Analysis of network pharmacological mechanism of Zhenlian Mingmu Capsule in treatment of diabetic retinopathy
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摘要:目的
探讨贞莲明目胶囊治疗糖尿病视网膜病变的作用机制。
方法利用网络药理学筛选贞莲明目胶囊治疗糖尿病视网膜病变关键靶点, 并通过分子对接预测活性成分的结合部位。结合网络药理学结果，构建糖尿病视网膜病变大鼠模型。将60只大鼠随机分为正常组、模型组、羟苯磺酸钙片组和贞莲明目胶囊组，每组15只。正常组、模型组给予2 mL生理盐水，每日1次灌胃; 羟苯磺酸钙片组、贞莲明目胶囊组分别给予相应浓度的治疗药物(2 mL), 每日1次灌胃。给药4周后，取大鼠视网膜进行检测，比较视网膜厚度、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平和血管内皮生长因子(VEGF)、核转录因子-κB(NF-κB)蛋白表达水平。
结果网络药理学共筛选出贞莲明目胶囊有效成分2 367种，作用靶点248个，糖尿病视网膜病变相关靶点3 943个，其交集靶点153个。基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析得出主要涉及信号转导、炎症反应、细胞凋亡等生物学反应过程，主要参与IL-1β、EGF/EGFR/P13K/AKT、IL-6/STAT3、肿瘤蛋白P53(TP53)和胱天蛋白酶3(CASP3)等信号通路的调控。分子对接结果表明，筛选得到的主要活性成分与靶点有较强的结合。与正常组比较，模型组大鼠视网膜厚度降低, IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF、NF-κB升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。与模型组比较，羟苯磺酸钙片组大鼠视网膜厚度升高, IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF、NF-κB降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。与羟苯磺酸钙片组比较，贞莲明目胶囊组大鼠视网膜厚度升高, IL-1β、IL-6、TNF-α、VEGF、NF-κB降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论贞莲明目胶囊对糖尿病视网膜病变的治疗或许具有积极作用，其作用机制可能与调节IL-1β、EGF/EGFR/P13K/AKT、IL6/STAT3、TP53和CASP3信号通路有关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the mechanism of Zhenlian Mingmu Capsule in the treatment of diabetic retinopathy.
MethodsThe key targets of Zhenlian Mingmu Capsule in the treatment of diabetic retinopathy were screened by network pharmacology, and the binding sites of active ingredients were predicted by molecular docking. Combined with the results of network pharmacology, a rat model of diabetic retinopathy was established. Sixty rats were randomly divided into normal group, model group, calcium hydroxybenzene sulfonate tablet group and Zhenlian Mingmu Capsule group, with 15 rats in each group. The normal group and the model group were given 2 mL normal saline and gavage once a day; the calcium hydroxybenzene sulfonate tablet group and Zhenlian Mingmu Capsule group were respectively given the corresponding concentration of therapeutic drugs (2 mL), once a day. After 4 weeks of administration, retinal thickness, interleukin (IL) -1β, IL-6, tumor necrosis factor-α (TNF-α) levels, and protein expression levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and nuclear transcription factor-κB (NF-κB) were measured.
ResultsA total of 2 367 active ingredients of Zhenlian Mingmu Capsule were identified by network pharmacology, with 248 targets, 3 943 targets related to diabetic retinopathy, and 153 intersection targets. According to the analysis of Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), it was mainly involved in biological reaction processes such as signal transduction, inflammation and apoptosis, and mainly involved in the regulation of IL-1β, EGF/EGFR/P13K/AKT, IL-6/STAT3, TP53 and CASP3 signal pathways. The results of molecular docking showed that the main active ingredients obtained by screening had strong binding with the target. Compared with the normal group, retinal thickness in the model group was significantly decreased, and IL-1β, IL-6, TNF-α, VEGF, NF-κB were significantly increased (P < 0.05). Compared with the model group, the retinal thickness of rats in the calcium hydroxybenzene sulfonate tablet group was significantly increased, and IL-1β, IL-6, TNF-α, VEGF, NF-κB were significantly decreased (P < 0.05). Compared with the calcium hydroxybenzene sulfonate tablet group, retinal thickness in the Zhenlian Mingmu Capsule group was significantly increased, and IL-1β, IL-6, TNF-α, VEGF, NF-κB were significantly decreased (P < 0.05).
