直肠癌多数是由腺瘤性息肉演变而来，现代医学^[1]认为多由环境、饮食、遗传等因素引发。中医认为直肠癌属“肠蕈”“肠中积聚”“脏毒”等范畴，主要以湿热、瘀毒蕴结于肠道，传导失司为基本病机^[2]。据统计^[3], 近年来中国直肠癌的发病率与病死率呈上升趋势，病死率居恶性肿瘤中第5位。中晚期直肠癌患者肿瘤侵犯较深且存在淋巴结、远处脏器转移，常以FOLFOX化疗为主，但单用化疗容易引起急性膀胱炎、骨髓抑制、放射性直肠炎、放射性皮炎等不良反应^[4]。因此，如何提高化疗效果，且在化疗过程中减轻患者不适成为临床上的研究热点。艾愈胶囊是由山慈菇、白英、苦参、淫羊藿、人参、当归、白术制成的中成药。研究^[5-7]证明，艾愈胶囊能够作为中晚期癌症的辅助治疗，临床上使用艾愈胶囊对乳腺癌、非小细胞肺癌及胃癌患者的临床疗效较好，但目前较少针对中晚期直肠癌患者的临床疗效、免疫治疗及生存期等方面进行研究。本研究在常规FOLFOX4化疗方案基础上增加艾愈胶囊治疗，观察对中晚期直肠癌患者疗效、细胞免疫功能以及生存期的影响。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

选取2018年3月—2019年6月病理类型为腺癌的中晚期直肠癌患者360例为研究对象，治疗期间脱落13例，最终纳入347例。按照单双号法将其分为对照组173例与观察组174例。对照组男95例，女78例; TNM分期为Ⅲ期97例, Ⅳ期76例; 年龄56~80岁，平均年龄(62.78±3.64)岁。观察组男90例，女84例; TNM分期为Ⅲ期104例，Ⅳ期70例; 年龄56~80岁，平均年龄(63.11±3.26)岁。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获得医院医学伦理委员会批准(批号: 20180001)。诊断标准: ①符合《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》^[8]中关于结直肠癌的诊断标准者(首先，病史、体征、体格检查均符合直肠癌; 其次，经实验室检查、影像学检查及内镜检查确诊为中晚期直肠癌)。②中医诊断参考《中医肛肠科常见病诊疗指南-结直肠癌》标准^[9], 均符合气血两虚型者(主证，面色苍白、气虚身重、口唇淡而不华; 次证，脱肛下坠、舌苔薄白、脉搏虚弱)，患者具备上述任意1项主证、2项及以上次证即可确诊。纳入标准: ①年龄≥55岁者; ②符合中西医诊断标准者; ③签署知情同意书者; ④精神状态无异常可配合治疗者。排除标准: ①对本研究药物过敏者; ②重要脏器功能不全者; ③合并消化性溃疡、自身免疫系统疾病者; ④合并其他部位的恶性肿瘤者; ⑤预计存活时间＜6个月者。

1.2   方法

对照组采用FOLFOX4化疗方案治疗。第1天静脉滴注奥沙利铂(购自山东新时代药业有限公司，规格50 mg, 国药准字H20133247)85 mg/m², 亚叶酸钙(购自广东岭南制药有限公司，国药准字H20013091)200 mg/m², 静脉推注氟尿嘧啶400 mg/m²后持续静脉滴注600 mg/m²; 第2天静脉滴注亚叶酸钙200 mg/m², 静脉推注氟尿嘧啶400 mg/m²后持续静脉滴注600 mg/m²。每2周治疗1次, 1次为1个疗程，连续治疗4个疗程。观察组在对照组基础上口服艾愈胶囊(购自贵州益佰女子大药厂有限责任公司, 0.35 g/粒，国药准字Z20025336)治疗, 3粒/次, 3次/d, 2周为1个疗程，连续治疗4个疗程。

