Mechanism of propofol alleviating postoperative pain in rats by regulating p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway
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摘要:目的
探讨丙泊酚通过调控p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路减轻大鼠术后疼痛的机制。
方法通过血管夹短暂性钳夹方式构建术后神经病理性疼痛模型，采用随机数字表法将36只SD大鼠分为对照组(未治疗)、手术组(接受PELD治疗)、手术+丙泊酚治疗组[接受PELD治疗，并通过大鼠侧尾静脉注射丙泊酚1.5 mg/(kg·min)]、手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组[接受PELD治疗，于大鼠侧尾静脉注射1.5 mg/(kg·min)丙泊酚和5 nmol/L p38MAPK激动剂Diprovocim]。连续给药14 d后，采用Von-Frey测试探头测试大鼠机械痛觉阈值，采用Hargreaves实验检测热痛觉阈值; 通过免疫荧光试验检测脊髓背角胶质细胞活化情况; 采用蛋白免疫印迹试验(Western blotting)检测磷酸化p38(p-p38)、磷酸化MAPK(p-MAPK)及下游白细胞介素-1β(IL-1β)、P53、CHOP蛋白表达水平。
结果手术组大鼠在探针刺激下，术后12 h出现神经病理性疼痛，术后10 d疼痛达到峰值，之后疼痛逐渐缓解; 手术+丙泊酚治疗组大鼠术后12 h出现神经病理性疼痛, 24 h疼痛程度下降，术后14 d疼痛逐渐缓解; 手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组术后12 h出现神经病理性疼痛, 24 h疼痛阈值未显著下降，术后10 d疼痛达到峰值，之后症状逐渐缓解。与对照组比较，手术组P53蛋白、脊髓后角组织中p-p38与p-MAPK水平、下游IL-1β与CHOP蛋白表达水平以及术侧胶质细胞活化程度升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。与手术组比较，手术+丙泊酚治疗组p-p38、p-MAPK水平，下游IL-1β、P53、CHOP蛋白表达水平，以及胶质细胞活化程度下降，差异有统计学意义(P < 0.05); 与手术+丙泊酚治疗组比较，手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组p-p38、p-MAPK水平, 以及IL-1β、P53、CHOP蛋白表达水平下降，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论丙泊酚可以通过p38MAPK信号通路减轻大鼠术后疼痛。
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关键词:
- 丙泊酚 /
- 术后神经病理性疼痛 /
- p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路 /
- 细胞活化
Abstract:ObjectiveTo explore the potential mechanism of propofol in relieving postoperative pain in rats through p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway.
MethodsA postoperative neuropathic pain model was constructed by transient clamping with vascular clips, and thirty-six SD rats were randomly divided into four groups using a random number table method: control group (untreated), surgery group (receiving PELD treatment), surgery+propofol treatment group [receiving PELD treatment and an intravenous injection of propofol at 1.5 mg/(kg·min) through the lateral tail vein of the rats], and surgery+propofol+p38MAPK agonist Diprovocim group [receiving PELD treatment, with an intravenous injection of 1.5 mg/(kg·min) propofol and 5 nmol/L of the p38MAPK agonist Diprovocim through the lateral tail vein of the rats]. After 14 d of continuous drug administration, the rats were tested for mechanical nociceptive thresholds using the Von-Frey test probe, and thermal nociceptive thresholds were detected by the Hargreaves experiment; the activation of spinal cord dorsal horn glial cells was detected by immunofluorescence assay; p38 phosphorylation (p-p38), MAPK phosphorylation(p-MAPK) and downstream interleukin-1β (IL-1β), P53, and CHOP protein expression levels were detected by immunoprotein blotting assay (Western blotting).
ResultsRats in the surgery group exhibited neuropathic pain 12 hours postoperatively ollowing probe stimulation, with pain peaking on postoperative day 10 and gradually subsiding thereafter. Rats in the surgery + propofol treatment group also experienced neuropathic pain 12 hours postoperatively, but the pain intensity decreased at 24 hours, and gradually subsided by postoperative day 14. Rats in the surgery+propofol+p38MAPK agonist Diprovocim group developed neuropathic pain 12 hours postoperatively, with no significant decrease in pain threshold at 24 hours, and pain peaked on postoperative day 10 before gradually subsiding. Compared with the control group, the surgery group showed increased levels of P53 protein, p-p38 and p-MAPK in the posterior horn of the spinal cord, increased expression of downstream interleukin-1β (IL-1β) and CHOP proteins, and enhanced glial cell activation on the operated side (P < 0.05). When compared with the surgery group, the surgery+propofol treatment group exhibited decreased levels of p-p38, p-MAPK, and downstream IL-1β, P53, and CHOP protein expression, as well as reduced glial cell activation (P < 0.05).Conclusion with the surgery+propofol treatment group, the surgery+propofol+p38MAPK agonist Diprovocim group showed decreased expression levels of IL-1β, P53, and CHOP proteins and levels of p-p38, p-MAPK (P < 0.05).
