Predictive value of blood lactic acid level at ICU admission in acute kidney injury patients with sepsis
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摘要:目的 对前瞻性FINNAKI研究进行二次分析，探讨入重症监护室（ICU）时血乳酸水平对脓毒症患者12 h后急性肾损伤（AKI）发生的预测价值。方法 选取FINNAKI队列研究数据中刚入ICU时未合并AKI的409例脓毒症患者作为研究对象，采用血乳酸三分位数法将其分为低乳酸组、中乳酸组和高乳酸组，比较3组患者12 h后AKI发生率和肾脏替代治疗（RRT）应用情况。采用Logistic回归分析探讨血乳酸水平对AKI发生和应用RRT的预测价值，绘制相应受试者工作特征（ROC）曲线并计算曲线下面积（AUC）。结果 低乳酸组、中乳酸组和高乳酸组患者12 h后的AKI发生率分别为21.21%、33.58%和49.65%，差异有统计学意义（P < 0.001）。调整变量后的Logistic回归分析结果显示，血乳酸每升高1 mmol/L，脓毒症患者AKI发生风险提高23%（P=0.001）。高乳酸组患者发生AKI的风险是低乳酸组的2.31倍（P=0.010）。ROC曲线分析结果显示，入ICU时血乳酸水平预测脓毒症患者12 h后发生AKI的AUC为0.66（95% CI为0.60~0.72），预测脓毒症AKI患者应用RRT的AUC为0.70（95% CI为0.60~0.80）。结论 入ICU时血乳酸水平具有预测脓毒症患者发生AKI和应用RRT的价值。Abstract:Objective To investigate the predictive value of serum lactic acid level at admission of Intensive Care Unit (ICU) for the occurrence of acute kidney injury (AKI) 12 hours after admission by a secondary analysis of the prospective FINNAKI study.Methods A total of 409 sepsis patients without AKI at admission of ICU were selected as study objects from FINNAKI cohort data, and were divided into low level lactic acid group, medium level lactic acid group and high level lactic acid group by blood lactic acid quantile method. The incidence of AKI and the application of renal replacement therapy (RRT) were compared 12 h later in the three groups. Logistic regression analysis was used to investigate the predictive values of serum lactic acid level on the occurrence of AKI and the application of RRT. Receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn and the area under the curve (AUC) was calculated.Results The incidence rates of AKI were 21.21% in the low level lactic acid group, 33.58%in the medium level lactic acid group and 49.65% in the high level lactic acid group respectively (P < 0.001). After adjusting independent variables, multivariate regression analysis showed that risk of AKI increased by 23%for every 1 mmol/L increase of blood lactate in septic patients(P=0.001). The risk of AKI in the high level lactate group was 2.31 times higher than that in the low lactate group(P=0.010). ROC curve showed that the AUC serum lactic acid level at admission in predicting AKI in septic patients was 0.66 (95%CI, 0.60 to 0.72). The AUC for lactate predicting the use of RRT in septic AKI patients was 0.70 (95%CI, 0.60 to 0.80).Conclusion Lactate at ICU admission can predict AKI and the use of RRT in septic patients.
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Keywords:
- Intensive Care Unit /
- blood lactic acid /
- acute kidney injury /
