Relationships between expressions of serum neuregulin 1, microRNA-221-3p and cognitive function in patients with refractory epilepsy
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摘要:目的 探讨难治性癫痫患者血清神经调节蛋白1（NRG1）、microRNA-221-3p（miR-221-3p）表达水平与认知功能障碍（CD）的关系。方法 选取64例难治性癫痫患者（难治性癫痫组）和58例抗癫痫药物控制良好患者（药物控制良好组）作为研究对象，另选取同期本院70例健康体检者纳入对照组。采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估难治性癫痫患者的认知功能受损程度，并根据MoCA总分将难治性癫痫患者分为CD组40例和非CD组24例。采用实时荧光定量PCR法检测血清miR-221-3p水平，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血清NRG1水平，并采用Pearson相关性分析探讨miR-221-3p、NRG1水平与MoCA总分的相关性，采用多因素Logistic回归分析探讨难治性癫痫患者发生CD的影响因素。结果 难治性癫痫组血清miR-221-3p、NRG1水平高于对照组、药物控制良好组，差异有统计学意义（P < 0.05）；CD组血清miR-221-3p、NRG1水平高于非CD组，MoCA总分、空间与执行能力评分、语言评分、延迟记忆评分、计算力与定向评分低于非CD组，差异有统计学意义（P < 0.05）。Pearson相关性分析显示，难治性癫痫CD患者血清miR-221-3p、NRG1水平均与MoCA总分呈负相关（P < 0.05）。Logistic回归分析显示，NRG1、miR-221-3p均为难治性癫痫患者发生CD的影响因素（P < 0.05）。结论 难治性癫痫合并CD患者血清miR-221-3p、NRG1水平较高，且miR-221-3p、NRG1均与难治性癫痫患者CD进程密切相关。
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关键词:
- 难治性癫痫 /
- 神经调节蛋白1 /
- microRNA-221-3p /
- 认知功能 /
- 相关性
Abstract:Objective To explore the relationships between serum levels of microRNA-221-3p (miR-221-3p), neuregulin 1 (NRG1) and cognitive dysfunction (CD) in patients with refractory epilepsy.Methods A total of 64 patients with refractory epilepsy (refractory epilepsy group) and 58 patients with well-controlled anti-epileptic drugs (anti-epileptic drugs well-controlled group) were selected as research objects. During the same period, 70 healthy patients in the same hospital were selected as control group. Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) was used to evaluate the degree of cognitive impairment in patients with refractory epilepsy, and the patients with refractory epilepsy were divided into CD group (40 cases) and non-CD group (24 cases) according to the MoCA total score. Real-time fluorescent quantitative PCR method was used to detect the serum level of miR-221-3p, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to measure the serum level of NRG1, Pearson method was used to analyze the correlations between miR-221-3p, NRG1 levels and the total score of MoCA, multivariate Logistic regression was used to analyze the independent risk factors affecting the development of CD in patients with refractory epilepsy.Results Compared with the control group and the anti-epileptic drugs well-controlled group, the serum miR-221-3p and NRG1 levels in the refractory epilepsy group were higher (P < 0.05); compared with the non-CD group, the serum miR-221-3p and NRG1 levels in the CD group were higher, and the MoCA total score, spatial and executive ability score, language score, delayed memory score, computing power and orientation