ConclusionPropofol can relieve postoperative pain in rats through p38MAPK signaling pathway.
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中国儿童肥胖率约为8.9%, 而肥胖与哮喘密切相关。哮喘是由多种细胞、细胞因子共同参与的炎症性疾病，儿童哮喘发病率为1%~8%, 肥胖患儿体内脂肪因子分泌异常可增加哮喘治疗难度，同时炎症细胞因子异常表达也可影响哮喘的发生发展及临床治疗[1-2]。白细胞介素-4(IL-4)是由辅助型T细胞2(Th2)分泌的细胞因子，可促进B细胞分泌免疫球蛋白E(IgE)，诱导嗜酸性粒细胞聚集于炎症部位，参与哮喘的发生发展过程[3]。瘦素(Leptin)水平升高可增加促炎细胞因子、趋化因子分泌量，促使Th1/Th2细胞失衡，引发气道高反应性，参与哮喘发生过程[4]。趋化素(Chemerin)具有促炎作用，可抑制Th1细胞，激活Th2细胞，增加气道反应性，加重气道炎症反应，提高氧化应激、炎症反应水平，参与哮喘发生发展过程[5]。本研究探讨肥胖型哮喘患儿血清IL-4、Leptin、Chemerin水平与病情程度的相关性，分析其对哮喘控制的预测价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年5月—2023年5月102例肥胖型哮喘患儿作为研究组，另选取同期102例健康肥胖儿童作为对照组，2组临床资料差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。根据病情程度[6]将研究组患儿分为轻度34例、中度42例、重度26例。纳入标准: ①符合儿童肥胖诊断标准者[7]; ②符合哮喘诊断标准者[8], 且气道反应性检测为阳性，肺部存在弥散性哮鸣音; ③未接受其他医院诊治者; ④既往无寄生虫感染史者; ⑤就诊前1个月内未使用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗者; ⑥监护人签署知情同意书者。排除标准: ①伴有心源性哮喘等其他呼吸系统疾病者; ②合并自身免疫性疾病者; ③伴有全身或局部急慢性感染者; ④过敏性体质者; ⑤因肺结核、支气管异物等其他疾病导致哮喘者; ⑥合并心脏、肾脏等重要脏器功能障碍者; ⑦因间质性肺炎、先天性肺功能障碍等所致肺功能损伤者; ⑧支气管畸形者。本研究经本院伦理委员会审核批准。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 男 女 研究组 102 54(52.94) 48(47.06) 6.01±1.02 28.15±1.27 对照组 102 58(56.86) 44(43.14) 5.96±0.85 28.33±1.33 1.2 方法
入组时采集对照组、研究组患者空腹外周静脉血5 mL, 以3 000 r/min(离心半径10 cm)离心10 min后收集血清。采用酶联免疫吸附测试(ELISA)法检测血清IL-4、Leptin、Chemerin水平, IL-4检测试剂盒购自武汉吉立德生物公司, Leptin检测试剂盒购自上海晶抗生物公司，Chemerin检测试剂盒购自上海一研生物公司。
所有儿童均给予支气管扩张剂、激素类气雾剂吸入治疗，同时给予补液、纠正酸中毒等常规治疗，对于伴有感染的患儿，依据药敏实验结果给予抗生素治疗，连续治疗4周。治疗结束后，依据哮喘控制情况分为控制组、未控制组，采用儿童哮喘控制测试问卷评价哮喘控制情况[9]: ≥23分为完全控制, 19~ < 23分为部分控制， < 19分为未控制，将完全控制、部分控制者纳入控制组，未控制者纳入未控制组。
1.3 观察指标
① 比较不同病情程度患者(入组时)血清IL-4、Leptin、Chemerin水平，分析其与病情程度的相关性。②比较控制组、未控制组(入组时)血清IL-4、Leptin、Chemerin水平，分析其对哮喘控制的影响及哮喘控制的预测价值。
1.4 统计学分析
采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计量资料经Shapiro-Wilk法进行正态性检验，均符合正态分布，采用(x±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析(两两比较采用LSD-t检验); 计数资料采用[n(%)]表示，比较采用χ2检验; 采用Spearman分析探讨血清IL-4、Leptin、Chemerin与病情程度的相关性; 采用多因素Logistic回归分析探讨哮喘控制的危险因素; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清IL-4、Leptin、Chemerin对哮喘控制的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 研究组与对照组血清IL-4、Leptin、Chemerin水平比较
研究组不同病情程度患儿与对照组血清IL-4、Leptin、Chemerin水平比较，差异有统计学意义(P < 0.001), 血清IL-4、Leptin、Chemerin水平在对照组儿童、轻度哮喘患儿、中度哮喘患儿、重度哮喘患儿中呈逐渐升高趋势，差异均有统计学意义(P < 0.001), 见表 2。
