Mechanisms of Marsdenia tenacissima in inhibiting gastric cancer based on network pharmacologyand molecular docking technology
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摘要:目的 基于网络药理学技术分析和分子对接探讨通关藤抗胃癌的作用机制。方法 采用PubMed数据库检索文献, 利用化学成分数据库及Swiss ADME筛选通关藤的主要活性成分，通过Swiss Target Prediction获取药物活性成分靶点。检索疾病数据库得到胃癌相关靶点，与药物活性成分靶点取交集后，制作蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络图，筛选通关藤作用于胃癌的关键靶点蛋白。采用AutoDock及PyMOL对关键蛋白进行分子对接验证，采用DAVID数据库进行关键蛋白富集分析，结合两者结果预测通关藤可能的分子作用机制。结果 筛选后共得到通关藤有效活性成分36个，作用于胃癌的靶点116个，预测通路与ErbB、VEGF、EGFR、PI3K/Akt等相关。结论 通关藤可能通过影响SRC、PTK2、HSP90AA1等关键蛋白调节PI3K/Akt、Ras/Raf/MEK/ERK、SRC/FAK等相关信号转导通路，从而抑制胃癌的侵袭与转移，起到治疗胃癌的作用。Abstract:Objective To explore the mechanisms of Marsdenia tenacissima in inhibiting gastric cancer based on network pharmacology and molecular docking technology.Methods PubMed database was used to search the literatures, and main active ingredients of Marsdenia tenacissima were screened by Chemical Composition Database and Swiss ADME. The core targets related to Marsdenia tenacissima were screened by retrieving disease databases, and protein-protein interaction (PPI) network map based on common target of active ingredients and gastric cancer was constructed by network pharmacology. AutoDock and PyMOL were used to perform molecular docking verification of active ingredients with key targets. DAVID database was used to perform enrichment analysis of key proteins. The molecular mechanism of Marsdenia tenacissima in inhibiting gastric cancer was predicted by their combined results.Results Marsdenia tenacissima in inhibiting gastric cancer had thirty-six effective active components, acting on 116 target proteins. It was predicted that the pathways were related ErbB, VEGF, EGFR, PI3K/Akt, etc.Conclusion Marsdenia tenacissima inhibits the invasion and metastasis of gastric cancer through the regulation of the key proteins such as SRC, PTK2 and HSP90AA1. The molecular mechanisms may be associated with PI3K/Akt, Ras/Raf/MEK/ERK or SRC/FAK signaling pathways, thereby treating gastric cancer.
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Keywords:
- Marsdenia tenacissima /
- gastric cancer /
- network pharmacology /
- molecular docking /
- action mechanism
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酒依赖为精神科最常见的物质依赖之一，是一种长期、反复的成瘾性身心疾病，临床特征是对饮酒影响的耐受性增强，对饮酒的控制能力下降，存在心理和生理危害或戒断症状和体征[1]。酒依赖患者的死亡原因多为躯体疾病，最常见的有肝脏疾病[2]、心脏疾病[3]和营养不良[4-5]等。目前，临床常用的权威营养不良风险筛查工具包括营养风险筛査(NRS)、营养不良通用筛査工具(MUST)、主观全面评定(SGA)等。相关研究[6-7]指出，MUST筛查住院患者营养不良风险相比NRS和SGA更具精准性，且具有很好的表面效度和内容效度，灵敏度、特异度较高，操作简单、耗时少，便于护士操作。本研究应用MUST对新入院酒依赖患者进行营养不良风险筛査，评估MUST的适用性及预测效能，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 研究资料
采用便利抽样法选择2019年11月—2020年1月本院临床心理科收治的29例新入院酒依赖患者作为研究对象，均为男性，其中1例自动出院，最终研究纳入28例。纳入标准: ①年龄≥18岁者; ②神志清楚，具有语言交流能力者; ③愿意参与本研究者。排除标准: ①未完成研究，自动出院者; ②合并严重感染者。
1.2 MUST评估方法
评估分为5个步骤: ①测量患者身高和体质量，计算体质量指数，卧床患者可测量皮褶厚度，根据表格查询对应体质量指数; ②计算非计划性体质量丧失的百分比; ③评价急性疾病或疾病的急性期对躯体的影响; ④将前3步得分相加，以确定营养不良的风险; ⑤根据总得分制订干预计划。MUST总分为0~6分，0分为低风险，1分为中风险，≥2分为高风险。低风险者无需特殊的营养治疗，中、高风险者需要制订营养治疗计划加以干预。本研究将MUST得分 < 1分者纳入对照组，将得分≥1分者纳入观察组。