score were lower (P < 0.05). Pearson correlation analysis showed that the serum levels of miR-221-3p and NRG1 were negatively correlated with the total score of MoCA(P < 0.05). Logistic regression analysis showed that NRG1 and miR-221-3p were risk factors for CD in patients with refractory epilepsy (P < 0.05).Conclusion The patients with refractory epilepsy and CD have relatively higher levels of serum miR-221-3p and NRG1, and they are closely related to the progression of CD in patients with refractory epilepsy.-
Keywords:
- refractory epilepsy /
- neuregulin 1 /
- microRNA-221-3p /
- cognitive function /
- correlation
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结肠癌是一种普遍存在于发达国家和发展中国家的常见恶性肿瘤，在全世界与癌症相关的死亡原因中排名第2位，占所有癌症的10%~15%[1]。细胞凋亡是对抗癌症的重要防御机制，可导致潜在的有害细胞死亡[2]。自噬可能在癌症的发生和进展中发挥不同的作用，同时也可能在肿瘤生长的不同阶段促进或抑制细胞增殖[3-4]。在应激反应中，自噬调节是由激酶介导的，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)[5]。WEI Q等[6]研究发现，山楂酸可通过AMPK/mTOR信号通路抑制结肠肿瘤的发生。1, 25-二羟维生素D3[1, 25-(OH)2D3]作为一种多效激素，除具有对钙和磷酸盐代谢以及骨骼生物学的经典调节作用外，还具有抗增殖、促凋亡和促分化等作用，这些作用表明1, 25-(OH)2D3具有显著的抗癌活性[7-9]。相关研究[10]发现, 1, 25-(OH)2D3对结肠癌有保护作用，但其作用机制尚不明确。本研究以HCT-116人结肠癌细胞为模型，观察1, 25-(OH)2D3对细胞凋亡和自噬的影响，并通过AMPK/mTOR通路探究其作用机制，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 主要材料
人结肠癌细胞HCT-116购自中国科学院细胞库。1, 25-(OH)2D3, 货号705942, 购自美国Sigma公司。Dorsomorphin(AMPK抑制剂)，货号ab120843, 购自美国Abcam公司。Annexin V-FITC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒，序号G003-1-2, 购自南京建成生物工程研究所。cleaved Caspase 3一抗(货号9664), cleaved Caspase 8一抗(货号8592), LC3A/B一抗(货号12741), Beclin-1一抗(货号3495), mTOR一抗(货号2983), p-mTOR一抗(货号5536), 辣根过氧化物酶(HRP)标记山羊抗小鼠IgG二抗(货号7074), 均购自美国Cell Signaling Technology公司。AMPK一抗，货号MA5-15815; p-AMPK一抗，货号44-1150G, 购自美国Thermo Fisher Science公司。
1.2 实验仪器
二氧化碳细胞培养箱购自美国Thermo Fisher Scientific公司，流式细胞仪(ZS-AE7S)购自中生(苏州)医疗科技有限公司，凝胶成像仪购自美国Bio-Rad公司。
1.3 实验方法
1.3.1 细胞培养
人结肠癌细胞HCT-116用含有10%胎牛血清和青链霉素(100 U/mL)的RPMI-1640培养基培养，置于37 ℃、5%CO2的培养箱中。将细胞培养至生长对数期用于后续实验。
1.3.2 分组及给药
经前期预实验筛选1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞的处理浓度，分为5组，即对照组(正常培养基培养)、低剂量组[1, 25-(OH)2D3 10 nmol/L]、中剂量组[1, 25-(OH)2D3 100 nmol/L]、高剂量组[1, 25-(OH)2D3 1 000 nmol/L]和联合组[1, 25-(OH)2D3 1 000 nmol/L加AMPK抑制剂Dorsomorphin 10 μmol/L]。
1.3.3 流式细胞仪检测细胞凋亡情况
将生长对数期的HCT-116细胞(1×106个/mL)取1 mL接种于6孔板中，于37 ℃孵育24 h。不同组别采用相应浓度的1, 25-(OH)2D3和Dorsomorphin处理，再连续培养48 h，收集细胞，采用Annexin V-FITC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒的方案进行检测。应用流式细胞仪检测细胞，以FlowJo软件分析数据。
1.3.4 透射电镜观察细胞自噬情况
根据1.3.3方法处理细胞，收集药物处理后的细胞，胰蛋白酶处理，用2.5%磷酸盐缓冲的戊二醛固定30 min, 再固定在1%四氧化锇中。将细胞包埋、切片，用乙酸铀酰和柠檬酸铅双重染色，并应用JEM-1200EX透射电子显微镜进行观察。
1.3.5 Western blot(WB)分析凋亡相关蛋白、自噬相关蛋白和AMPK/mTOR通路相关蛋白
根据1.3.3方法处理细胞，用预冷的PBS洗涤经药物处理后的HCT-116细胞，收集细胞，加入细胞裂解液，提取总蛋白，以BCA法检测蛋白浓度。SDS-PAGE电泳分离蛋白，转膜，加一抗(Caspase 3、Caspase 8、LC3Ⅰ、LC3Ⅱ、Beclin-1、p-AMPK、AMPK、mTOR、p-mTOR，稀释比例为1∶1 000), 4 ℃孵育过夜，洗膜加二抗，在37 ℃条件下孵育1 h, 曝光显色。以β-actin为内参蛋白，分析各蛋白的相对表达量。