表 2 研究组患儿与对照组儿童血清IL-4、Leptin、Chemerin水平比较(x±s)组别 n IL-4/(pg/mL) Leptin/(ng/mL) Chemerin/(mg/L) 对照组 102 24.78±5.14 22.51±4.38 2.83±0.26 轻度哮喘组 34 75.69±14.38** 26.14±6.25** 3.03±0.68** 中度哮喘组 42 90.57±18.62**## 32.77±7.06**## 3.81±0.74**## 重度哮喘组 26 113.01±21.59**##△△ 45.79±8.11**##△△ 4.75±0.93**##△△ F 464.618 119.250 91.272 P < 0.001 < 0.001 < 0.001 IL-4: 白细胞介素-4; Leptin: 瘦素; Chemerin: 趋化素。与对照组比较, * * P < 0.01; 与轻度哮喘组比较, ##P < 0.01; 与中度哮喘组比较, △△P < 0.01。 2.2 血清IL-4、Leptin、Chemerin与病情程度的关系
Spearman相关性分析显示，血清IL-4、Leptin、Chemerin与病情程度(赋值: 轻度哮喘=1，中度哮喘=2, 重度哮喘=3)呈正相关(P < 0.001), 见表 3。
表 3 血清IL-4、Leptin、Chemerin与病情程度的关系指标 病情程度 r P IL-4 0.659 < 0.001 Leptin 0.617 < 0.001 Chemerin 0.624 < 0.001 2.3 控制组与未控制组临床资料比较
控制组与未控制组年龄、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组病程、病情程度比较，差异有统计学意义(P < 0.001), 见表 4。
表 4 哮喘控制组与未控制组临床资料比较(x±s)[n(%)]临床资料 分类 未控制组(n=20) 控制组(n=82) t/χ2 P 年龄/岁 5.89±1.05 6.03±1.14 0.500 0.618 病程/月 21.44±5.19 16.37±4.81 4.162 < 0.001 性别 男 11(55.00) 43(52.44) 0.042 0.837 女 9(45.00) 39(47.56) 病情程度 轻度 0 34(41.46) 46.996 < 0.001 中度 3(15.00) 39(47.56) 重度 17(85.00) 9(10.98) 2.4 控制组与未控制组血清IL-4、Leptin、Chemerin水平比较
未控制组血清IL-4、Leptin、Chemerin水平高于控制组，差异均有统计学意义(P < 0.001), 见表 5。
表 5 控制组与未控制组血清IL-4、Leptin、Chemerin水平比较(x±s)组别 n IL-4/(pg/mL) Leptin/(ng/mL) Chemerin/(mg/L) 控制组 82 83.65±25.49 30.77±9.35 3.47±1.04 未控制组 20 122.83±40.16** 46.63±11.48** 5.12±1.52** 与控制组比较, * * P < 0.01。 2.5 血清IL-4、Leptin、Chemerin对哮喘控制的影响
以肥胖型哮喘患儿哮喘控制情况作为因变量(控制=0, 未控制=1), 因血清IL-4、Leptin、Chemerin与病情程度同时纳入Logistic回归分析时存在多重共线性，故将病情程度剔除，以病程、IL-4、Leptin、Chemerin作为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示病程、IL-4、Leptin、Chemerin是肥胖型哮喘患儿哮喘控制的独立危险因素(P < 0.001)。将病程进行校正，以血清IL-4、Leptin、Chemerin作为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示血清IL-4、Leptin、Chemerin仍是肥胖型哮喘患儿哮喘控制的独立危险因素(P < 0.001), 见表 6。
表 6 血清IL-4、Leptin、Chemerin对哮喘控制的影响自变量 校正前 校正后 OR 95%CI P OR 95%CI P 病程 1.858 1.364~2.531 < 0.001 0.704 0.359~1.382 >0.05 IL-4 1.629 1.182~2.246 < 0.001 1.514 1.117~2.051 < 0.001 Leptin 1.673 1.422~1.968 < 0.001 1.534 1.234~1.907 < 0.001 Chemerin 1.477 1.073~2.033 < 0.001 1.418 1.026~1.959 < 0.001 2.6 血清IL-4、Leptin、Chemerin对哮喘控制的预测价值
