Research hotspots and trends in ketogenic diet from 2013 to 2022 based on the Web of Science database
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摘要:目的
基于Web of Science(WOS)数据库分析生酮饮食相关文献，明确该领域的研究热点与趋势。
方法基于WOS核心数据库检索生酮饮食相关文献，时间范围为2013年1月1日—2022年12月31日。应用文献计量学方法和CiteSpace软件，对国家/地区、研究机构、发表期刊、关键词等文献特征进行统计学分析。
结果本研究共获取有效文献4 548篇，包括论著3 317篇、综述1 231篇。2013—2022年生酮饮食研究领域的发文量总体呈增长趋势，并于2021年达到峰值(756篇); 年被引频次呈逐年增长趋势，于2022年达到峰值(25 643次)。该领域发文量最多的国家和研究机构分别为美国(1 695篇，占37.27%)和约翰·霍普金斯大学(88篇，占1.93%), 且研究机构以高校为主。Nutrients载文量最多(241篇，占5.30%), Epilepsia的篇均被引频次最高(33.19次)。被引频次前10位的文献中, 5篇文献阐述了酮体在疾病治疗中的代谢与作用机制, 4篇文献的研究主题与癫痫相关。研究热点包括生酮饮食在癫痫与肥胖治疗中的应用和疗效评价，酮体的脂肪酸氧化、代谢、氧化应激、Warburg效应等常见调控机制，肠道菌群介导生酮饮食的作用研究; 研究趋势为生酮饮食在心力衰竭中的应用前景。
结论生酮饮食已被应用于多种疾病的治疗中，且其全球关注度持续增长，后续研究热点应聚焦于临床试验，以验证其临床疗效与耐受性。
Abstract:ObjectiveTo analyze the literature related to ketogenic diet based on the Web of Science (WOS) database and clarify the research hotspots and trends in this field.
MethodsThe literature related to ketogenic diet was retrieved from the core database of WOS from January 1, 2013 to December 31, 2022. Bibliometric methods and CiteSpace software were applied to statistically analyze the literature characteristics, including countries, regions, research institutions, publishing journals, and keywords.
ResultsA total of 4, 548 valid articles were retrieved in this study, including 3, 317 original articles and 1, 231 reviews. The number of publications in the field of ketogenic diet research showed an overall increasing trend from 2013 to 2022, reaching the peak in 2021(756 articles). The annual citation frequency also exhibited a yearly increasing trend, reaching a peak of 25, 643 citations in 2022. The country with the highest number of publications was the United States (1, 695 articles, accounting for 37.27%), and the research institution with the most articles was Johns Hopkins University (88 articles, accounting for 1.93%). The majority of research institutions were universities. Nutrients journal had the highest number of published articles (241 articles, accounting for 5.30%), while Epilepsia journal had the highest average citation frequency per article (33.19 citations). Among the top 10 most cited articles, five focused on the metabolism and mechanism of action of ketone bodies in disease treatment, and four were related to epilepsy research. The research hotspots included the application and efficacy evaluation of ketogenic diet in the treatment of epilepsy and obesity, common regulatory mechanisms such as fatty acid oxidation, metabolism, oxidative stress, and Warburg effect of ketone bodies, and the role of gut microbiota in mediating the effects of ketogenic diet. The research trend pointed towards the application prospects of ketogenic diet in heart failure.
ConclusionKetogenic diet has been applied in the treatment of various diseases, and its global attention continues to grow. Future research hotspots should focus on clinical trials to verify its clinical efficacy and tolerability.