1.3 观察指标
所有患者入院即接受MUST评估，评估者为责任护士(由本院营养科专家进行培训)，同时使用自制调查问卷收集患者的一般资料，记录患者入院后首次检验的血钾浓度、肝功能指标丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)、血清总蛋白检验结果; 记录患者入院72 h内的临床表现，主要观察有无戒断症状。比较2组患者的一般资料、血液指标情况和入院72 h内的临床症状。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用Fisher确切概率法进行检验, P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 MUST评估结果
28例患者中, MUST得分为0分者9例(占32.14%), 1分者2例(占7.14%), ≥2分者17例(占60.71%), 即营养不良低风险者(对照组患者)占32.14%, 营养不良中或高风险者(观察组患者)占67.86%。
2.2 一般资料比较
2组患者在年龄、学历、民族、饮酒史、吸烟史、胃肠功能紊乱方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]指标 对照组(n=9) 观察组(n=19) 年龄/岁 45.89±11.23 42.74±8.87 学历 初中及以下 3(33.33) 4(21.05) 高中及中专 2(22.22) 5(26.32) 大专及本科 4(44.44) 10(52.63) 研究生及以上 0 0 民族 汉族 9(100.00) 15(78.95) 少数民族 0 4(21.05) 饮酒史/年 26.22±10.45 20.32±10.33 吸烟史 有 8(88.89) 13(68.42) 无 1(11.11) 6(31.58) 胃肠功能紊乱 有 3(33.33) 5(26.32) 无 6(66.67) 14(73.68) 2.3 血液指标情况比较
2组患者血钾浓度情况比较，差异无统计学意义(P>0.05); 观察组肝功能异常率和血清总蛋白异常率均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组患者入院首次检测血液指标情况比较[n(%)]组别 n 血钾浓度 肝功能 血清总蛋白 正常 低下 正常 异常 正常 异常 对照组 9 9(100.00) 0 7(77.78) 2(22.22) 8(88.89) 1(11.11) 观察组 19 15(78.95) 4(21.05) 7(36.84)* 12(63.16)* 9(47.37)* 10(52.63)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.4 入院72 h内临床症状比较
入院72 h内，对照组患者均未出现戒断症状，观察组出现戒断症状11例，观察组戒断症状发生率(57.89%)高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
3. 讨论
酒依赖患者的营养不良表现常被人们忽视[8], 若在患者新入院时未能加以重视并积极干预，很可能会诱发Wernicke-Korsakoff综合征、院内感染，甚至引起癫痫发作和谵妄，不仅延长患者的卧床时间和住院时间，加重经济负担，还会升高病死率[9]。分析原因，酒依赖患者长期大量饮酒，使得长期饮食中营养密集型食物的摄入减少，加上营养物质的消化、吸收、代谢和利用过程受到影响，故而患者全身多个器官受到损害。目前，关于酒依赖患者营养不良的定性及定量研究尚较少见。MUST是由英国肠外肠内营养学会多学科营养不良咨询小组开发的营养风险筛查工具，主要用于评估患者是否存在蛋白质-热量营养不良风险，优点是具有很好的信度与效度，且操作简单。但MUST也存在一些缺点，若患者卧床或有水肿、腹腔积液等影响体质量测量的情况以及意识不清时，该工具的使用将受到限制。本研究筛查了新入院酒依赖患者的营养不良风险状况，并评估MUST是否能够准确筛查酒依赖患者的营养不良风险。
相关研究[10]将NRS应用于酒依赖患者中，评估结果提示营养不良者约占37.55%。国外研究[11]表明，处于戒断期的住院酒依赖患者中, 53%的患者被确定有营养不良中风险或高风险。本研究应用MUST筛查酒依赖患者营养不良风险的结果提示，存在营养不良中、高风险者约占67.86%, 略高于其他研究。这可能与患者的居住地及生活水平不同有关，也可能与本研究样本量较少有关，还可能与研究者使用的评估工具不同有关。本研究结果还显示，观察组入院72 h内戒断症状发生率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 与相关研究[9]结论一致。由此提示，营养不良很可能会导致戒断症状的发生。护士若在患者新入院时即进行MUST评估，可提升护理安全预警能力，做到心中有数，预防在先，从而减少安全隐患。
MUST可能具有预测酒依赖患者肝功能及血清总蛋白是否正常的能力，本研究中2组患者血钾浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05), 但观察组肝功能异常率和血清总蛋白异常率均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 与相关研究[10, 12]结果相似。在患者新入院时进行MUST评估，可帮助护士对患者实施饮食护理及生活指导，并制订个性化的健康教育计划。研究[13-14]指出，酒依赖患者的营养支持计划应贯穿住院全过程，包括鼓励进食，提供补充剂(硫胺素、氨基酸等)，确保水分摄入充足，并持续监测营养状况。护理人员不仅应关注患者的电解质水平，还应关注患者有无饮食摄入量较少情况或再喂养综合征发生风险，必要时可请营养师协助确认再喂养综合征风险并提供针对性建议。以食物为基础的饮食模式[15], 结合社会心理学方面的干预，可为患者带来长期的可持续健康结果。
综上所述，新入院酒依赖患者的营养不良发生风险较高, MUST可较准确地预测患者肝功能、血总蛋白及72 h内戒断症状。将MUST作为酒依赖患者新入院时的营养不良风险筛查工具使用，可对护理工作起到预警作用。本研究仍存在一定局限性，如样本量不够大，日后还应扩大样本量进一步深入探讨，如何对营养不良中、高风险患者进行合理的营养干预也是日后研究的重点。
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图 5 分子对接蛋白位点结合图