ConclusionZhenlian Mingmu Capsule may have a positive effect in the treatment of diabetic retinopathy, and its mechanism may be related to the regulation of IL-1β, EGF/EGFR/P13K/AKT, IL6/STAT3, TP53 and CASP3 signaling pathways.
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中国儿童肥胖率约为8.9%, 而肥胖与哮喘密切相关。哮喘是由多种细胞、细胞因子共同参与的炎症性疾病，儿童哮喘发病率为1%~8%, 肥胖患儿体内脂肪因子分泌异常可增加哮喘治疗难度，同时炎症细胞因子异常表达也可影响哮喘的发生发展及临床治疗[1-2]。白细胞介素-4(IL-4)是由辅助型T细胞2(Th2)分泌的细胞因子，可促进B细胞分泌免疫球蛋白E(IgE)，诱导嗜酸性粒细胞聚集于炎症部位，参与哮喘的发生发展过程[3]。瘦素(Leptin)水平升高可增加促炎细胞因子、趋化因子分泌量，促使Th1/Th2细胞失衡，引发气道高反应性，参与哮喘发生过程[4]。趋化素(Chemerin)具有促炎作用，可抑制Th1细胞，激活Th2细胞，增加气道反应性，加重气道炎症反应，提高氧化应激、炎症反应水平，参与哮喘发生发展过程[5]。本研究探讨肥胖型哮喘患儿血清IL-4、Leptin、Chemerin水平与病情程度的相关性，分析其对哮喘控制的预测价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年5月—2023年5月102例肥胖型哮喘患儿作为研究组，另选取同期102例健康肥胖儿童作为对照组，2组临床资料差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。根据病情程度[6]将研究组患儿分为轻度34例、中度42例、重度26例。纳入标准: ①符合儿童肥胖诊断标准者[7]; ②符合哮喘诊断标准者[8], 且气道反应性检测为阳性，肺部存在弥散性哮鸣音; ③未接受其他医院诊治者; ④既往无寄生虫感染史者; ⑤就诊前1个月内未使用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗者; ⑥监护人签署知情同意书者。排除标准: ①伴有心源性哮喘等其他呼吸系统疾病者; ②合并自身免疫性疾病者; ③伴有全身或局部急慢性感染者; ④过敏性体质者; ⑤因肺结核、支气管异物等其他疾病导致哮喘者; ⑥合并心脏、肾脏等重要脏器功能障碍者; ⑦因间质性肺炎、先天性肺功能障碍等所致肺功能损伤者; ⑧支气管畸形者。本研究经本院伦理委员会审核批准。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 男 女 研究组 102 54(52.94) 48(47.06) 6.01±1.02 28.15±1.27 对照组 102 58(56.86) 44(43.14) 5.96±0.85 28.33±1.33 1.2 方法
入组时采集对照组、研究组患者空腹外周静脉血5 mL, 以3 000 r/min(离心半径10 cm)离心10 min后收集血清。采用酶联免疫吸附测试(ELISA)法检测血清IL-4、Leptin、Chemerin水平, IL-4检测试剂盒购自武汉吉立德生物公司, Leptin检测试剂盒购自上海晶抗生物公司，Chemerin检测试剂盒购自上海一研生物公司。
所有儿童均给予支气管扩张剂、激素类气雾剂吸入治疗，同时给予补液、纠正酸中毒等常规治疗，对于伴有感染的患儿，依据药敏实验结果给予抗生素治疗，连续治疗4周。治疗结束后，依据哮喘控制情况分为控制组、未控制组，采用儿童哮喘控制测试问卷评价哮喘控制情况[9]: ≥23分为完全控制, 19~ < 23分为部分控制， < 19分为未控制，将完全控制、部分控制者纳入控制组，未控制者纳入未控制组。
1.3 观察指标
① 比较不同病情程度患者(入组时)血清IL-4、Leptin、Chemerin水平，分析其与病情程度的相关性。②比较控制组、未控制组(入组时)血清IL-4、Leptin、Chemerin水平，分析其对哮喘控制的影响及哮喘控制的预测价值。