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Keywords:
- ketogenic diet /
- Web of Science /
- visual analysis /
- bibliometrics /
- epilepsy /
- obesity
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妊娠糖尿病(GDM)是指妊娠期糖代谢异常[1]。全球孕妇GDM患病率约为15%[2], 中国大陆地区则为14.8%[3]。随着育龄妇女超重和肥胖人数的增加, GDM预期患病率还将进一步升高[2]。GDM患者在妊娠过程中除了承受常见的各种压力外，还需承受血糖异常伴随的症状及治疗等多重压力，极易出现身心异常[4]。GDM可显著影响妊娠结局，不仅会增加母体先兆子痫、流产、早产、肩难产等发生风险，而且会增加胎儿先天性畸形、产伤发生风险和出生后新生儿低血糖、高胆红素血症、体质量超标发生风险[5]，故孕中晚期健康管理对保障GDM孕妇及其新生儿的健康至关重要。GDM患者往往居家休养，仅在急性发病或血糖大幅波动等特殊情况下才就医，因而孕中晚期科学有效的居家健康管理可直接影响患者疾病转归及妊娠结局。社会支持包括精神支持和物质支持，高水平的社会支持可增加孕妇身体活动[6], 促进保健行为[7], 减轻孕期不良情绪[8]。然而，GDM患者社会支持特点及其与妊娠不良结局的关系目前尚未明确。本研究应用纵向研究设计方法，调查GDM患者孕中晚期社会支持、抑郁、焦虑情况和妊娠结局，探讨孕期社会支持的影响因素，分析社会支持与抑郁、焦虑、妊娠结局的关系，以期为改善GDM患者妊娠结局提供依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究获得医院伦理委员会审核批准，采用便利抽样法对2020年7月—2022年3月在扬州市妇幼保健院定期产检的孕中晚期GDM患者进行问卷调查。本研究实际发放并回收问卷240份，排除填写不规范问卷17份，回收有效问卷223份，回收有效率为92.92%; 完成妊娠结局随访的患者共211例，随访成功率为94.62%。211例患者中, < 35岁176例(83.41%), ≥35岁35例(16.59%); 高中及以下48例(22.75%), 大专及以上163例(77.25%); 农村居民45例(21.33%), 城镇居民166例(78.67%); 无业人员40例(18.96%), 在职人员171例(81.04%)。纳入标准: 符合2011年国际妊娠与糖尿病研究组织(IADPSG)制定的GDM诊断标准[9], 经执业医师诊断为GDM的患者。排除标准: ①不愿意参与本研究者; ②妊娠前合并糖尿病者; ③合并心脏疾病、肾脏疾病、肝病等其他严重疾病者; ④合并精神疾病，无自主判断能力者; ⑤不能独立完成调查问卷者。
1.2 研究方法
1.2.1 研究工具
① 一般资料调查表，包括年龄、职业、文化程度、居住地等。②社会支持评定量表(SSRS)，包括客观支持、主观支持和对社会支持利用度3个维度，共10个条目，总分为各条目评分之和，评分越高，表示获得的社会支持越多。③焦虑自评量表(SAS), 包括20个条目(正向条目15个，反向条目5个)，采用Linkert 4级评分法，总分相加乘以1.25后取整数部分作为标准分，标准分分界值为50分(< 50分为正常), 50~ < 60分为轻度焦虑, 60~ < 70分为中度焦虑, 70分及以上为重度焦虑。④抑郁自评量表(SDS), 共20个条目(正向条目、反向条目各10个)，每个条目进行1~4级评分，总分相加乘以1.25后取整数部分为标准分，标准分分界值为53分(< 53分为正常), 53~ < 63分为轻度抑郁, 63~ < 72分为中度抑郁, 72分及以上为重度抑郁。
1.2.2 妊娠结局随访
按问卷收集先后顺序进行登记，于患者分娩后收集胎膜早破、妊娠高血压综合征、羊水过多、宫腔感染、产后出血、胎儿窘迫、早产、巨大儿等母儿不良妊娠结局发生情况。诊断标准参照人民卫生出版社第9版《妇产科学》。
1.2.3 资料收集
采用现场发放问卷并回收的形式收集资料。问卷由研究对象独立逐项填写，研究者当场解答疑问，避免使用暗示性和倾向性语言，当场回收并查验问卷，若有遗漏请其补填。使用制式表格登记并编号，随访妊娠结局。
1.3 统计学分析
采用Excel 2010和SPSS 19.0软件统计和分析数据。计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验，计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用t检验，多组间差异比较采用方差分析，回归分析采用多元线性回归分析和二元Logistic回归分析, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 GDM患者社会支持、抑郁、焦虑情况和妊娠结局分析