- sepsis /
- prediction
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结肠癌是一种普遍存在于发达国家和发展中国家的常见恶性肿瘤，在全世界与癌症相关的死亡原因中排名第2位，占所有癌症的10%~15%[1]。细胞凋亡是对抗癌症的重要防御机制，可导致潜在的有害细胞死亡[2]。自噬可能在癌症的发生和进展中发挥不同的作用，同时也可能在肿瘤生长的不同阶段促进或抑制细胞增殖[3-4]。在应激反应中，自噬调节是由激酶介导的，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)[5]。WEI Q等[6]研究发现，山楂酸可通过AMPK/mTOR信号通路抑制结肠肿瘤的发生。1, 25-二羟维生素D3[1, 25-(OH)2D3]作为一种多效激素，除具有对钙和磷酸盐代谢以及骨骼生物学的经典调节作用外，还具有抗增殖、促凋亡和促分化等作用，这些作用表明1, 25-(OH)2D3具有显著的抗癌活性[7-9]。相关研究[10]发现, 1, 25-(OH)2D3对结肠癌有保护作用，但其作用机制尚不明确。本研究以HCT-116人结肠癌细胞为模型，观察1, 25-(OH)2D3对细胞凋亡和自噬的影响，并通过AMPK/mTOR通路探究其作用机制，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 主要材料
人结肠癌细胞HCT-116购自中国科学院细胞库。1, 25-(OH)2D3, 货号705942, 购自美国Sigma公司。Dorsomorphin(AMPK抑制剂)，货号ab120843, 购自美国Abcam公司。Annexin V-FITC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒，序号G003-1-2, 购自南京建成生物工程研究所。cleaved Caspase 3一抗(货号9664), cleaved Caspase 8一抗(货号8592), LC3A/B一抗(货号12741), Beclin-1一抗(货号3495), mTOR一抗(货号2983), p-mTOR一抗(货号5536), 辣根过氧化物酶(HRP)标记山羊抗小鼠IgG二抗(货号7074), 均购自美国Cell Signaling Technology公司。AMPK一抗，货号MA5-15815; p-AMPK一抗，货号44-1150G, 购自美国Thermo Fisher Science公司。
1.2 实验仪器
二氧化碳细胞培养箱购自美国Thermo Fisher Scientific公司，流式细胞仪(ZS-AE7S)购自中生(苏州)医疗科技有限公司，凝胶成像仪购自美国Bio-Rad公司。
1.3 实验方法
1.3.1 细胞培养
人结肠癌细胞HCT-116用含有10%胎牛血清和青链霉素(100 U/mL)的RPMI-1640培养基培养，置于37 ℃、5%CO2的培养箱中。将细胞培养至生长对数期用于后续实验。
1.3.2 分组及给药
经前期预实验筛选1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞的处理浓度，分为5组，即对照组(正常培养基培养)、低剂量组[1, 25-(OH)2D3 10 nmol/L]、中剂量组[1, 25-(OH)2D3 100 nmol/L]、高剂量组[1, 25-(OH)2D3 1 000 nmol/L]和联合组[1, 25-(OH)2D3 1 000 nmol/L加AMPK抑制剂Dorsomorphin 10 μmol/L]。
1.3.3 流式细胞仪检测细胞凋亡情况
将生长对数期的HCT-116细胞(1×106个/mL)取1 mL接种于6孔板中，于37 ℃孵育24 h。不同组别采用相应浓度的1, 25-(OH)2D3和Dorsomorphin处理，再连续培养48 h，收集细胞，采用Annexin V-FITC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒的方案进行检测。应用流式细胞仪检测细胞，以FlowJo软件分析数据。
1.3.4 透射电镜观察细胞自噬情况
根据1.3.3方法处理细胞，收集药物处理后的细胞，胰蛋白酶处理，用2.5%磷酸盐缓冲的戊二醛固定30 min, 再固定在1%四氧化锇中。将细胞包埋、切片，用乙酸铀酰和柠檬酸铅双重染色，并应用JEM-1200EX透射电子显微镜进行观察。
1.3.5 Western blot(WB)分析凋亡相关蛋白、自噬相关蛋白和AMPK/mTOR通路相关蛋白
根据1.3.3方法处理细胞，用预冷的PBS洗涤经药物处理后的HCT-116细胞，收集细胞，加入细胞裂解液，提取总蛋白，以BCA法检测蛋白浓度。SDS-PAGE电泳分离蛋白，转膜，加一抗(Caspase 3、Caspase 8、LC3Ⅰ、LC3Ⅱ、Beclin-1、p-AMPK、AMPK、mTOR、p-mTOR，稀释比例为1∶1 000), 4 ℃孵育过夜，洗膜加二抗，在37 ℃条件下孵育1 h, 曝光显色。以β-actin为内参蛋白，分析各蛋白的相对表达量。
1.4 统计学分析
本研究所得数据均采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞凋亡的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的HCT-116细胞凋亡率均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的HCT-116细胞凋亡率低于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。联合组的HCT-116细胞凋亡率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图 1、表 1。