1.4 统计学分析
采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计量资料经Shapiro-Wilk法进行正态性检验，均符合正态分布，采用(x±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析(两两比较采用LSD-t检验); 计数资料采用[n(%)]表示，比较采用χ2检验; 采用Spearman分析探讨血清IL-4、Leptin、Chemerin与病情程度的相关性; 采用多因素Logistic回归分析探讨哮喘控制的危险因素; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清IL-4、Leptin、Chemerin对哮喘控制的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 研究组与对照组血清IL-4、Leptin、Chemerin水平比较
研究组不同病情程度患儿与对照组血清IL-4、Leptin、Chemerin水平比较，差异有统计学意义(P < 0.001), 血清IL-4、Leptin、Chemerin水平在对照组儿童、轻度哮喘患儿、中度哮喘患儿、重度哮喘患儿中呈逐渐升高趋势，差异均有统计学意义(P < 0.001), 见表 2。
表 2 研究组患儿与对照组儿童血清IL-4、Leptin、Chemerin水平比较(x±s)组别 n IL-4/(pg/mL) Leptin/(ng/mL) Chemerin/(mg/L) 对照组 102 24.78±5.14 22.51±4.38 2.83±0.26 轻度哮喘组 34 75.69±14.38** 26.14±6.25** 3.03±0.68** 中度哮喘组 42 90.57±18.62**## 32.77±7.06**## 3.81±0.74**## 重度哮喘组 26 113.01±21.59**##△△ 45.79±8.11**##△△ 4.75±0.93**##△△ F 464.618 119.250 91.272 P < 0.001 < 0.001 < 0.001 IL-4: 白细胞介素-4; Leptin: 瘦素; Chemerin: 趋化素。与对照组比较, * * P < 0.01; 与轻度哮喘组比较, ##P < 0.01; 与中度哮喘组比较, △△P < 0.01。 2.2 血清IL-4、Leptin、Chemerin与病情程度的关系
Spearman相关性分析显示，血清IL-4、Leptin、Chemerin与病情程度(赋值: 轻度哮喘=1，中度哮喘=2, 重度哮喘=3)呈正相关(P < 0.001), 见表 3。
表 3 血清IL-4、Leptin、Chemerin与病情程度的关系指标 病情程度 r P IL-4 0.659 < 0.001 Leptin 0.617 < 0.001 Chemerin 0.624 < 0.001 2.3 控制组与未控制组临床资料比较
控制组与未控制组年龄、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组病程、病情程度比较，差异有统计学意义(P < 0.001), 见表 4。
表 4 哮喘控制组与未控制组临床资料比较(x±s)[n(%)]临床资料 分类 未控制组(n=20) 控制组(n=82) t/χ2 P 年龄/岁 5.89±1.05 6.03±1.14 0.500 0.618 病程/月 21.44±5.19 16.37±4.81 4.162 < 0.001 性别 男 11(55.00) 43(52.44) 0.042 0.837 女 9(45.00) 39(47.56) 病情程度 轻度 0 34(41.46) 46.996 < 0.001 中度 3(15.00) 39(47.56) 重度 17(85.00) 9(10.98) 2.4 控制组与未控制组血清IL-4、Leptin、Chemerin水平比较
未控制组血清IL-4、Leptin、Chemerin水平高于控制组，差异均有统计学意义(P < 0.001), 见表 5。