以控制组作为阴性样本，未控制组作为阳性样本, ROC曲线分析显示血清IL-4、Leptin、Chemerin预测哮喘控制的曲线下面积(AUC)为0.807(95%CI: 0.717~0.879)、0.801(95%CI: 0.711~0.874)、0.834(95%CI: 0.748~0.901), 敏感度为80.00%、85.00%、70.00%，特异度为76.83%、74.39%、84.15%; 3项指标联合预测哮喘控制的AUC为0.932(95%CI: 0.864~0.972), 敏感度为90.00%, 特异度为89.02%, 优于各指标单独预测。见图 1。
3. 讨论
肥胖型哮喘的发病机制可能与脂肪机械负荷、代谢失调、炎症反应激活、Th细胞亚群失衡、IgE介导的I型变态反应等有关，肥胖可增加哮喘患儿对乙酰甲胆碱敏感性，促使支气管平滑肌痉挛收缩，增加气道黏膜通透性，引发气道高反应，诱导哮喘发作[10-11]。哮喘发作后Th1/Th2细胞比例和功能失衡，临床表现为Th2细胞数量增多, Th1细胞数量减少，IL-4可刺激B细胞产生IgE，促进Th2细胞发育、分化，阻碍Th1细胞因子形成，并可调节细胞免疫应答，促使嗜酸性粒细胞生长分化，加重呼吸道高反应性，进而诱发哮喘[12-13]。左俊丽等[14]研究表明哮喘患者外周血IL-4水平升高。NAKAGOME K等[15]研究表明IL-4水平升高可加重哮喘病情程度。本研究发现，随着病情加重，血清IL-4水平呈上升趋势。分析原因可能为IL-4水平升高可促进炎症因子表达，提高T淋巴细胞应答水平，引发免疫功能紊乱，造成呼吸道黏膜损伤，进而促进哮喘的发生发展。鄢程程等[16]研究表明，哮喘患儿血清IL-4水平升高，且与病情程度有关。本研究发现未控制组血清IL-4水平高于控制组，提示IL-4水平变化与哮喘控制密切相关。推测其原因可能为IL-4水平升高可引起Th1/Th2细胞失衡，增加IgE分泌量，介导体液免疫应答，增强免疫损伤效应，加重气道炎症反应，影响呼吸道重塑，并可破坏上皮细胞，增加气道阻力，促使哮喘反复发作，导致治疗效果降低。
Leptin可调节机体新陈代谢，引起Th1/Th2细胞失衡，诱发气道高反应性，促进炎症因子表达[17]。Leptin可引起嗜酸性粒细胞趋化，刺激炎症反应因子生成，增强CD4+T细胞对丝裂原的增殖反应性，引发气道炎症反应，参与哮喘等多种疾病的发生发展过程[18-19]。既往研究[20-21]表明Leptin水平升高与哮喘患儿病情程度、体质量指数等有关。本研究发现肥胖型哮喘患儿血清Leptin水平与病情程度呈正相关。分析其原因可能为Leptin水平升高可促进气管上皮细胞/内皮细胞增殖，增强炎症细胞功能，促使气道上皮脱落，影响气道重塑，进而加重病情。叶飒等[22]研究表明Leptin水平升高是慢性阻塞性肺疾病患者预后不良的危险因素。梁云香等[23]研究表明Leptin水平与新生儿肺炎病情程度及预后密切相关。李佳等[24]研究表明反复喘息患儿血清Leptin水平升高与哮喘预测指数呈正相关。本研究发现哮喘未控制患儿Leptin水平显著升高，表明Leptin水平升高可能影响哮喘治疗效果。推测其原因可能为Leptin可促使嗜酸性粒细胞转移至炎症部位，诱发炎症级联反应，扩大炎症病灶，并可阻碍T淋巴细胞活化增殖，造成免疫功能损害，促使呼吸道感染，导致哮喘难以被控制。
Chemerin与体质量指数等肥胖指标呈正相关，可降低胰岛素敏感性，并可影响Th1/Th2细胞平衡，促进炎症-氧化应激反应，引起慢性气道炎症反应[25-26]。既往研究[27-28]表明Chemerin水平与炎症反应、肥胖、糖脂代谢等有关。本研究结果显示，重度哮喘患儿血清Chemerin水平高于中度哮喘患儿和轻度哮喘患儿，且未控制组血清Chemerin水平高于控制组，提示Chemerin可能参与肥胖型哮喘发生发展过程，或可作为评估哮喘控制的潜在指标。推测其原因可能为Chemerin水平升高可引起Th1/Th2细胞失衡，提高炎症细胞因子水平，引发支气管平滑肌功能损伤，诱发气道重塑，从而加重病情; 同时, Chemerin水平升高可诱发氧化应激反应，造成机体组织器官损伤，导致哮喘控制情况欠佳。本研究Logistic回归分析显示，校正病程后，血清IL-4、Leptin、Chemerin仍是哮喘控制的独立危险因素，提示IL-4、Leptin、Chemerin水平升高可能增加哮喘未控制的发生风险。聂文娟等[29]研究表明IL-4可作为预测抗结核治疗效果的潜在指标。RASTOGI D等[30]研究表明Leptin水平可作为肥胖型孕妇哮喘发病的预测因子。本研究发现血清IL-4、Leptin、Chemerin单项及联合预测哮喘控制的AUC分别为0.807、0.801、0.834、0.932, 联合预测的AUC优于各指标单独预测，提示IL-4、Leptin、Chemerin可能作为临床预测肥胖型哮喘患儿哮喘控制的潜在指标。
综上所述，肥胖型哮喘患儿血清IL-4、Leptin、Chemerin水平与病情程度呈正相关，且为哮喘控制的独立危险因素，联合检测其水平预测哮喘控制具有临床应用价值。
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图 1 行为学测试结果
A: 采用von-Frey探针测试术后1~14 d机械痛觉阈值变化情况;
B: 采用Hargreaves试验测试术后1~14 d热痛觉阈值变化情况。![]()
