Impact of ABO blood group on the effect of dabigatran etexilate in the treatment of non-valvular atrial fibrillation
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摘要:目的
分析ABO血型不同的非瓣膜性房颤患者应用新型口服抗凝药物达比加群酯治疗前后的凝血功能指标变化情况。
方法选取100例非瓣膜性房颤患者作为研究对象，根据血型分为O型组（n=50）和非O型组（n=50），2组均给予达比加群酯胶囊治疗。比较2组患者3个月后凝血功能指标。
结果治疗前，2组房颤患者血管性血友病因子（vWF）及蛋白C活性比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，2组房颤患者vWF及蛋白C活性比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，2组活化部分凝血活酶时间（APTT）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗后2组APTT差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前及治疗后，2组间血浆凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、国际标准化比值（INR）、凝血因子Ⅷ比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。2组治疗后所有凝血相关指标与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
结论O型血患者应用达比加群酯治疗时更应警惕出血事件的发生，并一定程度上可通过APTT和蛋白C活性进行预测。
Abstract:ObjectiveTo analyze the changes of coagulation indexes in patients of non-valvular atrial fibrillation with different ABO blood types before and after treatment with the new oral anticoagulant dabigatran etexilate.
MethodsA total of 100 patients with non-valvular atrial fibrillation were selected as research subjects, and they were divided into type O group (n=50) and non-type O group (n=50) according to blood types, and dabigatran etexilate capsules were given to both groups. The coagulation function indexes of the two groups after 3 months were compared.
ResultsBefore treatment, there were significant differences in Von Willebrand factor (vWF) and protein C activities between two groups (P < 0.05). After treatment, the activities of vWF and protein C showed significant differences between two groups (P < 0.05). Before treatment, there was no significant difference in activated partial thromboplastin time (APTT) between the two groups (P > 0.05), but there was a significant difference in APTT between the two groups after treatment (P < 0.05). There were no significant between-group differences in plasma prothrombin time (PT), thrombin time (TT), international normalized ratio (INR) and coagulation factor Ⅷ before and after treatment (P > 0.05). There were significant differences in all coagulation related indexes between the two groups after treatment compared with treatment before (P < 0.05).