表 1 各组HCT-116细胞凋亡情况比较(x±s)组别 n 细胞凋亡率/% 对照组 6 4.63±1.08 低剂量组 6 15.03±1.17* 中剂量组 6 21.42±1.26*# 高剂量组 6 27.18±1.19*#△ 联合组 6 6.23±1.04▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。2.2 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞自噬情况的影响
与对照组相比，低剂量组、中剂量组、高剂量组存在更高水平的自噬; 与高剂量组相比，联合组的HCT-116细胞自噬程度降低。见图 2。
2.3 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞凋亡相关蛋白表达的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的cleaved Caspase3、cleaved Caspase8蛋白表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的cleaved Caspase3、cleaved Caspase8蛋白表达水平低于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 3、表 2。
表 2 各组HCT-116细胞凋亡相关蛋白表达情况比较(x±s)组别 n cleaved Caspase3/
β-actincleaved Caspase8/
β-actin对照组 6 0.21±0.07 0.16±0.08 低剂量组 6 0.46±0.10* 0.39±0.13* 中剂量组 6 0.77±0.12*# 0.75±0.14*# 高剂量组 6 0.98±0.14*#△ 0.97±0.11*#△ 联合组 6 0.23±0.08▲ 0.19±0.07▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。2.4 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞自噬相关蛋白表达的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1蛋白表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1蛋白表达水平低于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 4、表 3。
表 3 各组HCT-116细胞自噬相关蛋白表达情况比较(x±s)组别 n LC3Ⅱ/LC3Ⅰ Beclin-1/β-actin 对照组 6 0.34±0.08 0.15±0.06 低剂量组 6 0.56±0.07* 0.33±0.10* 中剂量组 6 0.82±0.11*# 0.86±0.15*# 高剂量组 6 1.01±0.15*#△ 1.12±0.14*#△ 联合组 6 0.42±0.06▲ 0.42±0.09▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。2.5 1, 25-(OH)2D3对HCT-116细胞AMPK/mTOR通路相关蛋白表达的影响
低剂量组、中剂量组、高剂量组的p-AMPK/AMPK蛋白水平高于对照组, p-mTOR/mTOR蛋白水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 联合组的p-AMPK/AMPK蛋白水平低于高剂量组, p-mTOR/mTOR蛋白水平高于高剂量组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 5、表 4。
表 4 各组HCT-116细胞AMPK/mTOR通路相关蛋白表达情况比较(x±s)组别 n p-AMPK/AMPK p-mTOR/mTOR 对照组 6 0.26±0.08 0.96±0.15 低剂量组 6 0.46±0.10* 0.70±0.12* 中剂量组 6 0.67±0.11*# 0.51±0.09*# 高剂量组 6 0.98±0.14*#△ 0.31±0.08*#△ 联合组 6 0.31±0.07▲ 0.86±0.11▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与低剂量组比较, #P < 0.05;
与中剂量组比较, △P < 0.05; 与高剂量组比较, ▲P < 0.05。3. 讨论
结肠癌是世界范围内最常见的消化系统恶性肿瘤，临床常选择手术、放疗、化疗等方法治疗结肠癌[11]。尽管结肠癌的治疗已经取得进展，但结肠癌的复发率和病死率仍然很高。1, 25-(OH)2D3是具有强大抗癌活性的激素，具有广泛的抗肿瘤谱[12]。近年来，学者们对1, 25-(OH)2D3在肿瘤中的作用机制开展了大量研究，并揭示了其作用的一些潜在分子机制，本研究则观察了1, 25-(OH)2D3对人结肠癌HCT-116细胞凋亡和自噬的影响并初步探讨其机制。
细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是细胞维持生命活动的重要过程[13]。细胞凋亡被认为是有效的抗癌治疗方案的关键。1, 25-(OH)2D3可上调p53并调节其下游线粒体介导的凋亡途径，发挥抑制人肝癌细胞增殖和诱导其凋亡的作用[14]。LEE J等[15]研究发现，1, 25-(OH)2D3可通过上调FOXO3抑制肾癌细胞的肿瘤活性，促进细胞凋亡。Caspase家族是哺乳动物中程序性细胞死亡的“发起者”和“执行者”。Caspase启动子首先被凋亡信号激活，然后激活下游级联的Caspase效应分子; 细胞中的一系列底物被特异性地水解，最后导致细胞解体。Caspase-3是其中最重要的凋亡效应分子，其位于每个凋亡信号传导途径的中心。Caspase-3激活后，细胞死亡是不可避免的[16-17]。本研究WB结果显示, 1, 25-(OH)2D3处理显著上调cleaved Caspase-3和cleaved Caspase-8表达，诱导HCT-116细胞凋亡，这与Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术结果一致，表明1, 25-(OH)2D3可刺激Caspase-3、Caspase-8蛋白激活，增强结肠癌HCT-116细胞凋亡。
