Changes and clinical significance of serum levels of soluble CD163 and interleukin-38 in patients with advanced plaque psoriasis
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摘要:目的
分析进展期寻常型银屑病患者血清可溶性血红蛋白清道夫受体(sCD163)、白细胞介素-38(IL-38)的水平变化及临床意义。
方法选取80例寻常型银屑病(PsV)患者为研究对象(PsV组)，根据银屑病面积与严重性指数(PASI)评分将患者分为轻度PsV组30例、中度PsV组21例和重度PsV组29例。选取同期80例健康体检者为对照组。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测研究对象血清sCD163、IL-38水平。采用Spearman相关性分析法分析血清sCD163、IL-38表达水平与PsV患者病情严重程度的相关性。
结果PsV组sCD163水平高于对照组, IL-38水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.001)。PsV患者血清sCD163水平随疾病严重程度的增加而升高，差异有统计学意义(F=10.207, P < 0.001)。PsV患者血清IL-38水平随疾病严重程度的增加而降低，差异有统计学意义(F=55.116, P < 0.001)。PsV患者血清sCD163表达水平与PASI评分呈正相关(r=0.549, P=0.013); PsV患者血清IL-38表达水平与PASI评分呈负相关(r=-0.601, P=0.007)。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示, sCD163、IL-38诊断中重度PsV的曲线下面积(AUC)分别为0.84、0.86, 两者联合检测的AUC为0.94, 大于其单独检测结果(Z联合-sCD163=2.021, Z联合-IL-38=2.331, P < 0.05)。
结论PsV患者血清sCD163水平显著升高, IL-38水平显著降低，其均与PsV疾病严重程度密切相关。sCD163、IL-38联合检测对中重度PsV的诊断价值较高。
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关键词:
- 寻常型银屑病 /
- 进展期 /
- 可溶性血红蛋白清道夫受体 /
- 白细胞介素-38 /
- 银屑病面积与严重性指数
Abstract:ObjectiveTo analyze the changes and clinical significance of serum levels of soluble CD163 (sCD163) and interleukin-38 (IL-38) in patients with plaque psoriasis (PsV).
MethodsEighty patients with PsV were selected as study subjects (PsV group), and divided into mild PsV group (n=30), moderate PsV group (n=21), and severe PsV group (n=29) based on the Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score. A total of 80 healthy subjects were selected as control group. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to measure serum levels of sCD163 and IL-38 in all participants. Spearman's correlation analysis was employed to assess the correlations of serum levels of sCD163 and IL-38 with the severity of PsV.
ResultsThe level of sCD163 in the PsV group was significantly higher, and the level of IL-38 was significantly lower than that in the control group (P < 0.001). Serum sCD163 levels in PsV patients increased significantly with the increase of disease severity (F=10.207, P < 0.001). Serum IL-38 levels in PsV patients decreased significantly with the increase of disease severity (F=55.116, P < 0.001). The expression level of sCD163 in PsV patients was positively correlated with PASI score (r=0.549, P=0.013); the expression level of IL-38 in PsV patients was negatively correlated with PASI score (r=-0.601, P=0.007). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis showed that the area under the curve (AUC) of sCD163 and IL-38 in the diagnosis of moderate and severe PsV were 0.835 and 0.856, respectively, and the AUC of the combined detection of SCD163 and IL-38 was 0.935, which was higher than that of the single detection(Zcombined-sCD163=2.021, Zcombined-IL-38=2.331, P < 0.05).
ConclusionSerum sCD163 levels are significantly elevated, while IL-38 levels are significantly reduced in PsV patients, both closely correlating with disease severity. The combined detection of sCD163 and IL-38 has high diagnostic value for moderate to severe PsV.