ConclusionPatients with type O blood are more likely to alert to occurrence of bleeding events when treated with dabigatran etexilate, and can be predicted by APTT and protein C activity to some extent.
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多发性抽动症是一种神经精神障碍性疾病，好发于儿童时期[1]。小儿多发性抽动症常表现为眼部、面部、四肢、躯干部肌肉不自主抽动，还伴有喉部异常发音及猥秽语言等现象，给家属造成较大的心理负担，应给予足够重视[2-3]。目前，小儿多发性抽动症的发病原因和机制尚未阐明，可能与遗传、生存环境、自身免疫等有关[4]。阿立哌唑可有效缓解小儿多发性抽动症的临床症状，但需长期服药，复发率较高[5]。中医疗法在小儿多发性抽动症的治疗中应用较多，其中健脾止动汤由天然中草药熬制而成，在治疗多发性抽动症方面疗效显著，且无明显不良反应[6]。本研究探讨健脾止动汤联合阿立哌唑对小儿多发性抽动症患儿肌肉功能及行为异常的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年12月—2023年6月在本院诊治的90例小儿多发性抽动症患儿为研究对象，根据随机数字表法分为阿立哌唑组和止动汤组，每组45例。2组患儿临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。西医诊断标准: 符合《中国抽动障碍诊断和治疗专家共识解读》[7]中的小儿多发性抽动症诊断标准者。中医诊断标准: 符合《中医药治疗小儿多发性抽动症的研究》[8]中的小儿多发性抽动症诊断标准者，辨证分型为脾虚肝旺型，具体为面色萎黄，精神疲惫，胸闷不适，食欲不振，睡卧露睛，喉中作声，肌肉抽动，舌质淡，苔白或腻，脉沉弦无力。纳入标准: ①年龄2~6岁者; ②符合上述诊断标准者; ③对研究药物无过敏现象者; ④未参与其他研究者; ⑤意识清醒可配合研究者。排除标准: ①伴有脑卒中、癫痫等疾病者; ②近期服用其他治疗该病的药物者; ③伴有自身免疫性疾病者; ④伴有心、肝、肾等脏器功能异常者。本研究经医学伦理委员会批准通过，患者及家属知情且签署知情同意书。
表 1 2组患儿临床资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 性别 病程/月 男 女 阿立哌唑组 45 4.36±1.28 8.94±2.43 15(33.33) 30(66.67) 3.72±1.15 止动汤组 45 4.17±1.32 8.65±2.26 17(37.78) 28(62.22) 3.89±0.57 1.2 治疗方法
阿立哌唑组给予阿立哌唑(上海上药中西制药有限公司，国药准字H20041507, 规格为每片10 mg, 每盒10片)治疗，每次1片, 2次/d。止动汤组在阿立哌唑组基础上再给予健脾止动汤治疗，组方为: 太子参、茯苓、钩藤、当归、白术各10 g, 防风、川穹各6 g, 半夏5 g。温水煎取汁液, 1剂/d。2组均连续治疗8周。
1.3 疗效评定
参考耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)评分标准[9], 依据YGTSS降低率将疗效划分为显效、有效、无效。降低率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%; 显效是指YGTSS评分降低率>85%, 临床症状明显改善; 有效是指YGTSS评分降低率为35%~85%, 临床症状得到改善; 无效是指YGTSS评分降低率 < 35%, 临床症状无改善甚至加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。
1.4 观察指标
1.4.1 肌肉功能
于治疗前后根据YGTSS[10]对抽动强度、抽动次数及抽动频率进行评分，分值0~6分，评分越高提示病情越严重。
1.4.2 行为抽动
于治疗前后采用YGTSS[11]对发声性抽动、运动性抽动进行评分，分值0~10分，评分越高提示病情越严重。
1.4.3 神经功能
采集患者治疗前后的空腹静脉血各5 mL, 室温静置10 min, 离心15 min后吸取上清液于离心管内，放置在-80 ℃冰箱内待检。取出样品并解冻，采用MED经颅神经因子多谱分析仪(型号DEQWC340，北京京精医疗设备有限公司)测定5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、γ-氨基丁酸(GABA)水平。
1.4.4 不良反应
记录2组治疗期间嗜睡、心律失常、腹泻、皮疹等不良反应发生情况。
1.5 统计学分析
采用SPSS 21.0统计学软件对所有数据进行分析。计量资料均符合正态分布，采用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验; 计数资料以[n(%)]表示，比较行χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组临床疗效比较
治疗后，止动汤组治疗总有效率为82.22%, 高于阿立哌唑组的44.44%, 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 显效 有效 无效 总有效 阿立哌唑组 45 8(17.78) 12(26.67) 25(55.56) 20(44.44) 止动汤组 45 17(37.78) 20(44.44) 8(17.78) 37(82.22)* 与阿立哌唑组比较, * P < 0.05。 2.2 2组肌肉功能评分比较
