Value of plasma cathepsin S and thrombospondin-1 in early diagnosis of neonatal disseminated intravascular coagulation
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摘要:目的
分析血浆组织蛋白酶S (Cat S)、血小板反应蛋白-1(TSP-1)对新生儿弥散性血管内凝血(DIC)的早期诊断价值。
方法选择50例DIC患儿为DIC组，另外选择同期凝血功能正常的48例新生儿为对照组。比较2组新生儿血浆Cat S、TSP-1及凝血功能指标水平，分析血浆Cat S、TSP-1、凝血功能指标水平与新生儿DIC发生的相关性，观察其对新生儿DIC的诊断效能。
结果治疗前, DIC组血浆Cat S、TSP-1、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)及D-二聚体(D-D)水平高于、长于对照组，血小板(PLT)低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05);治疗后, DIC组患儿血浆Cat S、TSP-1、APTT、PT及D-D水平低于、短于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05);血浆Cat S、TSP-1、APTT、PT及D-D与新生儿DIC的发生呈正相关(P < 0.001), PLT与新生儿DIC的发生呈负相关(P < 0.001)。
结论血浆Cat S、TSP-1对新生儿DIC有一定的诊断价值，两者联合诊断效能较高。
Abstract:ObjectiveTo analyze the value of plasma cathepsin S (Cat S) and thrombospondin-1 (TSP-1) in early diagnosis of neonatal disseminated intravascular coagulation (DIC).
MethodsFifty DIC neonate patients were selected as DIC group, and 48 neonates with normal coagulation function during the same period were selected as control group. The plasma Cat S, TSP-1 and coagulation function levels of neonates in the two groups were compared, and the correlations of the levels of plasma Cat S, TSP-1 and coagulation function indexes with occurrence of neonatal DIC were analyzed, and their diagnostic efficacy for neonatal DIC was observed.
ResultsBefore treatment, levels of plasma Cat S, TSP-1, D-dimer (D-D), activated partial thrombin time (APTT) and prothrombin time (PT) were higher and longer than those in the control group, while platelet (PLT) level in the DIC group was lower than those in the control group, the differences were statistically significant (P < 0.05). After treatment, the levels of plasma Cat S, TSP-1, APTT, PT and D-D in the DIC group were lower than before treatment (P < 0.05); the plasma Cat S, TSP-1, APTT, PT and D-D were positively correlated with occurrence of neonatal DIC, and PLT was negatively correlated with DIC in neonates (P < 0.001).