自噬是一个关键的细胞过程，通常保护细胞和生物体免受营养缺乏等应激源的影响，除了在正常生理过程中的作用外，还在癌症等病理过程中发挥重要作用。相关研究[18]发现，自噬可抑制肿瘤生长，自噬基因的缺失会导致肿瘤发生。Beclin-1最初被鉴定为肿瘤抑制基因，是凋亡和自噬之间的关键分子之一，可通过促进细胞自噬来抑制肿瘤[19]。当自噬过程开始时, LC3Ⅰ(16 kDa)被转换为LC3Ⅱ(14 kDa), 通过检测LC3Ⅱ、LC3Ⅰ水平获得LC3Ⅱ/LC3Ⅰ, 可反映自噬水平[20]。本研究透射电镜结果证实, 1, 25-(OH)2D3处理可诱导细胞发生自噬特征的改变。WB结果显示, 1, 25-(OH)2D3可上调Beclin-1、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表达，表明1, 25-(OH)2D3可增强HCT-116细胞自噬诱导。
AMPK作为一种能量传感器，具有调节细胞代谢和稳态、促进自噬等功能，而mTOR为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可调节细胞生长、增殖、运动和生存，是自噬的抑制剂[5]。AMPK/mTOR作为与细胞自噬相关的信号传导途径，与肿瘤抑制作用密切相关。WANG F等[21]研究发现，通过激活AMPK-mTOR-ULK1轴增强自噬，天然植物提取物10-羟基喜树碱可促进人膀胱癌细胞凋亡。百里香亦可通过AMPK/mTOR信号通路诱导自噬，抑制肾癌细胞的转移[22]。本研究结果发现, HCT-116细胞经1, 25-(OH)2D3处理后, AMPK磷酸化水平升高, mTOR磷酸化水平降低，表明1, 25-(OH)2D3可促进AMPK蛋白激活，抑制mTOR蛋白激活。此外，在AMPK抑制剂的作用下, 1, 25-(OH)2D3诱导的结肠癌细胞凋亡和自噬作用减弱，表明1, 25-(OH)2D3通过调控AMPK/mTOR信号通路改变结肠癌细胞凋亡和自噬。
综上所述, 1, 25-(OH)2D3可通过调控AMPK/mTOR信号通路增强结肠癌细胞凋亡和自噬，发挥抗肿瘤作用。然而，结肠癌细胞的自噬过程比较复杂，仍有很多作用机制尚未阐明，未来还需进一步深入研究。
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表 1 低乳酸组、中乳酸组和高乳酸组基线资料比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]
指标 低乳酸组(n=132) 中乳酸组(n=134) 高乳酸组(n=143) P 年龄/岁 59.11±17.20 62.21±17.13 65.26±14.15 0.002 SOFA评分/分 7.00(5.00, 8.00) 8.00(6.00, 10.00) 9.00(7.00, 12.00) ＜0.001 性别 男 83(62.88) 84(62.69) 96(67.13) 0.556 女 49(37.12) 50(37.31) 47(32.87) 机械通气 91(68.94) 92(68.66) 108(75.52) 0.233 急诊收入ICU 128(96.97) 130(97.01) 137(95.80) 0.698 手术治疗 23(17.42) 41(30.60) 34(23.78) 0.054 动脉硬化 13(9.85) 24(17.91) 20(13.99) 0.116 收缩障碍的心力衰竭 15(11.36) 11(8.21) 15(10.49) 0.546 血栓性疾病 4(3.03) 9(6.72) 13(9.09) 0.081 糖尿病 31(23.48) 36(26.87) 41(28.67) 0.524 慢性肾衰竭 7(5.30) 9(6.72) 12(8.39) 0.437 慢性肝衰竭 4(3.03) 6(4.48) 12(8.39) 0.087 风湿性疾病 8(6.06) 8(5.97) 12(8.39) 0.621 肾移植 1(0.76) 3(2.24) 1(0.70) 0.258 恶性肿瘤 14(10.61) 18(13.43) 20(13.99) 0.595 脓毒症休克 82(62.12) 97(72.39) 120(83.92) ＜0.001 SOFA: 序贯器官衰竭评估; ICU: 重症监护室。 
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表 2 脓毒症患者入ICU时血乳酸水平和12 h后进展为AKI的关系
暴露变量 模型Ⅰ 模型Ⅱ 模型Ⅲ OR 95%CI P OR 95%CI P OR 95%CI P 入ICU时乳酸水平 1.29 1.14~1.45 ＜0.001 1.29 1.14~1.46 ＜0.001 1.23 1.09~1.39 0.001 血乳酸水平三分组 低乳酸组 — — — 中乳酸组 1.83 1.06~3.17 0.030 1.79 1.03~3.10 0.039 1.58 0.87~2.88 0.135 高乳酸组 3.52 1.99~6.20 ＜0.001 3.35 1.89~5.95 ＜0.001 2.31 1.22~4.39 0.010 模型Ⅰ: 未调整(说明不考虑其他变量，脓毒症患者入ICU时血乳酸和入ICU 12 h后AKI的发生存在有统计学意义的预测相关性); 模型Ⅱ: 调整性别、年龄(说明预测相关性排除了年龄、性别的影响); 模型Ⅲ: 调整表 1所有变量(说明预测相关性排除了表 1中所有变量的影响)。
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