.05), 见表 2、图 1。按照肾性贫血控制情况分组情况进一步行相关性分析发现，未达标组MHD患者的Hb仍与Ln(iFGF23)呈负相关(r=-0.266, P <0.05)。
表 2 全组MHD患者Hb水平与其他临床指标的相关性分析指标 r P SBP -0.170 0.046 HCT 0.861 < 0.001 WBC 0.231 0.006 Scr -0.241 0.004 Alb 0.347 < 0.001 Fer -0.183 0.041 Ln(iFGF23) -0.264 0.002 SBP: 收缩压; HCT: 红细胞比容; WBC: 白细胞;
Scr: 血肌酐; Alb: 白蛋白; Fer: 铁蛋白;
iFGF23: 全段成纤维细胞生长因子23。2.3 MHD患者Hb水平的影响因素分析
散点图矩阵结果显示, Hb与Ln(SBP)、WBC、Alb、Scr、Fer、Ln(iFGF23)存在较强的线性趋势。将这些因素纳入多重线性回归分析，回归模型具有显著性(P <0.001); 共线性诊断提示，自变量之间不存在较强的线性相关关系(方差膨胀因子均 <5)。Alb与Hb呈正相关(P <0.001), 标准化偏回归系数为0.377; Ln(iFGF23)与Hb呈负相关(P=0.027), 标准化偏回归系数为-0.218; Scr与Hb呈负相关(P=0.029), 标准化偏回归系数为-0.222。见表 3。行德宾-沃森检验，德宾-沃森统计量为2.372, 提示残差独立。绘制标准化预测值与标准化残差的散点图，标准化残差的波动范围基本保持稳定，残差具有方差齐性。
表 3 MHD患者Hb水平的影响因素分析变量 β t P 方差膨胀因子 Ln(SBP) -0.001 -0.014 0.989 1.157 WBC -0.025 -0.286 0.775 1.238 Scr -0.222 -2.208 0.029 1.583 Alb 0.377 4.085 < 0.001 1.330 Fer -0.104 -1.277 0.204 1.046 Ln(iFGF23) -0.218 -2.237 0.027 1.483 SBP: 收缩压; WBC: 白细胞计数; Scr: 肌酐; Alb: 白蛋白;
Fer: 铁蛋白; iFGF23: 全段成纤维细胞生长因子23。3. 讨论
肾性贫血是严重影响ESRD患者心血管事件发生及预后的最常见并发症，受到人们的高度关注。本研究中，肾性贫血控制达标率为57.2%。未达标患者中，重度贫血(Hb < 60 g/L)3例，占5.1%。本研究发现, Hb与HCT、WBC、Alb呈正相关，与SBP、Scr、Fer、Ln(iFGF23)呈负相关; 多重线性回归分析显示，低Alb、高Scr、高Ln (iFGF23)是肾性贫血发生的独立预测因子。
FGF23是一种重要的调节P代谢和维生素D水平的成纤维细胞生长因子(FGF)家族成员，其作用超出了维持矿物质代谢稳态的范围，例如FGF23可通过激活心肌细胞FGF受体4诱导左室肥厚[9]。FGF23可分为iFGF23和从179位精氨酸与180位丝氨酸间被切割产生的cFGF23[5]。CKD和ESRD患者Ca、iPTH等水平异常均会使循环中FGF23水平升高[10-11], 且iFGF23裂解受到抑制，故iFGF23升高。本研究亦选择测定了MHD患者的iFGF23。
FGF23影响Hb的可能机制如下: 一方面，FGF23可通过影响EPO的产生、损害骨髓造血、促进红细胞凋亡等负性调控Hb; 敲除FGF23基因可促进红细胞生成，且不依赖于活性维生素D, 说明FGF23水平升高可能对造血系统有直接影响[4, 12]。另一方面, CKD患者多存在绝对缺铁或功能性铁缺乏，铁缺乏可刺激骨髓产生大量FGF23, 从而进入恶性循环。动物实验[13]结果也表明，铁缺乏小鼠的iFGF23水平显著升高。由于血清FGF23水平在CKD早期即开始升高，推测FGF23升高可能是CKD患者发生贫血的新机制。亦有研究[4]表明，抑制FGF23可改善肾性贫血。本研究证实了Ln (iFGF23)与MHD患者肾性贫血的发生风险有关，推测FGF23亦可能成为临床评估及干预肾性贫血的有效靶点。
一项针对53例CKD 3期、4期患者的横断面研究[14]显示, FGF23水平升高与Hb水平降低独立相关。另一项纳入3 869例CKD患者的前瞻性队列研究[15]显示，基线FGF23与肾性贫血发生风险独立相关。本研究也证实血清Ln (iFGF23)与Hb呈显著负相关，且高Ln (iFGF23)是患者发生肾性贫血的独立预测因子。血清Alb可反映MHD患者的整体健康状况，既往研究[16]显示，血清Alb与Hb呈正相关。导致低蛋白血症的营养不良、炎症等事件也可能通过抑制红细胞生成而引起贫血[17]。本研究亦发现，血清Alb与Hb呈正相关，且低血清Alb是患者发生肾性贫血的独立预测因子。本研究还发现，高Scr是患者发生肾性贫血的独立预测因子，这可能与高毒素水平破坏红细胞、骨髓抑制有关，亦有研究[18]指出贫血与中国中老年人肾功能下降相关。
本研究尚存在局限性: ①本研究未纳入转铁蛋白饱和度(TSAT)、铁调素、EPO等肾性贫血相关指标，可能导致结果偏倚; ②本研究为单中心小样本的横断面研究，不能提示iFGF23与肾性贫血的因果关系。2019年，首种低氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂(HIF-PHI)作为治疗肾性贫血的新药在中国上市，其可促进EPO合成、改善铁代谢、直接刺激造血干细胞等[19], 采用HIF-PHI纠正贫血可能调节FGF23的生成。纠正肾性贫血的不同治疗方式会否影响血清FGF23水平，值得临床进一步探讨。
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