ConclusionPlasma Cat S and TSP-1 have a certain diagnostic value for neonatal DIC. The combination of Cat S and TSP-1 has high diagnostic efficiency.
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急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)是儿童最常见的血液系统恶性疾病，具有高度异质性。随着预后危险度分层和治疗策略的不断完善, B-ALL患儿5年生存率高达90%, 而缓解后复发仍是治疗失败的根本原因[1]。微小残留病(MRD)是指白血病治疗后体内残存白血病细胞低于常规形态学检测阈值的状态，常用的检测方法包括流式细胞术(FCM)、实时定量聚合酶链反应(RQ-PCR)和二代测序(NGS)技术[2]。国内外多项研究[3-4]显示, MRD阳性是导致复发的关键因素，在B-ALL患儿预后评估、复发预测、风险分层及个体化治疗指导中具有重要作用。目前，临床大多通过有创性操作方式骨髓穿刺抽取新鲜骨髓液进行MRD检测，但检测时机尚不完全统一。美国癌症综合网(NCCN)指南[5]已明确将诱导治疗第8天外周血MRD作为调整儿童B-ALL危险度分层的依据，而中国关于早期外周血MRD检测在B-ALL患儿危险度分层及预后中应用效果的研究尚较缺乏。本研究基于美国国家癌症研究所(NCI)支持的TARGET公共数据库[6]探讨诱导治疗第8天外周血MRD检测在B-ALL患儿预后评估中的意义，现报告如下。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取TARGET数据库(https://ocg.cancer.gov/)中2000—2010年初诊的359例B-ALL患儿作为研究对象。患儿均经FCM检测诱导治疗第8天外周血MRD和诱导治疗第29天骨髓液MRD，敏感度为0.01%。纳入标准: ①年龄1~18岁者; ②符合B-ALL诊断标准[5]者; ③诱导治疗第8天外周血MRD和第29天骨髓MRD均检测者。排除标准: ①临床资料不完整者; ②合并其他恶性肿瘤者。
1.2 治疗方法
所有患儿接受B-ALL标准方案治疗，即美国儿童肿瘤协作组(COG)治疗方案(AALL0331、AALL0232和P9906)[5], 均采用甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松鞘内注射以预防中枢神经系统白血病，其中诱导治疗方案以VDLP方案为基础，包括长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、糖皮质激素。
1.3 疗效评估及随访
数据库随访截止日期为2022年1月26日，平均随访时间为8(4, 9)年，分析5年无事件生存(EFS)率，疗效评估标准参照文献[5, 7]。完全缓解(CR): ①骨髓原始淋巴细胞 < 5%; ②外周血中性粒细胞计数>1.0×109/L, 血小板计数>100×109/L, 无原始淋巴细胞; ③无髓外白血病。复发: CR后重新出现骨髓原始淋巴细胞>5%, 或外周血出现原始淋巴细胞，或出现白血病髓外侵犯。EFS时间: 自确诊日期至诱导治疗失败、复发、死亡或末次随访日期的时间。
1.4 统计学方法
分别采用SPSS 23.0、GraphPad Prism 8.0.1软件对入组患儿临床资料进行统计学分析、绘图。非正态分布的计量资料以[M(P25, P75)]表示，计数资料以[n(%)]表示。相关性分析采用Spearman相关分析法; 采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以Log-rank检验分析EFS率的组间差异; 采用Cox单因素及多因素回归分析探讨预后的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床特征分析
359例B-ALL患儿中，男219例，女140例，男女比例为1.6 ∶ 1, 平均年龄10.1(3.9, 14.3)岁; TCF3-PBX1 基因阳性38例, ETV6-RUNX1基因阳性35例, 4号和10号染色体三倍体阳性35例, MLL基因重排阳性22例, BCR-ABL1基因阳性6例; 初诊时平均白细胞计数为24.8(8.0, 112.0)×109/L, 平均DNA指数为1.0(1.0, 1.1); 第8天骨髓原始细胞占比为10.0(2.0, 40.0)%, 第29天骨髓原始细胞占比为0(0, 1.0)%, 第8天外周血MRD为0.5(0.1, 2.3)%, 第29天骨髓MRD为0(0, 0.1)%。见表 1。至数据库随访截止日期，未发生事件者223例，发生事件者136例(诱导治疗失败3例，死亡9例，复发124例)，总体5年EFS率为(62.2±2.6)%。