治疗后, 2组抽动强度评分、抽动次数评分及抽动频率评分低于治疗前，且止动汤组上述评分均低于阿立哌唑组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组肌肉功能评分比较(x±s)分 组别 n 抽动强度评分 抽动次数评分 抽动频率评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 阿立哌唑组 45 5.24±0.68 3.19±0.47* 4.35±0.81 2.24±0.62* 3.87±0.46 1.75±0.42* 止动汤组 45 5.17±0.56 0.43±0.05*# 4.28±0.93 0.85±0.09*# 3.98±0.69 0.37±0.06*# 与治疗前比较, * P < 0.05; 与阿立哌唑组比较, #P < 0.05。 2.3 2组行为抽动评分比较
治疗后, 2组发声性抽动评分、运动性抽动评分低于治疗前，且止动汤组上述评分低于阿立哌唑组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组行为抽动评分比较(x±s)分 组别 n 发声性抽动评分 运动性抽动评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 阿立哌唑组 45 7.35±1.67 3.29±1.13* 6.73±1.82 4.57±1.24* 止动汤组 45 7.54±1.48 0.86±0.21*# 6.61±1.98 1.26±0.35*# 与治疗前比较, * P < 0.05; 与阿立哌唑组比较, #P < 0.05。 2.4 2组神经功能指标水平比较
治疗后, 2组5-HT、DA水平低于治疗前，且止动汤组5-HT、DA水平低于阿立哌唑组，差异均有统计学意义(P < 0.05); 治疗后, 2组NE、GABA水平高于治疗前，且止动汤组NE、GABA水平高于阿立哌唑组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。
表 5 2组神经功能指标水平比较(x±s)ng/mL 组别 5-羟色胺 多巴胺 去甲肾上腺素 γ-氨基丁酸 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 阿立哌唑组(n=45) 83.54±9.42 62.35±8.73* 8.37±2.16 5.89±1.42* 25.83±6.17 38.25±8.31* 2.01±0.54 3.85±0.92* 止动汤组(n=45) 84.17±9.81 43.24±8.65*# 8.42±2.25 3.18±0.73*# 25.64±5.53 51.19±8.74*# 2.13±0.62 5.26±1.31*# 与治疗前比较, * P < 0.05; 与阿立哌唑组比较, #P < 0.05。 2.5 2组不良反应比较
止动汤组不良反应发生率为6.67%(3/45), 低于阿立哌唑组的26.67%(12/45), 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 6。
表 6 2组不良反应比较组别 n 嗜睡 心律失常 腹泻 皮疹 合计 阿立哌唑组 45 3 4 2 3 12 止动汤组 45 0 0 1 2 3* 与阿立哌唑组比较, * P < 0.05。 3. 讨论
流行性病理学研究[12]发现，约0.08%的儿童会发生抽动症，其中短暂性、单纯性抽动动作最为常见，占10%~30%。小儿多发性抽动症是较为常见的运动障碍，多见于学龄前及学龄早期儿童[10]。研究[13]发现，由于人们生活习惯、环境、饮食等不断变化，小儿多发性抽动症发病率呈逐年上升趋势。小儿多发性抽动症病因较为复杂，多呈现为肢体抽掣及喉中发出怪声或口出秽语，常被误认为癫痫、多动障碍等[14]。阿立哌唑是治疗多发性抽动症的常用药物，可抑制5-HT合成与分泌，缓解患儿肢体运动、抽动情况[15]。然而，单一采用阿立哌唑的副作用较强，需长期用药，疗效欠佳，且药物价格较高[16]。
中医认为小儿多发性抽动症属“肝风”“慢惊风”“抽搐”等范畴[17]。多发性抽动症具有中医“风性善变”的特点，故发生部位多变，病变主要在肝，与脾、脑、肾等脏器联系密切，大多因五志过旺、风痰内蕴而生[18]。患儿因情绪不定，易肝气郁结、郁久成火，触发肝风动乱而抽动; 又因肝气横生，脾虚而水湿凝集、痰浊内生，易形成异常发音、不由自主动作等现象[19]。本研究采用的健脾止动汤由太子参、茯苓、钩藤、当归、白术、防风、川穹、半夏等中药熬制而成[20]。其中，太子参可补气益血、健脾生津; 茯苓可健脾补气、调理痰湿; 钩藤可清热平肝、熄风止痉; 当归可补血活血; 白术可健脾益气、祛湿利水; 防风可祛风解表、胜湿止痛; 川穹可行气开郁、祛除风湿; 半夏可燥湿化痰、消痞散结[21]; 诸药合用具有清肝泻火、健脾化痰之功效[22]。本研究中，止动汤组治疗总有效率高于阿立哌唑组，表明健脾止动汤联合阿立哌唑治疗小儿多发性抽动症疗效显著。
本研究结果还显示, 2组治疗后抽动强度评分、抽动次数评分及抽动频率评分低于治疗前，且止动汤组上述评分均低于阿立哌唑组，提示健脾止动汤联合阿立哌唑治疗可降低患儿抽动强度、抽动次数和抽动频率，改善肌肉功能。小儿多发性抽动症常表现为不自主的动作、异常发声与面部动作异常等，易使患儿及家属产生抑郁等负面情绪，对患儿行为和身心健康发展造成不利影响[23]。本研究中, 2组治疗后发声性抽动评分、运动性抽动评分低于治疗前，且止动汤组上述评分低于阿立哌唑组，提示二者联合可显著改善患儿异常行为。