211例GDM患者孕中晚期社会支持总分为(38.39±6.17)分，处于中等水平，其中客观支持、主观支持、对社会支持利用度评分分别为(9.00±2.42)、(21.70±4.36)、(7.69±1.85)分; SDS评分为(43.67±9.29)分，抑郁发生率为18.96%(40/211), 其中轻度抑郁32例(15.17%)、中度抑郁8例(3.79%); SAS评分为(39.84±8.16)分，焦虑发生率为10.90%(23/211), 其中轻度焦虑17例(8.06%)、中度焦虑5例(2.37%)、重度焦虑1例(0.47%)。随访结果显示, 102例(48.34%)患者发生不良妊娠结局，不良妊娠结局包括胎膜早破54例(25.59%)、妊娠高血压综合征14例(6.64%)、巨大儿37例(17.54%)、早产12例(5.69%)、产后出血10例(4.74%)、胎儿窘迫10例(4.74%)、宫腔感染8例(3.79%)、羊水过多2例(0.95%)。
2.2 社会支持的影响因素分析
单因素分析结果显示，孕妇的学历、工作情况、家庭居住地、孕期家庭经济支持、孕次、产次、是否计划内怀孕和丈夫的年龄、学历、工作情况均是社会支持的影响因素，差异有统计学意义(P < 0.05)。进一步行线性回归分析显示，工作情况显著影响社会支持总分(P < 0.05), 在职人员获得的总社会支持更多; 家庭居住地、孕期家庭经济支持情况影响客观支持评分(P < 0.05), 孕期有家庭经济支持、居住于城镇的孕妇获得的客观支持更多; 产次影响主观支持评分(P < 0.05), 经产妇获得的主观支持更多; 工作情况、丈夫学历、孕期家庭经济支持影响对支持的利用度评分(P < 0.05)，在职、丈夫学历越高、孕期有家庭经济支持的孕妇，对支持的利用度越高。见表 1。
表 1 社会支持影响因素的线性回归分析因变量 自变量 回归系数B 标准误 t P 社会支持总分 工作情况 2.76 1.07 2.58 0.010 客观支持评分 家庭居住地 0.91 0.40 2.30 0.022 孕期家庭经济支持 1.25 0.44 2.82 0.005 主观支持评分 产次 1.41 0.63 2.23 0.027 对支持的利用度评分 工作情况 0.91 0.33 2.81 0.005 丈夫学历 0.59 0.29 2.00 0.040 孕期家庭经济支持 -1.09 0.34 -3.23 0.001 2.3 社会支持与抑郁、焦虑、妊娠结局的相关性分析
相关性分析结果显示，客观支持、主观支持、对支持的利用度、总社会支持分别与SDS评分呈负相关(r=-0.317、-0.203、-0.156、-0.314, P < 0.05)，亦与SAS评分呈负相关(r=-0.147、-0.148、-0.169、-0.213, P < 0.05); 客观支持、对支持的利用度、总社会支持均与产后出血呈负相关(r=-0.194、-0.240、-0.203, P < 0.05); SDS评分与巨大儿呈正相关(r=0.258, P < 0.05)。
2.4 社会支持、抑郁、焦虑对不良妊娠结局影响的回归分析
为进一步分析不良妊娠结局的影响因素，以产后出血为因变量，将相关影响因素如客观支持、对支持的利用度、总社会支持作为自变量，进行二元Logistic回归分析。分析结果显示，对支持的利用度是产后出血的保护因素(回归系数=-0.821, 标准误=0.261, Wald χ2=9.885, OR=0.440, 95%CI: 0.264~0.734, P=0.002)。
以巨大儿为因变量，将相关影响因素如抑郁(χ2=7.816, P=0.020)、孕妇学历(χ2=8.082, P=0.004)、丈夫学历(χ2=13.479, P < 0.001)、工作情况(χ2=5.303, P=0.021)、孕前体质量指数(t=-3.624, P < 0.001)等作为自变量，进行二元Logistic回归分析。分析结果显示，抑郁(OR=2.118, 95%CI: 1.088~4.125)、孕前体质量指数(OR=1.223, 95%CI: 1.096~1.364)是GDM患者分娩巨大儿的危险因素。丈夫学历是GDM患者分娩巨大儿的保护因素(OR=0.268, 95%CI: 0.120~0.595)。见表 2。
