Change in levels of molecules related to inflammation and immune regulation in peripheral blood of patients with lupus nephritis and their values in predicting prognosis
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摘要:目的
分析狼疮性肾炎(LN)患者外周血高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、白细胞介素-32(IL-32)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)/基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)水平变化及其预测预后的价值。
方法选取2021年10月—2023年6月收治的86例LN患者为研究对象, 均给予诱导治疗6个月，再根据病情缓解情况分为缓解组(66例)和无反应组(20例)。比较2组基线资料、HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1水平变化及降低率; 分析外周血HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1水平降低率与治疗应答的偏相关性以及预测治疗应答的价值; 比较不同HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1降低率患者病情进展情况。
结果缓解组治疗1、3个月后HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 缓解组治疗1、3个月后HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1水平低于无反应组，差异有统计学意义(P < 0.05); 缓解组治疗1、3个月后HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1水平降低率高于无反应组，差异有统计学意义(P < 0.05)。偏相关性分析显示, HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1水平降低率与治疗应答独立相关(P < 0.05); 治疗1、3个月后, HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1水平降低率联合预测缓解的曲线下面积(AUC)分别为0.910、0.932, 其中治疗3个月后联合预测的AUC最大，差异有统计学意义(P < 0.05)。根据治疗3个月后ROC曲线分析的最佳截断值将患者分为高降低率亚组和低降低率亚组, HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1高降低率亚组患者病情进展率低于低降低率亚组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论LN患者外周血HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1高水平变化与治疗应答、病情进展显著相关，治疗1、3个月后HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1联合预测LN患者治疗应答的价值较高。
Abstract:ObjectiveTo analyze the change in levels of high mobility group box 1 protein (HMGB1), interleukin-32 (IL-32), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) in peripheral blood of patients with lupus nephritis (LN) and their values in predicting prognosis.
MethodsA total of 86 patients with LN from October 2021 to June 2023 were selected and treated with induction therapy for 6 months. Based on remission status of the disease, patients were divided into remission group (n=66) and non-responder group (n=20). Baseline data, change in levels and reduction rates of HMGB1, IL-32 and MMP-9/TIMP-1, and the partial correlation of reduction rates of HMGB1, IL-32 and MMP-9/TIMP-1 levels in peripheral blood with treatment response as well as their predictive values for treatment response were compared between the two groups. Disease progression was compared between patients with different reduction rates of HMGB1, IL-32 and MMP-9/TIMP-1.
ResultsHMGB1, IL-32 and MMP-9/TIMP-1 levels in the remission group decreased significantly at 1 and 3 months after treatment compared to before treatment (P < 0.05); the levels of HMGB1, IL-32 and MMP-9/TIMP-1 in the remission group were significantly lower than those in the non-responder group at 1 and 3 months after treatment (P < 0.05); the reduction rates of HMGB1, IL-32 and MMP-9/TIMP-1 levels in the remission group were significantly higher than those in the non-responder group at 1 and 3 months after treatment (P < 0.05). Partial correlation analysis showed that the reduction rates of HMGB1, IL-32 and MMP-9/TIMP-1 levels were independently significantly correlated with treatment response (P < 0.05). One and three months after treatment, the values of the area under the curve (AUC) for the combined prediction of remission by the reduction rates of HMGB1, IL-32 and MMP-9/TIMP-1 levels were 0.910 and 0.932 respectively, with the AUC being the largest at 3 months after treatment (P < 0.05). Patients were divided into high and low reduction rate subgroups based on theoptimal cut-off value from the ROC curve analysis at 3 months after treatment, and the disease progression rate was significantly lower in the high reduction rate subgroup than in the low reduction rate subgroup for HMGB1, IL-32 and MMP-9/TIMP-1 (P < 0.05).
ConclusionThe great change in levels of HMGB1, IL-32 and MMP-9/TIMP-1 in peripheral blood of LN patients is significantly correlated with treatment response and disease progression, and the combined detections of HMGB1, IL-32 and MMP-9/TIMP-1 levels at 1 and 3 months after treatment have high value in predicting the treatment response of LN patients.