表 1 359例B-ALL患儿的临床特征分析特征 分类 [n(%)] 性别 男 219(61.0) 女 140(39.0) 年龄 < 10岁 176(49.0) ≥10岁 183(51.0) 白细胞 < 50×109/L 219(61.0) ≥50×109/L 140(39.0) TCF3-PBX1基因 阴性 321(89.4) 阳性 38(10.6) ETV6-RUNX1基因 阴性 324(90.3) 阳性 35(9.7) 4号和10号染色体三倍体 阴性 324(90.3) 阳性 35(9.7) MLL基因重排 阴性 337(93.9) 阳性 22(6.1) BCR-ABL1基因 阴性 353(98.3) 阳性 6(1.7) DNA指数 < q1.16 308(85.8) ≥1.16 51(14.2) 第8天骨髓原始细胞占比 < 20% 219(61.0) ≥20% 140(39.0) 第29天骨髓原始细胞占比 < 5% 349(97.2) ≥5% 10(2.8) 第8天外周血MRD < 0.01% 45(12.5) 0.01%~ < 0.10% 65(18.1) 0.10%~ < 1.00% 114(31.8) ≥1.00% 135(37.6) 第29天骨髓MRD < 0.01% 227(63.2) 0.01%~ < 0.10% 47(13.1) 0.10%~ < 1.00% 54(15.0) ≥1.00% 31(8.6) MRD: 微小残留病。 2.2 第8天外周血MRD与第8天骨髓细胞形态学的相关性
Spearman相关分析显示，诱导治疗第8天外周血MRD水平与第8天骨髓原始细胞占比呈正相关(r=0.620, P < 0.001)。
2.3 第8天外周血MRD、第29天骨髓MRD水平对B-ALL患儿5年EFS率的影响
诱导治疗第8天，外周血MRD < 0.01%、0.01%~ < 0.10%、0.10%~ < 1.00%、≥1.00%的B-ALL患儿分别为45、65、114、135例, 5年EFS率分别为(76.9±6.4)%、(81.2±4.9)%、(59.8±4.7)%、(49.9±4.4)%, 不同外周血MRD水平患儿的5年EFS率比较，差异有统计学意义(P < 0.001)。第8天外周血MRD 0.10%~ < 1.00%、≥1.00%患儿的生存曲线大幅下降，提示第8天外周血MRD≥0.10%是B-ALL患儿5年EFS率低的高危因素。见图 1。
诱导治疗第29天，骨髓MRD < 0.01%、0.01%~ < 0.10%、0.10%~ < 1.00%、≥1.00%的B-ALL患儿分别为227、47、54、31例，5年EFS率分别为(74.4±3.0)%、(45.4±7.4)%、(48.8±6.9)%、(20.2±7.8)%, 不同骨髓MRD水平患儿的5年EFS率比较，差异有统计学意义(P < 0.001)。第29天骨髓MRD 0.01%~ < 0.10%、0.10%~ < 1.00%、≥1.00% 患儿的生存曲线大幅下降，提示第29天骨髓MRD≥0.01%是B-ALL患儿5年EFS率低的高危因素。见图 2。
2.4 第8天外周血MRD联合第29天骨髓MRD检测结果与5年EFS率的关系
以第8天外周血MRD≥0.10%、第29天骨髓MRD≥0.01%为界值，将359例B-ALL患儿分为双阴性组90例、单阳性组157例和双阳性组112例, 5年EFS率分别为(84.0±3.9)%、(66.8±3.9)%和(38.0±4.7)%, 差异有统计学意义(P < 0.001)。见图 3。
第29天骨髓MRD阴性患儿中，第8天外周血MRD阴性者(骨髓MRD阴性外周血MRD阴性组)90例、第8天外周血MRD阳性者(骨髓MRD阴性外周血MRD阳性组)137例, 5年EFS率分别为(84.0±3.9)%、(67.9±4.1)%, 差异有统计学意义(P=0.009)。见图 4。
第29天骨髓MRD阳性患儿中，第8天外周血MRD阴性者(骨髓MRD阳性外周血MRD阴性组)20例、第8天外周血MRD阳性者(骨髓MRD阳性外周血MRD阳性组)112例, 5年EFS率分别为(59.2±11.1)%、(38.0±4.7)%, 差异无统计学意义(P=0.095)。见图 5。
2.5 B-ALL患儿EFS的危险因素
单因素Cox回归分析结果显示，初诊白细胞计数≥50×109/L、DNA指数 < 1.16、 ETV6-RUNX1基因阴性、4号和10号染色体三倍体阴性、第8天骨髓原始细胞占比≥20%、第29天骨髓原始细胞占比≥5%、第8天外周血MRD≥0.10%和第29天骨髓MRD≥0.01%是B-ALL患儿EFS的危险因素(P < 0.05); 将上述变量进一步纳入多因素Cox回归分析，结果显示DNA指数 < 1.16、第29天骨髓原始细胞占比≥5%、第8天外周血MRD≥0.10%、第29天骨髓MRD≥0.01%是B-ALL患儿EFS的独立危险因素(P < 0.05)。见表 2。