表 2 巨大儿影响因素的二元Logistic回归分析变量 回归系数 标准误 Wald χ2 P OR(95%CI) 抑郁 0.751 0.340 4.873 0.027 2.118(1.088~4.125) 孕前体质量指数 0.201 0.056 13.003 < 0.001 1.223(1.096~1.364) 丈夫学历 -1.318 0.408 10.453 0.001 0.268(0.120~0.595) 3. 讨论
研究[10-11]显示，孕妇孕期支持主要来源于伴侣、家人、朋友、同事、产检医院、政府及互联网等。GDM患者的社会支持情况受文化程度、工作情况、家庭收入、产次及早孕反应等因素的影响[12], 有效的社会支持可以较好地控制GDM患者血糖水平，减少并发症发生，并减轻疾病对母婴的影响。本研究发现, GDM患者社会支持整体处于中等水平，低于既往研究[13]结果，大多数GDM患者孕中晚期经济和情感支持来源于配偶和其他家庭成员，而来自社会团体、工作单位的支持较少，故需要多部门配合来提高GDM孕妇孕中晚期的社会支持水平。本研究还发现，居住于城镇的GDM患者获得的客观支持更多，这或许与城镇居民能获得更多医疗资源、在突发情况时能得到更多帮助有关; 经产妇有过分娩经验，对怀孕及分娩的恐惧感减轻，更能适应怀孕相关不适，主观感受更好; 丈夫学历高的在职人员对支持的利用度更高，可能与该类人员职业活跃，能接触到更多不同层次人群，并且能参与更多的团体活动有关。医务人员需针对不同人群给予不同社会支持，以满足GDM患者孕中晚期的个性化需求: 给予居住于农村地区的GDM患者更多的客观支持，包括知识支持和信息支持; 初产妇需要更多的主观支持如情感关怀，应教育和指导其丈夫及家属给予孕妇更多的情感支持; 鼓励配偶低学历的无业人员参加医院团体活动，如孕妇学校、糖尿病一日门诊等。
目前, GDM患者社会支持相关研究主要集中于社会支持现状、影响因素调查、社会支持与不良情绪的关系等方面，对社会支持与妊娠结局关系的研究则极少见。本研究对211例GDM患者进行社会支持问卷调查并随访评估妊娠结局后发现，对支持的利用度越高的GDM患者，发生产后出血的风险越低。众所周知，产后出血是造成产妇死亡的重要因素，是一种严重的不良妊娠结局，影响母儿健康[14]。产后出血的经典病因包括子宫收缩乏力、胎盘因素、软产道裂伤和凝血功能障碍等，其中子宫收缩乏力是首位病因(由此引发的产后出血占70%~80%)[15], 而子宫收缩乏力的影响因素之一是产妇的精神和心理状况。对支持的利用度高的GDM患者一方面更善于沟通，在遇到困难时能及时寻求帮助，及时排解内心的不良情绪; 另一方面，其参加的团体活动更多，可通过孕妇学校等团体活动了解妊娠经过以及分娩过程，与其他孕妇交流经验与孕期感受，从而减少分娩恐惧等不良精神心理因素造成的产后出血。由此提示，医务人员可通过提高GDM患者对支持的利用度，减少患者产后出血的发生。
GDM与情绪障碍互为因果[16], GDM患者发生抑郁和焦虑的概率高于健康孕妇[17], 及时有效的心理干预可以更好地控制孕妇血糖，减少不良妊娠结局的发生[18]。社会支持作为各种社会关系的综合产物，对GDM患者身心健康的影响较大[19]。本研究发现，GDM患者社会支持与抑郁、焦虑均呈负相关，与既往研究[20]结论一致。究其原因，可能是有效的社会支持使GDM患者应激状态下的不良情绪得到缓冲，提升了其对重大生活事件的应激能力和情感控制力，减少了情绪紊乱的发生[21]。由此提示，医务人员应当积极关注GDM患者社会支持水平，及时发现其情绪变化，减少抑郁、焦虑的发生。
焦虑和抑郁会导致孕妇体内激素水平失衡，严重干扰血糖控制效果和妊娠结局[17]。研究[16, 22]表明, GDM患者的抑郁和焦虑状态对母婴结局及血糖控制等方面均会产生不良影响。本研究分析GDM患者妊娠结局的影响因素发现，抑郁状态的GDM患者分娩巨大儿的风险是心理状态正常的GDM患者的2倍多，即抑郁是GDM患者分娩巨大儿的危险因素。分析可能原因，抑郁状态的GDM患者缺乏情感支持，导致情绪排解不畅，压力增大，发生胰岛素抵抗风险增加，进而引起巨大儿发生风险升高[23]。GDM患者孕中晚期应当获得更多的情感支持，以减轻心理应激状态和孕期压力，进而改善妊娠结局。本研究还发现，孕前体质量指数也是GDM患者分娩巨大儿的危险性因素，这是因为孕前体质量指数过高会使过多的营养物质通过胎盘进入胎儿体内，尤其是母体的葡萄糖和脂肪酸，造成胎儿过分生长及脂肪增加过多[24]; 丈夫学历则是GDM患者分娩巨大儿的保护性因素，可能原因是丈夫学历越高的GDM患者，对GDM相关知识掌握更好，社会支持更多，自我管理更佳，巨大儿发生率更低。
综上所述, GDM患者孕中晚期的社会支持、抑郁、焦虑状况应引起重视，且患者对支持的利用度和抑郁状态与妊娠结局密切相关。医疗机构人员、家庭成员等应共同努力，提高GDM患者孕中晚期社会支持水平，减轻其抑郁、焦虑等不良情绪，帮助患者顺利度过孕期，减少不良妊娠结局的发生。