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妊娠糖尿病(GDM)是指妊娠期糖代谢异常[1]。全球孕妇GDM患病率约为15%[2], 中国大陆地区则为14.8%[3]。随着育龄妇女超重和肥胖人数的增加, GDM预期患病率还将进一步升高[2]。GDM患者在妊娠过程中除了承受常见的各种压力外，还需承受血糖异常伴随的症状及治疗等多重压力，极易出现身心异常[4]。GDM可显著影响妊娠结局，不仅会增加母体先兆子痫、流产、早产、肩难产等发生风险，而且会增加胎儿先天性畸形、产伤发生风险和出生后新生儿低血糖、高胆红素血症、体质量超标发生风险[5]，故孕中晚期健康管理对保障GDM孕妇及其新生儿的健康至关重要。GDM患者往往居家休养，仅在急性发病或血糖大幅波动等特殊情况下才就医，因而孕中晚期科学有效的居家健康管理可直接影响患者疾病转归及妊娠结局。社会支持包括精神支持和物质支持，高水平的社会支持可增加孕妇身体活动[6], 促进保健行为[7], 减轻孕期不良情绪[8]。然而，GDM患者社会支持特点及其与妊娠不良结局的关系目前尚未明确。本研究应用纵向研究设计方法，调查GDM患者孕中晚期社会支持、抑郁、焦虑情况和妊娠结局，探讨孕期社会支持的影响因素，分析社会支持与抑郁、焦虑、妊娠结局的关系，以期为改善GDM患者妊娠结局提供依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究获得医院伦理委员会审核批准，采用便利抽样法对2020年7月—2022年3月在扬州市妇幼保健院定期产检的孕中晚期GDM患者进行问卷调查。本研究实际发放并回收问卷240份，排除填写不规范问卷17份，回收有效问卷223份，回收有效率为92.92%; 完成妊娠结局随访的患者共211例，随访成功率为94.62%。211例患者中, < 35岁176例(83.41%), ≥35岁35例(16.59%); 高中及以下48例(22.75%), 大专及以上163例(77.25%); 农村居民45例(21.33%), 城镇居民166例(78.67%); 无业人员40例(18.96%), 在职人员171例(81.04%)。纳入标准: 符合2011年国际妊娠与糖尿病研究组织(IADPSG)制定的GDM诊断标准[9], 经执业医师诊断为GDM的患者。排除标准: ①不愿意参与本研究者; ②妊娠前合并糖尿病者; ③合并心脏疾病、肾脏疾病、肝病等其他严重疾病者; ④合并精神疾病，无自主判断能力者; ⑤不能独立完成调查问卷者。
1.2 研究方法
1.2.1 研究工具
① 一般资料调查表，包括年龄、职业、文化程度、居住地等。②社会支持评定量表(SSRS)，包括客观支持、主观支持和对社会支持利用度3个维度，共10个条目，总分为各条目评分之和，评分越高，表示获得的社会支持越多。③焦虑自评量表(SAS), 包括20个条目(正向条目15个，反向条目5个)，采用Linkert 4级评分法，总分相加乘以1.25后取整数部分作为标准分，标准分分界值为50分(< 50分为正常), 50~ < 60分为轻度焦虑, 60~ < 70分为中度焦虑, 70分及以上为重度焦虑。④抑郁自评量表(SDS), 共20个条目(正向条目、反向条目各10个)，每个条目进行1~4级评分，总分相加乘以1.25后取整数部分为标准分，标准分分界值为53分(< 53分为正常), 53~ < 63分为轻度抑郁, 63~ < 72分为中度抑郁, 72分及以上为重度抑郁。
1.2.2 妊娠结局随访
按问卷收集先后顺序进行登记，于患者分娩后收集胎膜早破、妊娠高血压综合征、羊水过多、宫腔感染、产后出血、胎儿窘迫、早产、巨大儿等母儿不良妊娠结局发生情况。诊断标准参照人民卫生出版社第9版《妇产科学》。
1.2.3 资料收集
采用现场发放问卷并回收的形式收集资料。问卷由研究对象独立逐项填写，研究者当场解答疑问，避免使用暗示性和倾向性语言，当场回收并查验问卷，若有遗漏请其补填。使用制式表格登记并编号，随访妊娠结局。
1.3 统计学分析
采用Excel 2010和SPSS 19.0软件统计和分析数据。计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验，计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用t检验，多组间差异比较采用方差分析，回归分析采用多元线性回归分析和二元Logistic回归分析, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 GDM患者社会支持、抑郁、焦虑情况和妊娠结局分析