表 2 B-ALL患儿EFS的单因素和多因素Cox回归分析变量 单因素分析 多因素分析 HR 95%CI P HR 95%CI P 年龄 1.205 0.859~1.688 0.280 — — — 白细胞 1.466 1.047~2.053 0.026 1.287 0.914~1.813 0.149 DNA指数 0.330 0.162~0.675 0.002 0.250 0.087~0.716 0.010 ETV6-RUNX1基因 0.412 0.192~0.881 0.022 0.540 0.250~1.170 0.118 4号和10号染色体三倍体 0.427 0.200~0.914 0.028 1.541 0.501~4.736 0.450 MLL基因重排 1.560 0.841~2.894 0.159 — — — TCF3-PBX1基因 1.253 0.744~2.112 0.396 — — — BCR-ABL1基因 1.622 0.516~5.095 0.407 — — — 第8天骨髓原始细胞占比 1.866 1.332~2.613 < 0.001 1.070 0.731~1.567 0.726 第29天骨髓原始细胞占比 4.404 2.236~8.676 < 0.001 2.636 1.309~5.307 0.007 第8天外周血MRD 2.502 1.609~3.890 < 0.001 1.967 1.234~3.134 0.004 第29天骨髓MRD 2.720 1.937~3.820 < 0.001 2.076 1.423~3.027 < 0.001 MRD: 微小残留病。 3. 讨论
B-ALL是一种源自造血干细胞/祖细胞的恶性增殖性血液系统肿瘤，具有显著个体化差异。现有指南[5, 7-8]已明确提出多种因素与B-ALL患儿预后相关，如初诊时年龄、外周血白细胞计数、细胞遗传学特征、早期治疗反应、治疗过程中骨髓缓解状态和MRD水平等。BOROWITZ M J等[9-10]研究指出，儿童B-ALL细胞遗传学预后取决于MRD状态, MRD是患儿预后不良的独立危险因素。近期有学者[11]基于TARGET数据库建立儿童B-ALL预后列线图，再次证实MRD水平在儿童B-ALL预后评估中具有重要价值。
目前，临床研究大多建议首选骨髓标本作为MRD检测标本。早期国外研究[12]显示，外周血MRD和骨髓MRD在急性T淋巴细胞白血病预后评估中具有较好一致性，但在B-ALL中一致性较差。一项前体B-ALL研究[13]发现，外周血MRD预测复发的敏感度较骨髓MRD更高，这可能是由于前体B细胞来源于骨髓，外周血MRD阳性更能提示疾病复发。葛丽卫等[14]亦发现，以骨髓形态学复发为金标准，外周血MRD水平在急性白血病患者复发率评估中具有较好的敏感性。本研究结果显示，诱导治疗第8天外周血MRD水平在B-ALL患儿预后评估中具有重要意义，随着第8天外周血MRD水平的升高，患儿5年EFS率降低。本研究还发现，第8天外周血MRD水平与第8天骨髓原始细胞占比具有强正相关性; 单因素Cox回归分析显示，第8天外周血MRD≥0.10%和第8天骨髓原始细胞占比≥20%均提示EFS差; 多因素Cox回归分析显示，第8天外周血MRD≥0.10%是EFS的独立危险因素。由此提示，外周血MRD可作为B-ALL患儿较为可靠的预后指标，是骨髓细胞形态学的有益补充。此外，从创伤性角度分析，由于白血病的异质性, MRD检测结果仅能反映穿刺部位骨髓情况，有时需多部位取材，这在一定程度上加重了患儿的痛苦，而外周血MRD检测操作简便且创伤性小，可提高患儿就医依从性[15]。
第8天泼尼松试验结果是早期治疗反应的重要观察指标，采用外周血细胞形态学方法进行评估，灵敏度相对较低。本研究采用FCM检测诱导治疗第8天外周血MRD，敏感度为0.01%, 优于泼尼松试验。近期多项研究[16-18]显示，与FCM、RQ-PCR等方法相比，敏感度更高的检测方法如NGS可更加灵敏地测定骨髓MRD甚至外周血MRD水平，证实外周血作为MRD测定标本及危险分层依据的可行性极高。同时，与骨髓间歇采样相比，增加外周血检测频率可扩大MRD动态监测范围，有助于全面了解疾病缓解与复发情况。