1.4 统计学分析
本研究所得数据均采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞凋亡的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的HCT-116细胞凋亡率均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的HCT-116细胞凋亡率低于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。联合组的HCT-116细胞凋亡率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图 1、表 1。
表 1 各组HCT-116细胞凋亡情况比较(x±s)组别 n 细胞凋亡率/% 对照组 6 4.63±1.08 低剂量组 6 15.03±1.17* 中剂量组 6 21.42±1.26*# 高剂量组 6 27.18±1.19*#△ 联合组 6 6.23±1.04▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。2.2 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞自噬情况的影响
与对照组相比，低剂量组、中剂量组、高剂量组存在更高水平的自噬; 与高剂量组相比，联合组的HCT-116细胞自噬程度降低。见图 2。
2.3 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞凋亡相关蛋白表达的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的cleaved Caspase3、cleaved Caspase8蛋白表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的cleaved Caspase3、cleaved Caspase8蛋白表达水平低于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 3、表 2。
表 2 各组HCT-116细胞凋亡相关蛋白表达情况比较(x±s)组别 n cleaved Caspase3/
β-actincleaved Caspase8/
β-actin对照组 6 0.21±0.07 0.16±0.08 低剂量组 6 0.46±0.10* 0.39±0.13* 中剂量组 6 0.77±0.12*# 0.75±0.14*# 高剂量组 6 0.98±0.14*#△ 0.97±0.11*#△ 联合组 6 0.23±0.08▲ 0.19±0.07▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。2.4 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞自噬相关蛋白表达的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1蛋白表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1蛋白表达水平低于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 4、表 3。
表 3 各组HCT-116细胞自噬相关蛋白表达情况比较(x±s)组别 n LC3Ⅱ/LC3Ⅰ Beclin-1/β-actin 对照组 6 0.34±0.08 0.15±0.06 低剂量组 6 0.56±0.07* 0.33±0.10* 中剂量组 6 0.82±0.11*# 0.86±0.15*# 高剂量组 6 1.01±0.15*#△ 1.12±0.14*#△ 联合组 6 0.42±0.06▲ 0.42±0.09▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。2.5 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞AMPK/mTOR通路相关蛋白表达的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的p-AMPK/AMPK蛋白水平高于对照组, p-mTOR/mTOR蛋白水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的p-AMPK/AMPK蛋白水平低于高剂量组, p-mTOR/mTOR蛋白水平高于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 5、表 4。
表 4 各组HCT-116细胞AMPK/mTOR通路相关蛋白表达情况比较(x±s)组别 n p-AMPK/AMPK p-mTOR/mTOR 对照组 6 0.26±0.08 0.96±0.15 低剂量组 6 0.46±0.10* 0.70±0.12* 中剂量组 6 0.67±0.11*# 0.51±0.09*# 高剂量组 6 0.98±0.14*#△ 0.31±0.08*#△ 联合组 6 0.31±0.07▲ 0.86±0.11▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。3. 讨论
结肠癌是世界范围内最常见的消化系统恶性肿瘤，临床常选择手术、放疗、化疗等方法治疗结肠癌[11]。尽管结肠癌的治疗已经取得进展，但结肠癌的复发率和病死率仍然很高。1, 25-(OH)2D3是具有强大抗癌活性的激素，具有广泛的抗肿瘤谱[12]。近年来，学者们对1, 25-(OH)2D3在肿瘤中的作用机制开展了大量研究，并揭示了其作用的一些潜在分子机制，本研究则观察了1, 25-(OH)2D3对人结肠癌HCT-116细胞凋亡和自噬的影响并初步探讨其机制。