211例GDM患者孕中晚期社会支持总分为(38.39±6.17)分，处于中等水平，其中客观支持、主观支持、对社会支持利用度评分分别为(9.00±2.42)、(21.70±4.36)、(7.69±1.85)分; SDS评分为(43.67±9.29)分，抑郁发生率为18.96%(40/211), 其中轻度抑郁32例(15.17%)、中度抑郁8例(3.79%); SAS评分为(39.84±8.16)分，焦虑发生率为10.90%(23/211), 其中轻度焦虑17例(8.06%)、中度焦虑5例(2.37%)、重度焦虑1例(0.47%)。随访结果显示, 102例(48.34%)患者发生不良妊娠结局，不良妊娠结局包括胎膜早破54例(25.59%)、妊娠高血压综合征14例(6.64%)、巨大儿37例(17.54%)、早产12例(5.69%)、产后出血10例(4.74%)、胎儿窘迫10例(4.74%)、宫腔感染8例(3.79%)、羊水过多2例(0.95%)。
2.2 社会支持的影响因素分析
单因素分析结果显示，孕妇的学历、工作情况、家庭居住地、孕期家庭经济支持、孕次、产次、是否计划内怀孕和丈夫的年龄、学历、工作情况均是社会支持的影响因素，差异有统计学意义(P < 0.05)。进一步行线性回归分析显示，工作情况显著影响社会支持总分(P < 0.05), 在职人员获得的总社会支持更多; 家庭居住地、孕期家庭经济支持情况影响客观支持评分(P < 0.05), 孕期有家庭经济支持、居住于城镇的孕妇获得的客观支持更多; 产次影响主观支持评分(P < 0.05), 经产妇获得的主观支持更多; 工作情况、丈夫学历、孕期家庭经济支持影响对支持的利用度评分(P < 0.05)，在职、丈夫学历越高、孕期有家庭经济支持的孕妇，对支持的利用度越高。见表 1。
表 1 社会支持影响因素的线性回归分析因变量 自变量 回归系数B 标准误 t P 社会支持总分 工作情况 2.76 1.07 2.58 0.010 客观支持评分 家庭居住地 0.91 0.40 2.30 0.022 孕期家庭经济支持 1.25 0.44 2.82 0.005 主观支持评分 产次 1.41 0.63 2.23 0.027 对支持的利用度评分 工作情况 0.91 0.33 2.81 0.005 丈夫学历 0.59 0.29 2.00 0.040 孕期家庭经济支持 -1.09 0.34 -3.23 0.001 2.3 社会支持与抑郁、焦虑、妊娠结局的相关性分析
相关性分析结果显示，客观支持、主观支持、对支持的利用度、总社会支持分别与SDS评分呈负相关(r=-0.317、-0.203、-0.156、-0.314, P < 0.05)，亦与SAS评分呈负相关(r=-0.147、-0.148、-0.169、-0.213, P < 0.05); 客观支持、对支持的利用度、总社会支持均与产后出血呈负相关(r=-0.194、-0.240、-0.203, P < 0.05); SDS评分与巨大儿呈正相关(r=0.258, P < 0.05)。
2.4 社会支持、抑郁、焦虑对不良妊娠结局影响的回归分析
为进一步分析不良妊娠结局的影响因素，以产后出血为因变量，将相关影响因素如客观支持、对支持的利用度、总社会支持作为自变量，进行二元Logistic回归分析。分析结果显示，对支持的利用度是产后出血的保护因素(回归系数=-0.821, 标准误=0.261, Wald χ2=9.885, OR=0.440, 95%CI: 0.264~0.734, P=0.002)。
以巨大儿为因变量，将相关影响因素如抑郁(χ2=7.816, P=0.020)、孕妇学历(χ2=8.082, P=0.004)、丈夫学历(χ2=13.479, P < 0.001)、工作情况(χ2=5.303, P=0.021)、孕前体质量指数(t=-3.624, P < 0.001)等作为自变量，进行二元Logistic回归分析。分析结果显示，抑郁(OR=2.118, 95%CI: 1.088~4.125)、孕前体质量指数(OR=1.223, 95%CI: 1.096~1.364)是GDM患者分娩巨大儿的危险因素。丈夫学历是GDM患者分娩巨大儿的保护因素(OR=0.268, 95%CI: 0.120~0.595)。见表 2。
表 2 巨大儿影响因素的二元Logistic回归分析变量 回归系数 标准误 Wald χ2 P OR(95%CI) 抑郁 0.751 0.340 4.873 0.027 2.118(1.088~4.125) 孕前体质量指数 0.201 0.056 13.003 < 0.001 1.223(1.096~1.364) 丈夫学历 -1.318 0.408 10.453 0.001 0.268(0.120~0.595) 3. 讨论
