Relationships between ketogenic diet and metabolism-related fatty liver disease
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摘要: 代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是患病率高、危害较大的肝脏疾病，与代谢综合征、肥胖、糖尿病密切相关。生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物与适量蛋白质的治疗性饮食方式，可有效降低体质量，改善胰岛素抵抗水平。生酮饮食中脂肪占比较高，与MAFLD的关系目前尚不明确。本研究对生酮饮食预防和治疗代谢相关脂肪性肝病的机制如改善胰岛素水平、降低体质量、改变肝线粒体代谢、改变肠道微生物组成、与有氧运动的协同作用等进行综述。Abstract: Metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD) is a liver disease with high prevalence and great harm, which is closely related to metabolic syndrome, obesity and diabetes. Ketogenic diet is a therapeutic diet with high fat, low carbohydrate and appropriate protein, which can effectively reduce body mass and improve the level of insulin resistance. The proportion of fat in ketogenic diet is relatively high, and the relationship between ketogenic diet and MAFLD is not clear. This study aims to review the mechanism of ketogenic diet in the prevention and treatment of metabolic related fatty liver disease, such as improving insulin level, reducing body mass, changing liver mitochondrial metabolism, changing intestinal microbial composition and playing a synergetic effect with aerobic exercise.
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代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)曾被称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)[1], 鉴于对脂肪性肝病发病机制的不断了解, 2020年国际专家共识[2]建议将NAFLD更名为MAFLD, 并提出了新的更为积极的诊断标准，不再考虑饮酒或合并其他肝脏疾病等病因。MAFLD是引起慢性肝病的最常见原因，其流行病学和人口特征在世界范围内各不相同，但通常平行于肥胖症的患病率[3]。调查[4]表明，大部分肥胖症会发展为MAFLD。治疗肥胖症和MAFLD最常用和有效的措施是生活方式干预和减重手术[5]。
作为饮食干预措施之一，生酮饮食已被越来越多地应用于肥胖症的治疗。生酮饮食的特点是3%~5%的供能来自于碳水化合物, 70%~75%的供能来自于脂肪，故生酮饮食的脂肪摄入比例远远高于均衡饮食。标准化生酮饮食的减脂减重效果是明确的，对MAFLD的疗效也有报道。饮食习惯在MAFLD的发生、发展和治疗中起到重要作用[6]。研究[7]表明，即使体质量保持不变，高脂饮食也可能导致肝细胞发生脂肪变性，从而导致MAFLD的发生与加重。这与生酮饮食减脂减重以及改善MAFLD似乎形成悖论。本研究对生酮饮食与MAFLD的关系进行综述。
1. 生酮饮食及其应用
生酮饮食是指对每日摄入能量总额进行限定，且碳水化合物摄入量限制在50 g/d以下，蛋白质摄入为1 g/(kg·d), 其余的能量由脂肪供给的饮食方式。生酮饮食有多种类型，其共同点为严格限制碳水化合物的摄入[8]。生酮饮食分类及其具体要求见表 1。当生酮饮食作为糖尿病、多囊卵巢综合征(PCOS)的干预措施时，每日摄入能量约为患者的基础代谢量[9-10]。