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表 1 2013—2022年KD相关文献发文量排名前10位的国家
排名 国家 发文量/篇 占比/% 被引频次/次 H指数 1 美国 1 695 37.27 54 773 107 2 中国 513 11.28 7 891 42 3 意大利 454 9.98 13 391 57 4 英国 326 7.17 11 202 50 5 加拿大 276 6.07 7 667 44 6 德国 261 5.74 9 113 47 7 澳大利亚 222 4.88 6 373 41 8 法国 182 4.00 5 443 40 9 西班牙 182 4.00 3 926 33 10 日本 174 3.83 3 535 32 
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表 2 2013—2022年KD相关文献发文量排名前10位的研究机构
排名 机构 发文量/篇 占比/% 篇均被引频次/次 H指数 出版地 1 约翰·霍普金斯大学 88 1.93 47.51 32 美国 2 哈佛医学院 69 1.51 27.28 25 美国 3 佛罗里达大学 59 1.30 57.90 27 美国 4 卡尔加里大学 48 1.06 36.08 24 加拿大 5 梅奥诊所 48 1.06 35.71 18 美国 6 俄亥俄州立大学 47 1.03 47.45 22 美国 7 墨尔本大学 42 0.92 38.31 18 澳大利亚 8 昆士兰大学 40 0.88 17.13 18 澳大利亚 9 米兰大学 40 0.88 22.28 15 意大利 10 科罗拉多大学 40 0.88 24.73 13 美国
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表 3 2013—2022年KD相关文献载文量排名前10位的期刊
排名 期刊 国家 载文量/篇 被引频次/次 篇均被引频次/次 影响因子(2021) H指数 1 Nutrients 瑞士 241 4 354 18.07 5.900 33 2 Epilepsy behavior 美国 76 1 165 15.33 2.600 20 3 Epilepsy research 荷兰 76 1 467 19.30 2.200 24 4 Epilepsia 美国 74 2 456 33.19 5.600 29 5 Plos one 美国 70 2 257 32.24 3.700 30 6 Seizure european journal of epilepsy 英国 65 1 556 23.94 3.000 23 7 Frontiers in nutrition 瑞士 59 612 10.37 5.000 13 8 International journal of molecular sciences 瑞士 50 1 029 20.58 5.600 17 9 Journal of child neurology 美国 48 785 16.35 1.900 17 10 Scientific reports 英国 44 839 19.07 4.600 17
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表 4 2013—2022年KD相关文献发文量和被引频次排名前10位的作者
排名 作者 发文量/篇 排名 作者 被引频次/次 1 KOSSOFF E H 39 1 KOSSOFF E H 736 2 RHO J M 38 2 PAOLI A 628 3 CERVENKA M C 37 3 NEAL E G 551 4 D′AGOSTINO D P 37 4 BOUGH K J 406 5 CROSS J H 30 5 VEECH R L 383 6 VOLEK J S 22 6 NEWMAN J C 366 7 DE GIORGIS V 20 7 SHIMAZU T 341 8 ARI C 19 8 VOLEK J S 319 9 AUVIN S 19 9 MAALOUF M 307 10 BORGES K 18 10 FREEMAN J M 300
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表 5 2013—2022年被引频次排名10位的KD相关文献