研究[10-11]显示，孕妇孕期支持主要来源于伴侣、家人、朋友、同事、产检医院、政府及互联网等。GDM患者的社会支持情况受文化程度、工作情况、家庭收入、产次及早孕反应等因素的影响[12], 有效的社会支持可以较好地控制GDM患者血糖水平，减少并发症发生，并减轻疾病对母婴的影响。本研究发现, GDM患者社会支持整体处于中等水平，低于既往研究[13]结果，大多数GDM患者孕中晚期经济和情感支持来源于配偶和其他家庭成员，而来自社会团体、工作单位的支持较少，故需要多部门配合来提高GDM孕妇孕中晚期的社会支持水平。本研究还发现，居住于城镇的GDM患者获得的客观支持更多，这或许与城镇居民能获得更多医疗资源、在突发情况时能得到更多帮助有关; 经产妇有过分娩经验，对怀孕及分娩的恐惧感减轻，更能适应怀孕相关不适，主观感受更好; 丈夫学历高的在职人员对支持的利用度更高，可能与该类人员职业活跃，能接触到更多不同层次人群，并且能参与更多的团体活动有关。医务人员需针对不同人群给予不同社会支持，以满足GDM患者孕中晚期的个性化需求: 给予居住于农村地区的GDM患者更多的客观支持，包括知识支持和信息支持; 初产妇需要更多的主观支持如情感关怀，应教育和指导其丈夫及家属给予孕妇更多的情感支持; 鼓励配偶低学历的无业人员参加医院团体活动，如孕妇学校、糖尿病一日门诊等。
目前, GDM患者社会支持相关研究主要集中于社会支持现状、影响因素调查、社会支持与不良情绪的关系等方面，对社会支持与妊娠结局关系的研究则极少见。本研究对211例GDM患者进行社会支持问卷调查并随访评估妊娠结局后发现，对支持的利用度越高的GDM患者，发生产后出血的风险越低。众所周知，产后出血是造成产妇死亡的重要因素，是一种严重的不良妊娠结局，影响母儿健康[14]。产后出血的经典病因包括子宫收缩乏力、胎盘因素、软产道裂伤和凝血功能障碍等，其中子宫收缩乏力是首位病因(由此引发的产后出血占70%~80%)[15], 而子宫收缩乏力的影响因素之一是产妇的精神和心理状况。对支持的利用度高的GDM患者一方面更善于沟通，在遇到困难时能及时寻求帮助，及时排解内心的不良情绪; 另一方面，其参加的团体活动更多，可通过孕妇学校等团体活动了解妊娠经过以及分娩过程，与其他孕妇交流经验与孕期感受，从而减少分娩恐惧等不良精神心理因素造成的产后出血。由此提示，医务人员可通过提高GDM患者对支持的利用度，减少患者产后出血的发生。
GDM与情绪障碍互为因果[16], GDM患者发生抑郁和焦虑的概率高于健康孕妇[17], 及时有效的心理干预可以更好地控制孕妇血糖，减少不良妊娠结局的发生[18]。社会支持作为各种社会关系的综合产物，对GDM患者身心健康的影响较大[19]。本研究发现，GDM患者社会支持与抑郁、焦虑均呈负相关，与既往研究[20]结论一致。究其原因，可能是有效的社会支持使GDM患者应激状态下的不良情绪得到缓冲，提升了其对重大生活事件的应激能力和情感控制力，减少了情绪紊乱的发生[21]。由此提示，医务人员应当积极关注GDM患者社会支持水平，及时发现其情绪变化，减少抑郁、焦虑的发生。
焦虑和抑郁会导致孕妇体内激素水平失衡，严重干扰血糖控制效果和妊娠结局[17]。研究[16, 22]表明, GDM患者的抑郁和焦虑状态对母婴结局及血糖控制等方面均会产生不良影响。本研究分析GDM患者妊娠结局的影响因素发现，抑郁状态的GDM患者分娩巨大儿的风险是心理状态正常的GDM患者的2倍多，即抑郁是GDM患者分娩巨大儿的危险因素。分析可能原因，抑郁状态的GDM患者缺乏情感支持，导致情绪排解不畅，压力增大，发生胰岛素抵抗风险增加，进而引起巨大儿发生风险升高[23]。GDM患者孕中晚期应当获得更多的情感支持，以减轻心理应激状态和孕期压力，进而改善妊娠结局。本研究还发现，孕前体质量指数也是GDM患者分娩巨大儿的危险性因素，这是因为孕前体质量指数过高会使过多的营养物质通过胎盘进入胎儿体内，尤其是母体的葡萄糖和脂肪酸，造成胎儿过分生长及脂肪增加过多[24]; 丈夫学历则是GDM患者分娩巨大儿的保护性因素，可能原因是丈夫学历越高的GDM患者，对GDM相关知识掌握更好，社会支持更多，自我管理更佳，巨大儿发生率更低。
综上所述, GDM患者孕中晚期的社会支持、抑郁、焦虑状况应引起重视，且患者对支持的利用度和抑郁状态与妊娠结局密切相关。医疗机构人员、家庭成员等应共同努力，提高GDM患者孕中晚期社会支持水平，减轻其抑郁、焦虑等不良情绪，帮助患者顺利度过孕期，减少不良妊娠结局的发生。
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表 1 2组基线资料比较(x±s)[n(%)]
基线资料 分类 无反应组(n=20) 缓解组(n=66) t/χ2 P 年龄/岁 35.68±11.01 33.99±10.84 0.609 0.544 性别 男 6(30.00) 16(24.24) 0.267 0.605 女 14(70.00) 50(75.76) 体质量指数/(kg/m2) 23.70±0.63 23.81±0.59 0.719 0.474 糖尿病 3(15.00) 6(9.09) 0.115 0.734 高血压 2(10.00) 4(6.06) 0.011 0.916 冠心病 1(5.00) 2(3.03) 0.076 0.783 临床分型 肾病综合征 9(45.00) 31(46.97) 0.755 0.450 孤立性血尿/蛋白尿 6(30.00) 18(27.27) 急性肾炎 5(25.00) 17(25.76) 病理分型 Ⅰ型 1(5.00) 2(3.03) 0.069 0.962 Ⅱ型 2(10.00) 8(12.12) Ⅲ型 7(35.00) 25(37.88) Ⅳ型 8(40.00) 27(40.91) Ⅴ型 2(10.00) 4(6.06) 有肾外表现 11(55.00) 32(48.48) 0.261 0.610 疾病活动度 轻度 2(10.00) 4(6.06) 0.777 0.678 中度 6(30.00) 26(39.39) 重度 12(60.00) 36(54.55) 