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寻常型银屑病(PsV)是一种常见的慢性丘疹鳞状皮肤病，具有复发率高、迁延不愈、根治难等特征，其表现为表皮增厚、红色鳞状斑块及全身炎症，给个人和社会带来沉重负担[1]。PsV的发病机制尚未完全阐明。可溶性血红蛋白清道夫受体(sCD163)可调控炎症微环境，其在系统性红斑狼疮[2]、寻常性天疱疮和大疱性类天疱疮等炎症相关皮肤病患者[3]血清中高表达，与患者病情严重程度相关。目前, sCD163在PsV病情进展中作用的报道较少。白细胞介素-38(IL-38)与白细胞介素-36受体(IL-36R)、白细胞介素-1受体辅助蛋白样1(IL-1RAPL1)和白细胞介素-1受体1(IL-1R1)等多种受体结合，以阻断与其他促炎细胞因子的结合，发挥抗炎功能[4]。研究[5]发现, IL-38在PsV患者血清中低表达，经常规治疗后, PsV患者血清中IL-38表达水平显著升高。研究[6]表明，白细胞介素-36γ(IL-36γ)与IL-38的表达失衡可能与PsV的炎症程度相关。因此, sCD163与IL-38均可能通过调控机体炎症进而参与PsV进展，但还需进一步证实。本研究分析PsV患者血清sCD163、IL-38水平变化，旨在探讨二者与病情严重程度的相关性以及对PsV的诊断价值。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年2月—2021年2月收治的80例PsV患者为PsV组。其中男42例，女38例; 年龄为32~76岁，平均(48.13±9.78)岁; 体质量指数(BMI)为(22.75±1.46) kg/m2。将患者根据银屑病面积与严重性指数(PASI)评分[7]分为轻度PsV组(PASI评分 < 3分)30例、中度PsV组(PASI评分3~2 10分)21例和重度PsV组(PASI评分≥10分)29例。另选取同期80例健康体检者为对照组，男39例，女41例; 年龄为34~75岁，平均(47.96±9.83)岁; BMI为(23.17±1.56) kg/m2。PsV组与对照组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
PsV组纳入标准: ①符合《中国银屑病诊疗指南(2018完整版)》[7]中PsV相关诊断标准者; ②经病史、实验室检查(血常规、尿常规、肝功能、免疫球蛋白测定、皮肤活检)确诊处于进展期者; ③临床资料完整者。排除标准: ①关节型、脓疱型及红皮病型银屑病者; ② 1个月内系统使用过维A酸类及糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗者; ③合并自身免疫性、全身系统性疾病者。本研究患者均签署知情同意书。本研究已获得本院伦理委员会批准(伦审2019第67号)。
1.2 仪器与试剂
sCD163酶联免疫吸附法(ELISA)试剂盒(货号IPD10762H)购自湖北艾普蒂生物工程有限公司; IL-38 ELISA试剂盒(货号JLC19782)购自江西江蓝纯生物试剂有限公司。高速离心机(型号GT18-1)购自河北医众医疗器械有限公司; 全自动生化分析仪(型号BS-280)购自迈瑞医疗国际有限公司。
1.3 方法
收集研究对象的年龄、性别、BMI、PASI评分等一般资料。采集研究对象的空腹静脉血，静置30 min, 3 000 r/min离心20 min, 分离出上清，样本置于-80 ℃环境保存。采用ELISA方法检测血清sCD163、IL-38水平。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0软件分析数据。计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验; 符合正态分布的计量资料以(x±s)表示, 2组间比较行独立样本t检验，3组间比较行单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组血清中sCD163、IL-38表达水平
PsV组血清中sCD163水平为(134.65± 12.74) μg/mL, 高于对照组的(85.42±10.19) μg/mL, 差异有统计学意义(t=26.991, P < 0.001)。PsV组血清中IL-38水平为(28.76±3.41) pg/mL, 低于对照组的(63.54±5.39) pg/mL, 差异有统计学意义(t=48.773, P < 0.001)。
2.2 不同疾病严重程度PsV患者血清sCD163、IL-38表达水平
PsV患者血清sCD163水平随疾病严重程度的增加而升高，差异有统计学意义(F=10.207, P < 0.001)。PsV患者血清IL-38水平随疾病严重程度的增加而降低，差异有统计学意义(F=55.116, P < 0.001)。见表 1。
表 1 不同疾病严重程度组PsV患者血清中sCD163、IL-38表达水平比较(x±s)组别 n sCD163/(μg/mL) IL-38/(pg/mL) 轻度PsV组 30 122.31±20.05 35.24±5.67 中度PsV组 21 134.52±21.58* 29.71±4.68* 重度PsV组 29 147.51±22.64*# 21.37±4.74*# PsV: 寻常型银屑病; sCD163: 可溶性血红蛋白清道夫受体;
IL-38: 白细胞介素-38。与轻度PsV组比较, * P < 0.05;
与中度PsV组比较, #P < 0.05。2.3 血清sCD163、IL-38表达水平与PsV患者病情严重程度的相关性