细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是细胞维持生命活动的重要过程[13]。细胞凋亡被认为是有效的抗癌治疗方案的关键。1, 25-(OH)2D3可上调p53并调节其下游线粒体介导的凋亡途径，发挥抑制人肝癌细胞增殖和诱导其凋亡的作用[14]。LEE J等[15]研究发现，1, 25-(OH)2D3可通过上调FOXO3抑制肾癌细胞的肿瘤活性，促进细胞凋亡。Caspase家族是哺乳动物中程序性细胞死亡的“发起者”和“执行者”。Caspase启动子首先被凋亡信号激活，然后激活下游级联的Caspase效应分子; 细胞中的一系列底物被特异性地水解，最后导致细胞解体。Caspase-3是其中最重要的凋亡效应分子，其位于每个凋亡信号传导途径的中心。Caspase-3激活后，细胞死亡是不可避免的[16-17]。本研究WB结果显示, 1, 25-(OH)2D3处理显著上调cleaved Caspase-3和cleaved Caspase-8表达，诱导HCT-116细胞凋亡，这与Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术结果一致，表明1, 25-(OH)2D3可刺激Caspase-3、Caspase-8蛋白激活，增强结肠癌HCT-116细胞凋亡。
自噬是一个关键的细胞过程，通常保护细胞和生物体免受营养缺乏等应激源的影响，除了在正常生理过程中的作用外，还在癌症等病理过程中发挥重要作用。相关研究[18]发现，自噬可抑制肿瘤生长，自噬基因的缺失会导致肿瘤发生。Beclin-1最初被鉴定为肿瘤抑制基因，是凋亡和自噬之间的关键分子之一，可通过促进细胞自噬来抑制肿瘤[19]。当自噬过程开始时, LC3Ⅰ(16 kDa)被转换为LC3Ⅱ(14 kDa), 通过检测LC3Ⅱ、LC3Ⅰ水平获得LC3Ⅱ/LC3Ⅰ, 可反映自噬水平[20]。本研究透射电镜结果证实, 1, 25-(OH)2D3处理可诱导细胞发生自噬特征的改变。WB结果显示, 1, 25-(OH)2D3可上调Beclin-1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表达，表明1, 25-(OH)2D3可增强HCT-116细胞自噬诱导。
AMPK作为一种能量传感器，具有调节细胞代谢和稳态、促进自噬等功能，而mTOR为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可调节细胞生长、增殖、运动和生存，是自噬的抑制剂[5]。AMPK/mTOR作为与细胞自噬相关的信号传导途径，与肿瘤抑制作用密切相关。WANG F等[21]研究发现，通过激活AMPK-mTOR-ULK1轴增强自噬，天然植物提取物10-羟基喜树碱可促进人膀胱癌细胞凋亡。百里香亦可通过AMPK/mTOR信号通路诱导自噬，抑制肾癌细胞的转移[22]。本研究结果发现, HCT-116细胞经1, 25-(OH)2D3处理后, AMPK磷酸化水平升高, mTOR磷酸化水平降低，表明1, 25-(OH)2D3可促进AMPK蛋白激活，抑制mTOR蛋白激活。此外，在AMPK抑制剂的作用下, 1, 25-(OH)2D3诱导的结肠癌细胞凋亡和自噬作用减弱，表明1, 25-(OH)2D3通过调控AMPK/mTOR信号通路改变结肠癌细胞凋亡和自噬。
综上所述, 1, 25-(OH)2D3可通过调控AMPK/mTOR信号通路增强结肠癌细胞凋亡和自噬，发挥抗肿瘤作用。然而，结肠癌细胞的自噬过程比较复杂，仍有很多作用机制尚未阐明，未来还需进一步深入研究。
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表 1 3组血清NRG1、miR-221-3p水平比较(x±s)
组别 n miR-221-3p NRG1/(pg/mL) 难治性癫痫组 64 3.07±0.86 16.43±4.32 药物控制良好组 58 1.10±0.29* 6.03±1.89* 对照组 70 1.02±0.25* 5.56±1.39* miR-221-3p: microRNA-221-3p; NRG1: 神经调节蛋白1。与难治性癫痫组比较, *P < 0.05。 
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表 2 CD组与非CD组血清NRG1、miR-221-3p水平比较(x±s)
组别 n miR-221-3p NRG1/(pg/mL) CD组 40 3.29±0.89 21.39±6.29 非CD组 24 1.64±0.45* 15.68±4.92* miR-221-3p: microRNA-221-3p; NRG1: 神经调节蛋白1。与CD组比较, * P < 0.05。
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表 3 CD组与非CD组MoCA评分比较(x±s)
分 项目 CD组(n=40) 非CD组(n=24) 空间与执行能力评分 2.98±0.21 4.52±0.26* 语言评分 2.84±0.33 3.89±0.25* 延迟记忆评分 2.17±0.75 4.71±0.56* 注意与集中评分 4.65±0.94 5.01±1.12 命名评分 2.96±0.28 3.05±0.35 抽象思维评分 1.97±0.29 2.08±0.31 计算力与定向评分 3.01±0.35 5.31±0.37* 总分 20.20±0.72 28.75±1.24* MoCA: 蒙特利尔认知评估量表。与CD组比较, * P < 0.05。
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表 4 难治性癫痫患者发生CD影响因素的Logistic回归分析
自变量 B SE wald P OR 95%CI miR-221-3p 0.744 0.209 12.667 < 0.001 2.104 1.396~3.169 NRG1 -0.601 0.212 8.049 < 0.001 0.548 0.362~0.830 MoCA总分 0.070 0.254 0.077 0.781 1.073 0.652~1.765 miR-221-3p: microRNA-221-3p; NRG1: 神经调节蛋白1; MoCA: 蒙特利尔认知评估量表。
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