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表 2 2组外周血HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1水平变化比较(x±s)
指标 组别 n 治疗前 治疗1个月后 治疗3个月后 HMGB1/(μg/L) 无反应组 20 80.91±16.04 78.56±13.48# 76.85±15.29# 缓解组 66 82.83±14.60 69.04±10.71* 61.37±17.60* IL-32/(pg/mL) 无反应组 20 16.00±5.36 15.48±5.08# 15.26±4.99# 缓解组 66 15.79±5.21 8.63±2.71* 4.02±1.27* MMP-9/TIMP-1 无反应组 20 1.39±0.41 1.29±0.43# 1.23±0.40# 缓解组 66 1.42±0.45 1.01±0.33* 0.84±0.27* HMGB1: 高迁移率族蛋白B1; IL-32: 白细胞介素-32; MMP-9: 基质金属蛋白酶-9; TIMP-1: 基质金属蛋白酶抑制剂-1。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与缓解组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组外周血HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1水平降低率比较(x±s)
% 组别 n HMGB1水平降低率 IL-32水平降低率 MMP-9/TIMP-1水平降低率 治疗1个月后 治疗3个月后 治疗1个月后 治疗3个月后 治疗1个月后 治疗3个月后 无反应组 20 2.90±0.94* 5.02±1.64* 3.25±1.04* 4.63±1.50* 7.19±2.35* 11.51±3.80* 缓解组 66 16.65±5.48 25.91±0.61 45.35±14.88 74.54±9.86 28.87±9.56 40.85±12.94 与缓解组比较, * P < 0.05。
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表 4 外周血HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1水平降低率与治疗应答的偏相关性分析
变量 偏相关性系数 95%CI P HMGB1水平降低率 0.811 0.759~0.836 < 0.001 IL-32水平降低率 0.845 0.800~0.869 < 0.001 MMP-9/TIMP-1水平降低率 0.803 0.744~0.845 < 0.001
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表 5 外周血HMGB1、IL-32、MMP-9/TIMP-1水平降低率预测治疗应答的价值
时点 指标 AUC 95%CI 最佳截断值/% 敏感度/% 特异度/% P 治疗1个月后 HMGB1水平降低率 0.753 0.648~0.839 6.34 74.24 75.00 < 0.001 IL-32水平降低率 0.755 0.650~0.841 14.69 83.33 70.00 < 0.001 MMP-9/TIMP-1水平降低率 0.798 0.697~0.877 10.95 77.27 80.00 < 0.001 联合 0.910 0.828~0.961 — 87.88 80.00 < 0.001 治疗3个月后 HMGB1水平降低率 0.772 0.669~0.856 12.41 77.27 70.00 < 0.001 IL-32水平降低率 0.778 0.675~0.860 34.94 77.27 70.00 < 0.001 MMP-9/TIMP-1水平降低率 0.814 0.715~0.889 17.78 87.88 70.00 < 0.001 联合 0.932 0.856~0.975 — 90.91 85.00 < 0.001
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