表 5 控制组与未控制组血清IL-4、Leptin、Chemerin水平比较(x±s)组别 n IL-4/(pg/mL) Leptin/(ng/mL) Chemerin/(mg/L) 控制组 82 83.65±25.49 30.77±9.35 3.47±1.04 未控制组 20 122.83±40.16** 46.63±11.48** 5.12±1.52** 与控制组比较, * * P < 0.01。 2.5 血清IL-4、Leptin、Chemerin对哮喘控制的影响
以肥胖型哮喘患儿哮喘控制情况作为因变量(控制=0, 未控制=1), 因血清IL-4、Leptin、Chemerin与病情程度同时纳入Logistic回归分析时存在多重共线性，故将病情程度剔除，以病程、IL-4、Leptin、Chemerin作为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示病程、IL-4、Leptin、Chemerin是肥胖型哮喘患儿哮喘控制的独立危险因素(P < 0.001)。将病程进行校正，以血清IL-4、Leptin、Chemerin作为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示血清IL-4、Leptin、Chemerin仍是肥胖型哮喘患儿哮喘控制的独立危险因素(P < 0.001), 见表 6。
表 6 血清IL-4、Leptin、Chemerin对哮喘控制的影响自变量 校正前 校正后 OR 95%CI P OR 95%CI P 病程 1.858 1.364~2.531 < 0.001 0.704 0.359~1.382 >0.05 IL-4 1.629 1.182~2.246 < 0.001 1.514 1.117~2.051 < 0.001 Leptin 1.673 1.422~1.968 < 0.001 1.534 1.234~1.907 < 0.001 Chemerin 1.477 1.073~2.033 < 0.001 1.418 1.026~1.959 < 0.001 2.6 血清IL-4、Leptin、Chemerin对哮喘控制的预测价值
以控制组作为阴性样本，未控制组作为阳性样本, ROC曲线分析显示血清IL-4、Leptin、Chemerin预测哮喘控制的曲线下面积(AUC)为0.807(95%CI: 0.717~0.879)、0.801(95%CI: 0.711~0.874)、0.834(95%CI: 0.748~0.901), 敏感度为80.00%、85.00%、70.00%，特异度为76.83%、74.39%、84.15%; 3项指标联合预测哮喘控制的AUC为0.932(95%CI: 0.864~0.972), 敏感度为90.00%, 特异度为89.02%, 优于各指标单独预测。见图 1。
3. 讨论
肥胖型哮喘的发病机制可能与脂肪机械负荷、代谢失调、炎症反应激活、Th细胞亚群失衡、IgE介导的I型变态反应等有关，肥胖可增加哮喘患儿对乙酰甲胆碱敏感性，促使支气管平滑肌痉挛收缩，增加气道黏膜通透性，引发气道高反应，诱导哮喘发作[10-11]。哮喘发作后Th1/Th2细胞比例和功能失衡，临床表现为Th2细胞数量增多, Th1细胞数量减少，IL-4可刺激B细胞产生IgE，促进Th2细胞发育、分化，阻碍Th1细胞因子形成，并可调节细胞免疫应答，促使嗜酸性粒细胞生长分化，加重呼吸道高反应性，进而诱发哮喘[12-13]。左俊丽等[14]研究表明哮喘患者外周血IL-4水平升高。NAKAGOME K等[15]研究表明IL-4水平升高可加重哮喘病情程度。本研究发现，随着病情加重，血清IL-4水平呈上升趋势。分析原因可能为IL-4水平升高可促进炎症因子表达，提高T淋巴细胞应答水平，引发免疫功能紊乱，造成呼吸道黏膜损伤，进而促进哮喘的发生发展。鄢程程等[16]研究表明，哮喘患儿血清IL-4水平升高，且与病情程度有关。本研究发现未控制组血清IL-4水平高于控制组，提示IL-4水平变化与哮喘控制密切相关。推测其原因可能为IL-4水平升高可引起Th1/Th2细胞失衡，增加IgE分泌量，介导体液免疫应答，增强免疫损伤效应，加重气道炎症反应，影响呼吸道重塑，并可破坏上皮细胞，增加气道阻力，促使哮喘反复发作，导致治疗效果降低。
