Mechanism of Baijiang San in alleviating Crohn's disease by regulating oxidative stress based on bioinformatics analysis
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摘要:目的
采用生物信息学分析探讨败酱散通过调节氧化应激(OS)缓解克罗恩病(CD)的作用靶点及潜在机制。
方法利用TCMSP数据库获取败酱散的活性成分及其所对应的靶标。在GEO数据库中下载CD相关数据集(GSE36807、GSE59071、GSE102133), 将差异分析得到的CD差异基因作为疾病治疗靶标。在Genecards数据库中搜索OS相关基因, 并获取药物活性成分与疾病、OS相关基因的共同作用靶点。使用Cytoscape软件构建“化合物-靶点”调控网络; 在String数据库制作蛋白互作(PPI)网络，将数据导入Cytoscape软件使用Cytohubba插件筛选核心靶点；利用R软件进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析; 使用Mirtarbase数据库、Starbase数据库、Targetscan数据库预测微小RNA(miRNA); 使用Enrichr数据库预测转录因子(TF), 使用Cytoscape软件构建“miRNA-TF-mRNA”调控网络。
结果CD差异基因175个，其中上调基因135个、下调基因40个。TCMSP数据库中败酱散有效成分: 薏苡仁9个，附子21个，败酱草13个。使用Cytohubba筛选排名前5的核心基因是白细胞介素-1β(IL-1β)、前列腺素内过氧化物合成酶2(PTGS2)、CXC趋化因子配体8(CXCL8)、细胞间黏附分子-1(ICAM1)、血管内皮细胞生长因子受体(KDR), 药物成分对应靶点较多的是槲皮素、山奈酚; KEGG富集分析的主要通路是糖尿病并发症中的晚期糖基化终产物及其受体(AGE-RAGE)信号通路、核因子κB(NF-κB)信号通路、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路等；数据库中预测到76个miRNA, 5个转录因子。
结论败酱散通过调控OS缓解CD的机制是多成分、多靶点、多通路的生物过程。
Abstract:ObjectiveTo explore the target and potential mechanism of Baijiang San in alleviating Crohn's disease (CD) by regulating oxidative stress (OS) based on bioinformatics analysis.
MethodsThe active ingredients of Baijiang San and their corresponding targets were obtained by using TCMSP database. CD related datasets (GSE36807, GSE59071 and GSE102133) were downloaded from GEO database, and the CD differential genes obtained by differential analysis were used as targets for disease treatment. CD differential genes obtained by differential analysis were used as therapeutic targets for diseases. OS-related genes were searched in Genecards database, and the common targets of drug active ingredients, diseases and OS-related genes were obtained. Cytoscape software was used to construct the "compound-target" regulatory network; the protein-protein interaction (PPI) network was made in String database, and the data were imported into Cytoscape software to screen the core targets using Cytohubba plug-in; R software was used for Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) enrichment analysis; microRNA (miRNA) was predicted by Mirtarbase database, Starbase database and Targetscan database; the Enrichr database was used to predict transcription factor (TF) and Cytoscape software was used to construct "miRNA-TF-mRNA" networks.
ResultsThere were 175 differential CD genes, including 135 up-regulated genes and 40 down-regulated genes. In TCMSP database, Baijiang San included 9 effective ingredients in Yiyiren, 21 effective ingredients in Fuzi and 13 effective ingredients in Baijiangcao. The top 5 core genes screened by Cytohubba were interleukin-1β (IL-1β), prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2), C-X-C motif chemokine ligand 8 (CXCL8), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1), vascular endothelial cell growth factor-A receptor (KDR). Quercetin and kaempferol were the most common targets of drug components. The main pathways of KEGG enrichment analysis were advanced glycation end product (AGE)-receptor for AGE (AGE-RAGE) signaling pathway, nuclear factor-kappa B (NF-κB) signaling pathway and tumor necrosis factor (TNF) signaling pathway in diabetic complications; a total of 76 miRNAs and 5 transcription factors were predicted.
ConclusionThe mechanisms of Baijiang San in alleviating CD by regulating OS are a multi-component, multi-target and multi-pathway biological process.