表 1 生酮饮食分类及其具体要求分类 每日能量 每日碳水 每日脂肪 附加 生酮饮食 ≈基础代谢量 < 50 g 有一定限制 无特殊 高脂生酮饮食 通常不受限制 < 50 g 无限制 无特殊 低热量生酮饮食 < 800 kal < 50 g 低 无特殊 中链甘油三酯生酮饮食 ≈基础代谢量 < 50 g 有一定限制 中短链不饱和脂肪酸为主 长链甘油三酯生酮饮食 ≈基础代谢量 < 50 g 有一定限制 长链不饱和脂肪酸为主 低碳水饮食 ≈基础代谢量 50~130 g 低 不属于严格意义上的生酮饮食 1921年，生酮饮食被确定为难治性癫痫的替代疗法[11]。由于饥饿或糖供给不足而动用机体内的脂肪，在肝内经β-氧化产生的大量乙酰CoA, 部分被转变成酮体，包括β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮，并向肝外输出，进入血液循环。治疗难治性癫痫的机制尚未明确，目前的研究多集中于β-羟丁酸对信号通路和离子泵的影响。近年来，因生酮饮食疗法具有良好的有效性并易于坚持，越来越多的人采取生酮饮食疗法来达到减轻体质量的目的[12]。
2. MAFLD
2.1 MAFLD的特征及危险因素
成人MAFLD患病率为10%~30%[2], 是引起慢性肝病的最常见原因。预计到2030年, MAFLD将成为肝移植的最常见原因[3]。MAFLD最重要的危险因素为代谢综合征。70%的肥胖症患者和80%的糖尿病患者合并MAFLD[13]。MAFLD与代谢综合征可能存在双向影响[14]。
2.2 MAFLD的可能发病机制
MAFLD的特征是肝脂肪堆积，并可增高肝炎、肝纤维化和肝癌的风险。MAFLD病因学机制尚不清楚。近年来有多种机制假说，其共同点为胰岛素抵抗在MAFLD发病中起到至关重要的作用[15]。脂肪组织中的胰岛素抵抗导致脂解作用失调，从而导致脂肪酸的不适当释放。游离脂肪酸与肝细胞膜的Toll样受体4(TLR4)结合，调控糖脂代谢过程，同时激活核因子-κB(NF-κB)炎症相关信号通路，在脂毒性和炎症间形成恶性循环，从而使肝脏组织发生病理学和生化特征的复杂变化[3]。
3. 生酮饮食与MAFLD的关系
胰岛素抵抗、肥胖症与MAFLD密切相关[16-17]。胰岛素抵抗是肝细胞脂肪变性的重要环节之一[13]。降低胰岛素抵抗水平是治疗MAFLD的重要环节。减重能有效治疗MAFLD, 降低>5%的体质量将显著改善MAFLD患者的NAFLD活动性积分(NAS)[18]。
3.1 生酮饮食与胰岛素抵抗
生酮饮食在干预2型糖尿病中具有显著效果[9]。因严格限制碳水化合物的摄入，胰岛素水平反馈性下降[19]、胰岛素受体敏感性增加[20]、胰岛素生长因子-1(IGF-1)水平下降[21], 肝糖原的分解速度稳定，减少了2型糖尿病患者血糖的波动。
一项临床随机对照研究[22]提示，生酮饮食显著改善患者的血糖状况，并降低空腹胰岛素水平。另一项多中心随机临床试验[23]提示，与低热量饮食相比，生酮饮食可有效改善2型糖尿病患者血糖，具有良好的安全性与耐受性。随机对照研究[24]将生酮饮食与美国糖尿病协会(ADA)建议的饮食方式对比，发现生酮饮食可明显降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯及体质量水平。研究[25]表明，生酮饮食可有效改善2型糖尿病患者的空腹胰岛素水平与胰岛素抵抗。一项随机对照研究[26]将生酮饮食与中碳水-限制卡路里-低脂饮食(MCCR)对比，发现生酮饮食可以降低2型糖尿病患者的糖尿病相关药物使用量。上述研究充分说明了生酮饮食干预治疗2型糖尿病患者的有效性和安全性。
除2型糖尿病外，多囊卵巢综合征也是与胰岛素抵抗极为相关的常见疾病之一。PCOS患者胰岛素抵抗的原因是胰岛素依赖受体酪氨酸磷酸化水平下降[10]。PCOS病因不明，尚无有效治愈方案，生活方式干预是其首选的基础治疗手段[27]。生酮饮食已被作为PCOS患者的生活干预措施且效果良好[10]。
文献[28]报道，给予11例体质量指数(BMI)>27 kg/m2的PCOS患者24周生酮饮食干预，患者平均体质量下降12%，黄体生成素与卵泡刺激素比值(LH/FSH)下降36%, 空腹胰岛素下降54%。本课题组也进行了肥胖伴PCOS患者生酮饮食与口服避孕药比较的单中心研究，结果提示，生酮饮食较口服避孕药具有更好的降低体脂、恢复卵巢排卵功能的效果，且依从性更佳。研究[29]表明，对PCOS患者进行为期8周的低碳水化合物饮食干预，结果显示，患者空腹胰岛素水平、进食后2 h胰岛素水平、胰岛素抵抗稳态模型(HOMA)水平均有显著改善，提示低碳水化合物饮食能显著改善PCOS患者的胰岛素抵抗水平。
综上所述，生酮饮食可有效改善2型糖尿病与PCOS患者的胰岛素抵抗水平，降低患者并发MAFLD的可能性。此外，从缓解胰岛素抵抗的角度来看，生酮饮食可能为脂肪肝的治疗提供了新的途径。
3.2 生酮饮食与肥胖
低碳水化合物生酮饮食(LCKD)可有效治疗肥胖症，对其相关的MAFLD也具有良好的干预效果。一项研究[30]初步评估了生酮饮食对肥胖相关性MAFLD的影响, 5例平均BMI为36.4 kg/m2且经活检确诊为脂肪肝疾病的患者接受生酮饮食干预6个月后，平均体质量下降了12.8 kg(范围为0~25.9 kg); 再次行肝活检提示，肝细胞脂肪变性、炎症等级与纤维化方面均有显著改善。