Leptin可调节机体新陈代谢，引起Th1/Th2细胞失衡，诱发气道高反应性，促进炎症因子表达[17]。Leptin可引起嗜酸性粒细胞趋化，刺激炎症反应因子生成，增强CD4+T细胞对丝裂原的增殖反应性，引发气道炎症反应，参与哮喘等多种疾病的发生发展过程[18-19]。既往研究[20-21]表明Leptin水平升高与哮喘患儿病情程度、体质量指数等有关。本研究发现肥胖型哮喘患儿血清Leptin水平与病情程度呈正相关。分析其原因可能为Leptin水平升高可促进气管上皮细胞/内皮细胞增殖，增强炎症细胞功能，促使气道上皮脱落，影响气道重塑，进而加重病情。叶飒等[22]研究表明Leptin水平升高是慢性阻塞性肺疾病患者预后不良的危险因素。梁云香等[23]研究表明Leptin水平与新生儿肺炎病情程度及预后密切相关。李佳等[24]研究表明反复喘息患儿血清Leptin水平升高与哮喘预测指数呈正相关。本研究发现哮喘未控制患儿Leptin水平显著升高，表明Leptin水平升高可能影响哮喘治疗效果。推测其原因可能为Leptin可促使嗜酸性粒细胞转移至炎症部位，诱发炎症级联反应，扩大炎症病灶，并可阻碍T淋巴细胞活化增殖，造成免疫功能损害，促使呼吸道感染，导致哮喘难以被控制。
Chemerin与体质量指数等肥胖指标呈正相关，可降低胰岛素敏感性，并可影响Th1/Th2细胞平衡，促进炎症-氧化应激反应，引起慢性气道炎症反应[25-26]。既往研究[27-28]表明Chemerin水平与炎症反应、肥胖、糖脂代谢等有关。本研究结果显示，重度哮喘患儿血清Chemerin水平高于中度哮喘患儿和轻度哮喘患儿，且未控制组血清Chemerin水平高于控制组，提示Chemerin可能参与肥胖型哮喘发生发展过程，或可作为评估哮喘控制的潜在指标。推测其原因可能为Chemerin水平升高可引起Th1/Th2细胞失衡，提高炎症细胞因子水平，引发支气管平滑肌功能损伤，诱发气道重塑，从而加重病情; 同时, Chemerin水平升高可诱发氧化应激反应，造成机体组织器官损伤，导致哮喘控制情况欠佳。本研究Logistic回归分析显示，校正病程后，血清IL-4、Leptin、Chemerin仍是哮喘控制的独立危险因素，提示IL-4、Leptin、Chemerin水平升高可能增加哮喘未控制的发生风险。聂文娟等[29]研究表明IL-4可作为预测抗结核治疗效果的潜在指标。RASTOGI D等[30]研究表明Leptin水平可作为肥胖型孕妇哮喘发病的预测因子。本研究发现血清IL-4、Leptin、Chemerin单项及联合预测哮喘控制的AUC分别为0.807、0.801、0.834、0.932, 联合预测的AUC优于各指标单独预测，提示IL-4、Leptin、Chemerin可能作为临床预测肥胖型哮喘患儿哮喘控制的潜在指标。
综上所述，肥胖型哮喘患儿血清IL-4、Leptin、Chemerin水平与病情程度呈正相关，且为哮喘控制的独立危险因素，联合检测其水平预测哮喘控制具有临床应用价值。
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图 6 贞莲明目胶囊主要成分与核心靶点的典型分子对接图
A: 靶蛋白IL-1β的分子结构，绿色部分为IL-1β的三维结构活性口袋; B: 五羟黄酮与IL-1β活性口袋的模拟对接图像，其中未被绿色覆盖部分为五羟黄酮分子结构，黄色虚线为五羟黄酮与IL-1β模拟对接的作用点。
表 1 贞莲明目胶囊重要性前10位有效成分
序号 代号 分子标识 英文名 口服利用率/% 类药性 涉及药物 1 CQGQMHNZSQ MOL000098 quercetin 46.43 0.28 车前子、枸杞子、墨旱莲、女贞子、三七 2 DSSQGQNZ MOL000675 oleic acid 33.13 0.14 丹参、三七、枸杞子、女贞子 3 DSMHNZ MOL000006 luteolin 36.16 0.25 丹参、墨旱莲、女贞子 4 NZ4 MOL000422 kaempferol 41.88 0.24 女贞子 5 DS62 MOL007154 tanshinone iia 49.89 0.40 丹参 6 BMGQHJNZSQ MOL000358 beta-sitosterol 36.91 0.75 白茅根、枸杞子、黄精、女贞子、三七 7 BMDHGQJMSQ MOL000449 Stigmasterol 43.83 0.76 白茅根、地黄、枸杞子、决明子、三七 8 GQ33 MOL009637 4-methoxyphenyl 43.47 0.15 枸杞子 9 HJ7 MOL002714 baicalein 33.52 0.21 黄精 10 DS57 MOL007145 salviolone 31.72 0.24 丹参 