多发性抽动症是一种抽动-秽语障碍综合征，患儿存在大脑基底神经病变和5-HT系统功能紊乱，从而造成相关神经递质中DA、NE、GABA水平异常变化[24]。本研究结果显示, 2组治疗后5-HT、DA水平低于治疗前，且止动汤组5-HT、DA水平低于阿立哌唑组; 2组治疗后NE、GABA水平高于治疗前，且止动汤组NE、GABA水平高于阿立哌唑组，提示健脾止动汤联合阿立哌唑治疗可有效改善多发性抽动症患儿神经元兴奋状态，从而改善神经功能。本研究中，止动汤组不良反应发生率为6.67%，显著低于阿立哌唑组的26.67%, 提示健脾止动汤联合阿立哌唑治疗患儿安全性较好。
综上所述，健脾止动汤联合阿立哌唑治疗小儿多发性抽动症疗效显著，可有效改善患儿肌肉功能、异常行为、神经功能，降低不良反应发生率，且安全性较好。
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表 1 2组房颤患者一般资料比较[n(%)][M(P25, P75)]
因素 O型组(n=50) 非O型组(n=50) P 女性 27(54.00) 26(52.00) 0.841 年龄≥75岁 25(50.00) 23(46.00) 0.689 吸烟 6(12.00) 5(10.00) 0.749 高血压 30(60.00) 31(62.00) 0.838 糖尿病 14(28.00) 12(24.00) 0.648 LVEF/% 0.61(0.55, 0.69) 0.61(0.56, 0.66) 0.702 TG/(mmol/L) 1.08(0.86, 1.68) 1.09(0.76, 1.57) 0.624 TC/(mmol/L) 4.08±1.02 3.93±0.99 0.466 LDL-C/(mmol/L) 2.2(1.84, 2.81) 2.10(1.83, 2.87) 0.632 HDL-C/(mmol/L) 1.08±0.29 1.00±0.21 0.149 UA/(μmol/L) 354.26(303.92, 473.84) 379.51(332.59, 450.46) 0.679 Cr/(μmol/L) 78.52(64.97, 102.17) 76.09(65.70, 88.56) 0.654 FBS/(mmol/L) 5.34(4.84, 6.59) 5.41(4.63, 6.72) 0.788 CHADS2评分 2分 13(26.00) 12(24.00) 0.702 3分 6(12.00) 9(18.00) ＞3分 31(62.00) 29(58.00) β受体阻滞剂 20(40.00) 27(54.00) 0.161 他汀类药物 31(62.00) 32(64.00) 0.836 血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 22(44.00) 23(46.00) 0.841 钙离子拮抗剂 13(26.00) 12(24.00) 0.817 LVEF: 左心室射血分数; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇;
UA: 尿酸; Cr: 肌酐; FBS: 空腹血糖; CHADS2: 非瓣膜病性心房颤动脑卒中危险度(CHADS2)。
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表 2 治疗前后2组患者凝血指标水平变化情况比较[M(P25, P75)]
指标 治疗前 治疗后 O型组 非O型组 O型组 非O型组 PT/s 12.95(11.84, 15.14) 13.13(11.53, 14.66) 15.27(13.17, 16.41)* 14.95(12.67, 16.98)* INR 1.08(0.86, 1.24) 1.03(0.91, 1.21) 1.19(1.07, 1.34)* 1.14(1.03, 1.34)* APTT/s 39.46(33.26, 41.21) 37.61(31.73, 40.29) 53.33(46.60, 57.21)* 47.38(42.74, 55.09)*# TT/s 17.34±2.69 16.62±2.96 59.68±12.02* 59.32±11.56* vWF/% 213.86(194.36, 264.59) 260.04(221.65, 304.20)△ 119.63±21.28* 132.86±32.25*# 凝血因子Ⅷ/% 150.48(119.58, 180.33) 162.32(118.70, 191.52) 78.74±18.37* 79.13±16.48* 蛋白C/% 160.06(146.03, 174.98) 144.43(131.34, 171.64)△ 92.74(79.40, 101.51)* 77.02(68.42, 99.11)*# PT: 血浆凝血酶原时间; INR: 国际标准化比值; APTT: 活化部分凝血活酶时间; TT: 凝血酶时间; vWF: 血管性血友病因子。
与治疗前比较, * P＜0.05; 与治疗后O型组比较, #P＜0.05; 与治疗前O型组比较, △P＜0.05。
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