1.3   观察指标

临床疗效: 采用RECIST 1.1影像学评估肿瘤反应，以评估2组患者治疗2、4个疗程后的临床疗效。评估方法: 先向患者静脉中注射水溶性碘造影剂，使用电子计算机断层扫描仪[购于佳能医疗系统(中国)有限公司]，并选择易于测量的靶病灶在动脉期计算每个病灶最长直径总和，比较目标病灶最长直径总和变化，并寻找是否出现新病灶，然后评判疗效。中医证候积分: 分别计算并比较2组患者治疗2、4个疗程后的中医症状积分。主症分别记0、2、4、6分，次症分别记0、1、2、3分。血清肿瘤标志物水平: 采集患者空腹静脉血5 mL, 3 500 r/min离心5 min后取上清液。采用全自动免疫分析仪(购于北京普朗医疗设备有限公司)检测血清中的癌胚抗原(CEA)与糖类抗原19-9(CA19-9)。细胞免疫功能测定: 采集患者空腹静脉血后，使用CytoFLEX流式细胞仪[购于贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司]测定CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T细胞水平，并计算CD4⁺/CD8⁺值。记录治疗期间2组患者出现的不良反应，包括腹泻、骨髓抑制、皮炎、肝功能损害、肾功能损害。对所有患者随访36个月，比较2组累积存活率。

1.4   疗效标准

临床疗效: 完全缓解为动脉期未见目标病灶; 部分缓解为在动脉期目标病灶直径总和缩小≥30%; 病情稳定为动脉期目标病灶直径缩小＜30%或动脉期目标病灶直径未见扩大; 疾病进展为目标病灶动脉期直径总和增大或出现了新病灶。疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+病情稳定例数)/总例数×100%。中医证候积分: 记录并比较2组治疗前以及治疗2、4个疗程后主症、次症积分及总积分。

1.5   统计学处理

本研究所用数据均使用SPSS 24.0进行统计分析。变量资料采用($\overline x $ ±s)表示，行t检验; 不同组间、不同时点及交互作用采用方差分析，计数资料以[n(%)]表示，行χ²检验, P＜0.05表示差异有统计学意义。绘制36个月的中晚期直肠癌患者Kaplan-Meier曲线，并使用Log-rank检验计算P值。

2.   结果

2.1   2组临床疗效比较

治疗2个疗程后，观察组完全缓解率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05); 观察组疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗4个疗程后，观察组完全缓解率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05); 对照组、观察组疾病控制率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。

表  1  2组治疗后临床疗效比较[n(%)]

时点	组别	n	完全缓解	部分缓解	病情稳定	疾病进展	疾病控制
治疗2个疗程后	对照组	173	7(4.05)	85(49.13)	72(41.62)	9(5.20)	164(94.80)
	观察组	174	28(16.09)*	94(54.02)	52(29.89)*	0*	174(100.00)*
治疗4个疗程后	对照组	173	14(8.09)	89(51.45)	67(38.73)	3(1.73)	170(98.27)
	观察组	174	36(20.69)*	99(56.90)	39(22.41)*	0	174(100.00)
与对照组比较, * P＜0.05。

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2.2   2组治疗前后中医证候积分比较

治疗后, 2组主症、次症积分及总积分均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 2。

表  2  2组治疗前后中医证候积分比较($\overline x $ ±s) 分

时点	组别	n	主症积分	次症积分	总积分
治疗前	对照组	173	16.49±3.07	5.66±1.62	22.15±5.32
	观察组	174	16.34±3.16	5.71±1.58	22.05±4.74
治疗2个疗程后	对照组	173	11.37±2.59*	4.97±1.21*	16.34±3.80*
	观察组	174	9.46±2.48*△	4.25±1.07*△	13.71±3.55*△
治疗4个疗程后	对照组	173	7.94±2.01*#	2.84±1.16*#	10.78±3.17*#
	观察组	174	5.68±1.46*#△	1.95±0.73*#△	7.63±2.92*#△
与治疗前比较, * P＜0.05; 与治疗2个疗程后比较, #P＜0.05; 与对照组比较, △P＜0.05。

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2.3   2组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