排名 文献题目 第一作者 期刊 被引频次/次 影响因子 发表年份 1 Multi-dimensional roles of ketone bodies in fuel metabolism，signaling，and therapeutics PUCHALSKA P Cell Metabolism 227 31.373 2017 2 Optimal clinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy: Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group KOSSOFF E H Epilepsia open 183 4.026 2018 3 The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease YOUM Y H NATURE MEDICINE 140 87.244 2015 4 Mechanisms of action for the medium-chain triglyceride ketogenic diet in neurological and metabolic disorders AUGUSTIN K LANCET NEUROLOGY 139 59.935 2018 5 The gut microbiota mediates the anti-seizure effects of the ketogenic diet OLSON C A CELL 127 66.850 2018 6 Ketogenic diets for drug-resistant epilepsy MARTIN-MCGILL K J The Cochrane database of systematic reviews 115 11.874 2018 7 Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate，an endogenous histone deacetylase inhibitor SHIMAZU T SCIENCE 109 63.832 2013 8 Ketogenic diet reduces midlife mortality and improves memory in aging mice NEWMAN J C Cell Metabolism 108 31.373 2017 9 A ketogenic diet extends longevity and healthspan in adult mice ROBERTS M N Cell Metabolism 106 31.373 2017 10 Nutritional ketosis alters fuel preference and thereby endurance performance in athletes COX P J Cell Metabolism 105 31.373 2016
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表 6 2013—2022年KD研究排名前6位的关键词聚类
聚类标识 大小 S值 年份 频次排名5位的关键词 0# epilepsy 129 0.784 2015 children、epilepsy、efficacy、modified atkins diet、refractory epilepsy 1# beta-hydroxybutyrate 108 0.733 2015 ketogenic diet、ketone body、metabolism、oxidative stress、beta hydroxybutyrate 2# obesity 97 0.740 2015 weight loss、insulin resistance、low carbohydrate、obesity、body composition 3# fatty acid oxidation 77 0.680 2016 expression、mice、gene expression、calorie restriction、skeletal muscle 4# warburg effect 77 0.711 2016 therapy、caloric restriction、growth、restriction、glucose metabolism 5# gut microbiome 61 0.752 2017 disease、fatty acid、chain fatty acid、supplementation、seizure control
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