图 1 行为学测试结果
A: 采用von-Frey探针测试术后1~14 d机械痛觉阈值变化情况;
B: 采用Hargreaves试验测试术后1~14 d热痛觉阈值变化情况。![]()
图 2 免疫荧光检测胶质细胞活化情况(比例尺200 μm)
与对照组比较, *P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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图 2 免疫荧光检测胶质细胞活化情况(比例尺200 μm)
与对照组比较, *P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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图 3 Western blotting检测各组蛋白相对表达情况
与对照组比较, *P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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图 3 Western blotting检测各组蛋白相对表达情况
与对照组比较, *P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
表 1 免疫荧光试验检测脊髓背角细胞活化情况(x±s)
组别 小胶质细胞数量/×103 对照组 16.52±2.05 手术组 58.56±6.45* 手术+丙泊酚治疗组 56.30±5.12* 手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组 36.15±3.41*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05;
与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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表 1 免疫荧光试验检测脊髓背角细胞活化情况(x±s)
组别 小胶质细胞数量/×103 对照组 16.52±2.05 手术组 58.56±6.45* 手术+丙泊酚治疗组 56.30±5.12* 手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组 36.15±3.41*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05;
与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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表 2 各组p-p38、p-MAPK水平以及IL-1β、P53、CHOP蛋白水平比较(x±s)
组别 p-p38 p-MAPK IL-1β P53 CHOP 对照组 1.25±0.34 1.69±0.41 1.31±0.36 1.56±0.40 1.71±0.46 手术组 3.85±0.97* 4.36±1.20* 4.33±1.18* 4.74±1.20* 4.10±1.11* 手术+丙泊酚治疗组 2.89±0.71*# 2.63±0.56*# 3.50±0.62*# 3.73±0.66*# 3.20±0.69*# 手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组 2.12±0.54*#△ 2.51±0.60*#△ 2.30±0.59*#△ 3.64±0.75*#△ 2.20±0.55*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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表 2 各组p-p38、p-MAPK水平以及IL-1β、P53、CHOP蛋白水平比较(x±s)
组别 p-p38 p-MAPK IL-1β P53 CHOP 对照组 1.25±0.34 1.69±0.41 1.31±0.36 1.56±0.40 1.71±0.46 手术组 3.85±0.97* 4.36±1.20* 4.33±1.18* 4.74±1.20* 4.10±1.11* 手术+丙泊酚治疗组 2.89±0.71*# 2.63±0.56*# 3.50±0.62*# 3.73±0.66*# 3.20±0.69*# 手术+丙泊酚+p38MAPK激动剂Diprovocim组 2.12±0.54*#△ 2.51±0.60*#△ 2.30±0.59*#△ 3.64±0.75*#△ 2.20±0.55*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与手术组比较, #P < 0.05; 与手术+丙泊酚治疗组比较, △P < 0.05。
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