PsV患者血清sCD163表达水平与PASI评分呈正相关(r=0.549, P=0.013); PsV患者血清IL-38表达水平与PASI评分呈负相关(r=-0.601, P=0.007)。
2.4 PsV患者血清sCD163、IL-38水平对中重度PsV的诊断价值
以血清sCD163、IL-38水平为检验变量，以PsV患者疾病严重程度为状态变量(轻度PsV=0, 中度、重度PsV=1), 绘制受试者工作特征(ROC)曲线。结果显示，血清sCD163诊断中重度PsV的曲线下面积(AUC)为0.84(0.74~0.91), 敏感度为72.00%, 特异度为83.33%, 截断值为139.88 μg/mL; IL-38诊断中重度PsV的AUC为0.86(0.76~0.93), 敏感度为82.00%, 特异度为80.00%, 截断值为32.09 pg/mL; 两者联合检测的AUC为0.94(0.86~0.98)(Z联合-sCD163=2.021, Z联合-IL-38=2.331, P < 0.05), 敏感度为90.00%, 特异度为78.64%, 见图 1。
3. 讨论
银屑病是一种慢性复发性炎症性皮肤病，在一般人群中的患病率约为2%, 该病主要分为寻常型、关节型、脓疱型及红皮病型，其中以PsV型最常见，约占所有银屑病病例的90%。银屑病主要特征是干燥、界限清晰、红斑、瘙痒斑块，以及皮肤和关节上附着的银色鳞屑，常见部位包括躯干、四肢伸侧和头皮。PsV的急性程度由受累体表面积(BSA)决定。PsV发病机制复杂，涉及环境、遗传、感染、免疫反应等因素[8]。银屑病与多种合并症有关，如关节炎、心血管疾病、肥胖、高血压、糖尿病及抑郁症等，严重威胁患者生命健康。银屑病复发过程也会对患者生活质量产生负面影响[9]。因此，探寻可准确反映PsV患者病情发展的生物标志物，对PsV的临床诊疗具有重要意义。
巨噬细胞、肿瘤坏死因子(TNF)和致炎细胞因子均参与银屑病的发病过程。在银屑病小鼠模型中，巨噬细胞的耗竭降低了疾病严重程度。单核吞噬细胞浸润炎症部位并加剧免疫病理反应，该现象在类风湿性关节炎和结核病中亦有报道[10-11]。CD163在单核细胞/巨噬细胞上表达，在炎症反应中以可溶性形式(sCD163)脱落, sCD163被认为是单核细胞/巨噬细胞活化的特异性标志物[12]。研究[13]发现，与健康受试者相比，银屑病患者巨噬细胞表面CD163的可溶性形式水平较高，表明sCD163细胞参与银屑病的发病机制。本研究发现, PsV组血清sCD163水平显著高于对照组; 血清sCD163水平随着PsV患者疾病严重程度的增加而显著升高; PsV患者血清sCD163表达水平与患者PASI评分呈正相关。PASI通过评估BSA以及红斑、鳞屑和斑块厚度的严重程度来量化银屑病病情。PASI评分越高，表明患者的疾病越严重。上述结果提示, sCD163可能在PsV炎症因子反应网络中发挥重要作用。分析原因, sCD163为巨噬细胞表面的特异性分子标志物，可清除血红蛋白-触珠蛋白复合体、游离血红蛋白，发挥抗氧化作用，以及促进一氧化氮、白细胞介素-1β(IL-1β)等促炎因子分泌，参与炎症过程并介导巨噬细胞参与炎症反应。推测sCD163与PsV患者疾病严重程度密切相关，抑制其表达，可能有助于减轻患者病情。
研究发现，在系统性红斑狼疮患者外周血中 IL-38 mRNA及其蛋白表达水平降低，并与IκB激酶-α/β、核因子-κB(NF-κB)以及TNF-α水平呈负相关。体外实验[14]表明，人重组IL-38蛋白治疗后，系统性红斑狼疮患者外周血单核细胞的IκB激酶-α/β、NF-κB和TNF-α水平下降。在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中, IL-38表达下调; IL-38敲除小鼠表现出疾病恢复延缓。给予成熟的IL-38(由152个氨基酸组成，不含信号肽和caspase-1切割位点)可显著抑制炎症反应，缓解小鼠疾病进展[15]。当IL-38以低水平存在时，其通过与IL-36R或IL-1R1结合来发挥抗炎作用。这种结合可防止辅助受体IL-1RAP的募集和/或可能募集抑制受体，从而阻止髓系分化初级反应基因88(MyD88)衔接蛋白的募集，进而阻断炎症性疾病中的NF-κB或丝裂原活化蛋白激酶信号传导[16]。本研究发现, PsV组血清IL-38水平显著降低; PsV患者血清IL-38水平随疾病严重程度的增加而显著降低; PsV患者血清IL-38表达水平与患者PASI评分呈负相关。由此提示, IL-38与PsV疾病严重程度密切相关，其可能成为评估PsV发展进程的有效指标。但本研究纳入样本量较少，仍需扩大样本量对实验结果进一步验证。
综上所述, PsV患者血清sCD163水平表达显著升高, IL-38表达显著降低，两者均与PsV疾病严重程度密切相关，且两者联合检测对PsV具有较高的诊断价值。
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表 1 不同疾病严重程度组PsV患者血清中sCD163、IL-38表达水平比较(x±s)
组别 n sCD163/(μg/mL) IL-38/(pg/mL) 轻度PsV组 30 122.31±20.05 35.24±5.67 中度PsV组 21 134.52±21.58* 29.71±4.68* 重度PsV组 29 147.51±22.64*# 21.37±4.74*# PsV: 寻常型银屑病; sCD163: 可溶性血红蛋白清道夫受体;
IL-38: 白细胞介素-38。与轻度PsV组比较, * P < 0.05;
与中度PsV组比较, #P < 0.05。
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