另一项研究[31]对BMI为(36.58±0.54) kg/m2的14例肥胖男性进行为期12周的生酮饮食干预，发现体质量、低密度脂蛋白胆固醇水平、谷丙转氨酶水平、天冬氨酸转氨酶水平均有显著降低，代谢综合征均有所好转; 92.86%的患者肝脂肪变性水平降低，其中21.40%的患者肝脂肪变性完全消退，说明生酮饮食干预改善MAFLD是有效和安全的。
最近的一项研究[32]将20例PCOS合并脂肪肝的肝功能异常肥胖女性随机分为生酮饮食组和保肝药物治疗组，共干预12周，结果表明，生酮饮食组患者体质量由(87.19±11.14) kg降至(75.41±8.01) kg, BMI由(32.81±3.75) kg/m2降至(28.33±2.62) kg/m2; 干预4周时，生酮饮食组患者谷丙转氨酶及天门冬氨酸转氨酶即恢复正常; 干预12周时，生酮饮食组6例脂肪肝体征消失; 保肝药物治疗组患者体质量无明显变化, 10例脂肪肝患者中仅有1例脂肪肝体征消失。上述结果提示，与保肝药物治疗相比，生酮饮食可以快速、有效地改善脂肪肝引起的肝功能异常，同时还有降低体质量的作用。
3.3 生酮饮食与MAFLD的直接关系
基础研究[33]表明，生酮饮食可通过多种机制预防和治疗MAFLD。生酮饮食改变肝线粒体代谢通量与氧化还原状态。LUUKKONEN P K等[34]使用位置同位素异构体示踪剂对10例超重/肥胖患者中的肝线粒体通量及其调节剂进行了定量分析，发现在生酮饮食诱导的MAFLD逆转过程中，肝线粒体代谢通量与氧化还原状态显著改善，这些改变与甘油三酯的净水解增加、糖异生增加和血清胰岛素浓度降低有关，也与脂肪酸向生酮的分配增加、肝线粒体氧化还原状态的增加和肝细胞柠檬酸合酶通量的降低有关。另外，生酮饮食可以增加肥胖症患者溶酶体酸性脂肪酶(LAL)活性，而LAL的低活性可能与MAFLD的发病机制有关[35]。另外，酮体可促进组蛋白乙酰化过程，提高氧化应激抵抗水平，激活具有抗炎作用的GPR109A分子，并能抑制促炎关键信号平台NLRP3等。见图 1。
饮食与肠道微生物群落相互作用，可能有助于治疗MAFLD。MARDINOGLU A等[36]使用多组学方法研究了生酮饮食对肥胖MAFLD患者肠道菌群的影响，结果提示肠道菌群快速变化，循环叶酸增加，参与肝脏中依赖叶酸的一碳单位代谢的基因表达上调。另外，酮体还可诱导饱腹感，减少总能量的摄入。
需要注意的是，生酮饮食有别于高脂饮食。有的患者自以为实施生酮饮食，但对摄入总能量未加严格控制，事实上采取的是高脂饮食，导致了胆固醇升高、肝酶升高和潜在的MAFLD风险升高。高脂饮食导致肝酶升高及潜在的MAFLD风险升高的原因是其促进了白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1β(IL-1β)、人巨噬细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等炎症因子的释放，引起肝脏的长期低度炎症，且能量供应过剩会导致细胞线粒体功能障碍，引发线粒体氧化磷酸化受损，进一步损伤肝细胞。因此，生酮饮食需在营养师的指导下和医师的监控下进行，以保障疗效和安全性[37]。
生酮饮食配合适当运动可发挥协同作用[38]。在接受生酮饮食干预的糖尿病小鼠中，中等强度的有氧运动可改善胰岛素敏感性，同时避免肝脂肪变性，提示在实施生酮饮食时可与适宜强度的有氧运动相结合。
4. 小结
生酮饮食可以有效改善患者的胰岛素抵抗水平与肥胖程度，降低患者发生MAFLD的风险。此外，生酮饮食虽是脂肪比率较高的饮食方式，但是有总热量的控制，因此不会有多余脂肪的蓄积。另外，生酮饮食还可以通过提高氧化应激抵抗水平、减轻炎症反应、促进肝细胞代谢等多种机制，有效预防和治疗MAFLD。
关于生酮饮食与MAFLD的研究日益增多，虽然已经证明生酮饮食对于改善MAFLD的有效性，但其机制依然不明确，需要进一步深入研究。此外，目前生酮饮食的作用只在短期得到了证实，更长时间的生酮饮食对MAFLD的有效性及安全性尚待临床研究探讨。
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表 1 生酮饮食分类及其具体要求
分类 每日能量 每日碳水 每日脂肪 附加 生酮饮食 ≈基础代谢量 < 50 g 有一定限制 无特殊 高脂生酮饮食 通常不受限制 < 50 g 无限制 无特殊 低热量生酮饮食 < 800 kal < 50 g 低 无特殊 中链甘油三酯生酮饮食 ≈基础代谢量 < 50 g 有一定限制 中短链不饱和脂肪酸为主 长链甘油三酯生酮饮食 ≈基础代谢量 < 50 g 有一定限制 长链不饱和脂肪酸为主 低碳水饮食 ≈基础代谢量 50~130 g 低 不属于严格意义上的生酮饮食 
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