多项研究[19-23]表明，不同时点的MRD水平对B-ALL患儿预后均具有预测价值。目前，临床医师大多选择诱导治疗中期、后期和巩固治疗期作为MRD检测时点。本研究基于TARGET数据库分析诱导治疗更早期(第8天)MRD在儿童B-ALL预后评估中的价值，结果显示，随着诱导治疗第8天外周血MRD水平的升高, B-ALL患儿5年EFS率降低; 联合检测诱导治疗第8天外周血MRD与第29天骨髓MRD发现，双阴性者预后最佳，单阳性者次之，双阳性者预后最差，提示诱导治疗第8天外周血MRD可作为第29天骨髓MRD的有益补充评估儿童B-ALL预后。进一步分析发现，在第29天骨髓MRD阴性患儿中，第8天外周血MRD≥0.10%者的5年EFS率显著低于第8天外周血MRD < 0.10%者，表明第8天外周血MRD≥0.10%的患儿即使在诱导治疗第29天骨髓MRD转为阴性，其预后仍然较差，这可能与该类患儿骨髓原始淋巴细胞清除缓慢有关。BOROWITZ M J等[10]研究显示，在第29天骨髓MRD阴性患儿中，第8天外周血MRD≥1%者的5年EFS率较MRD < 1%者降低。由此提示，本研究可进一步细化风险分层，识别出具有潜在高复发风险(第8天外周血MRD 0.10%~ < 1.00%)的患儿。本研究结果还显示，在第29天骨髓MRD阳性患儿中，虽然第8天外周血MRD≥0.10%者的5年EFS率低于第8天外周血MRD < 0.10%者，但2组间差异无统计学意义，考虑可能与第8天外周血MRD阴性患儿样本量较少导致结果偏倚有关，今后还需进一步扩大样本量深入研究。
综上所述，诱导治疗第8天外周血MRD在儿童B-ALL预后评估中具有重要的临床意义，可作为第8天骨髓细胞形态和第29天骨髓MRD的强有力补充。但本研究所用数据源于国外早期回顾性资料，缺乏中国B-ALL患儿相关特征数据及进一步验证结果，后续亟待开展关于中国儿童B-ALL诱导治疗早期外周血MRD检测的研究，从而制订符合中国B-ALL患儿的最佳检测策略。
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表 1 2组血浆Cat S、TSP-1及凝血功能指标水平比较(x±s)
组别 时点 n Cat S/(pg/mL) TSP-1/(ng/mL) APTT/s PT/s D-D/(μg/L) PLT/(×109/L) 对照组(n=48) 48 46.57±7.04 103.74±31.25 52.06±9.71 14.36±2.17 245.27±78.16 209.32±54.08 DIC组(n=50) 治疗前 50 61.59±9.46# 171.24±54.72# 63.25±17.93# 17.19±2.58# 664.78±186.52# 131.27±43.26# 治疗后 50 48.26±7.03* 106.49±30.47* 52.91±9.64* 14.24±2.08* 251.36±79.45* 211.42±49.83* Cat S: 组织蛋白酶S; TSP-1: 血小板反应蛋白-1; APTT: 活化部分凝血活酶时间; PT: 凝血酶原时间; D-D: D二聚体;
PLT: 血小板。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 2 血浆Cat S、TSP-1及凝血功能指标水平与新生儿DIC发生的相关性
参数 Cat S TSP-1 APTT 凝血酶原时间 D-二聚体 血小板 新生儿发生DIC r 0.579 0.564 0.462 0.486 0.547 -0.536 P < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 Cat S: 组织蛋白酶S; TSP-1: 血小板反应蛋白-1; APTT: 活化部分凝血活酶时间。
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表 3 血浆Cat S、TSP-1水平及凝血功能指标对新生儿DIC的诊断价值
变量 曲线下面积 95%CI P 敏感度/% 特异度/% 约登指数 组织蛋白酶S 0.865 0.793~0.937 < 0.001 86.0 79.2 0.652 血小板反应蛋白-1 0.849 0.772~0.926 < 0.001 78.0 83.3 0.613 组织蛋白酶S联合血小板反应蛋白-1 0.939 0.893~0.985 < 0.001 77.0 91.7 0.687 活化部分凝血活酶时间 0.752 0.653~0.851 < 0.001 66.0 81.2 0.472 凝血酶原时间 0.797 0.710~0.884 < 0.001 64.0 83.3 0.473 D-二聚体 0.847 0.764~0.930 < 0.001 76.0 87.5 0.635 血小板 0.838 0.757~0.919 < 0.001 80.0 77.1 0.571
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