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表 2 核心靶点与贞莲明目胶囊主要成分模拟对接参数
靶蛋白 主要成分 对接总分 碰撞参数 IL-1β 槲皮素 6.022 -3.466 油酸 7.081 -1.898 木犀草素 5.826 -2.603 山奈酚 5.752 -2.575 丹参酮ⅡA 8.011 -1.994 AKT1 槲皮素 5.263 -3.359 油酸 7.375 -3.230 木犀草素 7.318 -1.511 山奈酚 6.216 -2.049 丹参酮ⅡA 5.143 -2.691 TP53 槲皮素 6.645 -3.105 油酸 6.731 -2.979 木犀草素 7.780 -2.761 山奈酚 6.326 -3.469 丹参酮ⅡA 6.810 -1.648 CASP3 槲皮素 8.090 -2.511 油酸 5.190 -1.968 木犀草素 5.443 -3.400 山奈酚 5.768 -1.595 丹参酮ⅡA 6.859 -1.558 EGF 槲皮素 7.622 -3.209 油酸 6.875 -2.330 木犀草素 7.779 -1.879 山奈酚 6.417 -1.720 丹参酮ⅡA 5.020 -2.558 IL-1β: 白细胞介素-1β; AKT1: RACα丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶;
TP53: 肿瘤蛋白P53; CASP3: 胱天蛋白酶3;
EGF: 表皮生长因子。
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表 3 各组大鼠视网膜厚度、视网膜炎症指标情况(x±s)
组别 视网膜厚度/μm IL-1β/(ng/L) IL-6/(ng/L) TNF-α/(ng/L) 正常组(n=15) 184.72±16.57 26.24±3.15 37.09±3.07 273.18±35.57 模型组(n=15) 115.07±10.48* 58.09±7.48* 78.14±9.32* 806.36±106.25* 羟苯磺酸钙片组(n=15) 136.50±11.27# 42.73±6.95# 56.18±7.29# 503.49±62.63# 贞莲明目胶囊组(n=15) 161.97±15.43△ 31.02±5.65△ 44.68±6.71△ 361.49±44.06△ IL-1β: 白细胞介素-1β; IL-6: 白细胞介素-6; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α。与正常组比较, * P < 0.05;
与模型组比较, # P < 0.05; 与羟苯磺酸钙片组比较, △ P < 0.05。
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表 4 各组大鼠视网膜中VEGF、NF-κB蛋白表达(x±s)
组别 VEGF NF-κB 正常组(n=15) 1.02±0.17 1.11±0.28 模型组(n=15) 4.39±0.38* 6.52±1.26* 羟苯磺酸钙片组(n=15) 3.06±0.41# 4.13±0.95# 贞莲明目胶囊组(n=15) 1.71±0.32△ 1.53±0.34△ VEGF: 血管内皮生长因子; NF-κB: 核转录因子-κB。
与正常组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, # P < 0.05;
与羟苯磺酸钙片组比较, △ P < 0.05。
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