A: SRC与Kaempferol在THR-42、ASP-27、THR-23、TRP-47、ASP-44位点结合; B: SRC与Caffeic acid在LYS-43、LYS-67、ARG-68位点结合; C: PTK2与Kaempferol在ARG-550、PRO-585、ASN-628、LEU-584位点结合; D: PTK2与Caffeic acid在CYS-502、ASP-564、ILE-428位点结合。
表 1 网站及数据库汇总
项目 网站及数据库 成分收集 Pubmed、Embase、The Cochrane Library、Wed of science、中国知网数据库、万方数据库; 化源网(https://www.chemsrc.com)、Chemical Book(https://www.chemicalbook.com)、化学专业数据库(http://www.organchem.csdb.cn)[ 7 ]成分筛选 PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)[ 8 ]、Swiss ADME(http://www.swissadme.ch)[9 ]靶点获取及规范 成分靶点: Swiss Target Prediction(http://www.swiss target prediction.ch)[ 10 ]; 疾病靶点: DrugBank(https://go.drugbank.com)[11 ]、OMIM(https://omim.org)[12 ]、Therapeutic Target Database(TTD)(http://db.idrblab.net/ttd)[13 ]、GeneCards(https://www.genecards.org)[14 ]; 名称规范: Uniprot(https://www.uniprot.org)[15 ]PPI网络制作 String11.0(https://string-db.org)[ 16 ]、Cytoscape3.7.2 [17 ]分子对接 RCSB PDB(https://www.rcsb.org)[ 18 ]、ZINC(http://zinc.docking.org)、AutoDock4、AutodockTools-1.5.6、PyMOL富集分析 DAVID Bioinformatics Resources 6.8(https://david.ncifcrf.gov)[ 19 -20 ]
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表 2 MT有效活性成分
英文名 PubChem CID GI absorption Lipinski Ghose Veber Egan Muegge 17β-tenacigenin B[28] 312336726 High Y Y Y Y Y Caffeic acid[28-29] 689043 High Y Y Y Y N Cissogenin[29-30] 102117168 High Y Y Y Y Y Conduritol[29] 136345 High Y N Y Y N Cymarin[31] 441853 High Y N Y N Y D(+)-Digitoxose[32] 2723626 High Y N Y Y N Dihydrosarcostin[29] 15558996 High Y Y Y Y N Drevogenin Q[29, 31] 101277285 High Y N Y Y Y Scopoletin[29, 33] 5280460 High Y Y Y Y N Succinic acid[29, 33] 1110 High Y N Y Y N Tenacigenin A[28, 34] 101377895 High Y Y Y Y Y Tenacigenin B[28, 34] 12137734 High Y Y Y Y Y Tenacigenin D[29, 31] 122219079 High Y N Y Y Y Tenasogenin[29, 31] 101277354 High Y N Y Y Y Drevogenin A[35] 202357 High Y N Y Y Y Marsectobiose[29, 33] 12311223 High Y N Y Y Y 2, 4-dihydroxybenzoic acid[29] 1491 High Y N Y Y N 2, 6-dihydroxybenzoic acid[29] 9338 High Y N Y Y N 3, 4-dihydroxybenzoic acid[29] 72 High Y N Y Y N Dresgenin[29, 35] 14281864 High Y N Y Y Y Gallic acid[29] 370 High Y N Y Y N sodrevogenin P[29] 101760032 High Y Y Y Y Y Kaempferol[29] 5280863 High Y Y Y Y Y Marstenacigenin A[29, 34] 101694474 High Y N Y Y Y Methyl shikimate[29] 10773951 High Y N Y Y N Oleandrose[31] 5461155 High Y N Y Y N P-hydroxycinnamic acid[29] 637542 High Y Y Y Y N Propionic acid[29] 1032 High Y N Y Y N Protocatechualdehyde[29] 8768 High Y N Y Y N Shikimic acid[29] 8742 High Y N Y Y N Sinapic acid[29] 637775 High Y Y Y Y Y Syringic acid[29] 10742 High Y Y Y Y N Vanillic acid[29] 8468 High Y Y Y Y N Tenacissoside A[33] 102186880 Low N N N N N Tenacissoside H[36] 75412560 Low N N N N N Tenacissoside I[36] 91973812 Low N N N N N
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表 3 最低结合自由能
kcal/mol group Kaempferol Caffeic acid SRC -4.2 -3.9 PIK3CA -1.61 -3.4 PIK3R1 -3.04 -3.98 EGFR -1.94 -4.41 ERBB2 -2.78 -3.62 VEGFA -2.94 -4.08 GRB2 -4.11 -3.11 PTK2 -3.87 -4.21 HSP90AA1 -3.45 -3.69
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