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Keywords:
- Baijiang San /
- Crohn's disease /
- oxidative stress /
- quercetin /
- kaempferol /
- bioinformatics analysis
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图 1 靶点交集及药物成分靶点调控图
A: 红色代表CD差异基因，紫色代表药物靶点，黄色代表OS相关基因，交集基因14个; B: 外周圆代表药物成分，黄色为败酱草成分，红色为附子成分，绿色为薏苡仁成分，棕色为败酱草与薏苡仁共同成分，内部蓝色三角形代表作用靶点。
表 1 数据集信息表
数据集 平台 正常组∶CD组 差异基因 上调基因 下调基因 GSE36807 GPL570 7∶13 135 40 GSE59071 GPL6244 11∶8 GSE102133 GPL6244 12∶65 
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表 2 药物有效成分
药物 Mol ID 口服利用度/% 类药性 药物 Mol ID 口服利用度/% 类药性 薏苡仁 MOL008121 34.23 0.29 附子 MOL002419 82.54 0.21 薏苡仁 MOL008118 32.40 0.43 附子 MOL002421 84.08 0.25 薏苡仁 MOL002882 34.13 0.30 附子 MOL002422 50.82 0.73 薏苡仁 MOL002372 33.55 0.42 附子 MOL002423 33.41 0.19 薏苡仁 MOL001494 42.00 0.19 附子 MOL002433 41.52 0.22 薏苡仁 MOL001323 43.28 0.78 附子 MOL002434 38.16 0.80 薏苡仁 MOL000953 37.87 0.68 附子 MOL000359 36.91 0.75 薏苡仁 MOL000359 36.91 0.75 附子 MOL000538 31.39 0.26 附子 MOL002211 39.99 0.20 败酱草 MOL001676 33.96 0.22 附子 MOL002388 57.76 0.28 败酱草 MOL001677 58.02 0.52 附子 MOL002392 46.69 0.37 败酱草 MOL001678 39.94 0.41 附子 MOL002393 34.52 0.18 败酱草 MOL001790 39.84 0.71 附子 MOL002394 34.52 0.18 败酱草 MOL001689 34.97 0.24 附子 MOL002395 56.30 0.31 败酱草 MOL002322 31.29 0.72 附子 MOL002397 51.73 0.73 败酱草 MOL001697 63.39 0.53 附子 MOL002398 69.56 0.34 败酱草 MOL000358 36.91 0.75 附子 MOL002401 43.10 0.85 败酱草 MOL000359 36.91 0.75 附子 MOL002406 39.43 0.38 败酱草 MOL000422 41.88 0.24 附子 MOL002410 34.06 0.53 败酱草 MOL000006 36.16 0.25 附子 MOL002415 51.87 0.66 败酱草 MOL000098 46.43 0.28 附子 MOL002416 30.96 0.24 败酱草、薏苡仁 MOL000449 43.83 0.76
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表 3 MCC得分前5位基因列表
排名 基因 MCC得分/分 1 IL-1β 726 126 1 PTGS2 726 126 3 CXCL8 726 120 3 ICAM1 726 120 5 KDR 725 880 IL-1β: 白细胞介素-1β;
PTGS2: 前列腺素内过氧化物合成酶2;
CXCL8: CXC趋化因子配体8; ICAM1: 细胞间黏附分子-1;
KDR: 血管内皮细胞生长因子受体。
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表 4 KEGG分析对应靶点数大于5的通路
ID 条目 基因 基因数/个 hsa04933 糖尿病并发症中的晚期糖基化终产物及其受体 STAT1/ICAM1/SELE/MMP2/IL-1β/CXCL8/ERPINE1 7 hsa05417 脂质与动脉粥样硬化 MMP1/ICAM1/SELE/MMP3/IL-1β/CXCL8 6 hsa05323 类风湿性关节炎 MMP1/ICAM1/MMP3/IL-1β/CXCL8 5 hsa04657 白细胞介素-17信号通路 PTGS2/MMP1/MMP3/IL-1β/CXCL8 5 hsa04064 核因子κB信号通路 PTGS2/ICAM1/PLAU/IL1β/CXCL8 5 hsa04668 肿瘤坏死因子信号通路 PTGS2/ICAM1/SELE/MMP3/IL-1β 5 hsa05418 流体剪切应力与动脉粥样硬化 KDR/ICAM1/SELE/MMP2/IL-1β 5 hsa05171 新型冠状病毒肺炎 MMP1/STAT1/MMP3/IL-1β/CXCL8 5 STAT1: 转导与转录激活子; ICAM1: 细胞间黏附分子-1; SELE: E-选择素; MMP2: 基质金属蛋白酶2; IL-1β: 白细胞介素-1β;
CXCL8: CXC趋化因子配体8; MMP1: 基质金属蛋白酶1; MMP3: 基质金属蛋白酶3; PTGS2: 前列腺素内过氧化物合成酶2;
KDR: 血管内皮细胞生长因子受体。
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