治疗2个疗程后, 2组患者CEA、CA19-9水平较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05); 治疗4个疗程后, 2组患者CEA、CA19-9水平较治疗前和治疗2个疗程后降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 3。

表  3  2组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较($\overline x $ ±s)

时点	组别	n	癌胚抗原/(ng/mL)	糖类抗原19-9/(U/mL)
治疗前	对照组	173	19.88±5.23	46.78±11.25
	观察组	174	19.67±5.33	47.04±11.23
治疗2个疗程后	对照组	173	18.72±5.21*	42.16±10.78*
	观察组	174	16.22±4.48*△	38.44±8.22*△
治疗4个疗程后	对照组	173	16.73±5.32*#	38.99±9.56*#
	观察组	174	14.26±3.88*#△	34.22±7.35*#△
与治疗前比较, * P＜0.05; 与治疗2个疗程后比较, #P＜0.05; 与对照组比较, △P＜0.05。

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2.4   2组治疗前后细胞免疫功能比较

治疗2个疗程后，对照组CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺ T细胞水平及CD4⁺/CD8⁺与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗2个疗程后，观察组CD3⁺、CD4⁺ T细胞水平和CD4⁺/CD8⁺较治疗前均增高, CD8⁺ T细胞水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗4个疗程后，对照组CD3⁺ T细胞水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05); 对照组CD8⁺ T细胞水平较治疗前降低, CD4⁺ T细胞水平和CD4⁺/CD8⁺较治疗前均增高，差异有统计学意义(P＜0.05); 对照组CD3⁺、CD8⁺ T细胞水平与治疗2个疗程后比较，差异无统计学意义(P>0.05); 对照组CD4⁺ T细胞水平和CD4⁺/CD8⁺较治疗2个疗程后均增高，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗4个疗程后，观察组CD3⁺、CD4⁺ T细胞水平和CD4⁺/CD8⁺较治疗前均增高, CD8⁺T细胞水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P＜0.05); CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺ T细胞水平及CD4⁺/CD8⁺与治疗2个疗程后比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 4。

表  4  2组治疗前后细胞免疫功能比较($\overline x $ ±s)

时点	组别	n	CD3+/%	CD4+/%	CD8+/%	CD4+/CD8+
治疗前	对照组	173	54.26±4.32	32.28±3.29	26.88±3.17	1.20±0.22
	观察组	174	54.34±4.29	32.31±3.18	26.67±3.27	1.21±0.24
治疗2个疗程后	对照组	173	53.72±4.05	32.75±3.74	25.46±2.78	1.28±0.25
	观察组	174	55.49±5.21*	35.64±3.62*	23.16±2.54*	1.54±0.27*
治疗4个疗程后	对照组	173	54.45±5.01	34.55±3.82*#	24.67±2.59*	1.40±0.21*#
	观察组	174	56.73±4.48*	36.87±4.01*	23.01±1.57*	1.60±0.25*
与治疗前比较, * P＜0.05; 与治疗2个疗程后比较, #P＜0.05。

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2.5   2组治疗期间不良反应情况比较

治疗期间，观察组皮炎发生率和肝功能损害发生率低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05); 2组其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 5。

表  5  2组治疗期间不良反应情况比较[n(%)]

组别	n	腹泻	骨髓抑制	皮炎	肝功能损害	肾功能损害
对照组	173	31(17.92)	33(19.08)	33(19.08)	25(14.45)	11(6.36)
观察组	174	25(14.37)	31(17.82)	11(6.32)*	6(3.45)*	6(3.45)
与对照组比较, *P＜0.05。

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2.6   2组患者累积存活率比较

随访36个月后，对照组、观察组存活患者分别为36、69例，生存率分别为20.81%、39.66%。K-M生存曲线显示，观察组累积存活率高于对照组，差异有统计学意义(Log-rank χ²=6.434, P=0.011), 见图 1。

图  1  2组患者累积存活率比较

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3.   讨论

直肠癌是由环境、个人生活习惯及家族史等多种因素共同作用所致。疾病早期通常无症状，后期则可能出现大便性状改变、排便习惯改变等症状。随着环境质量、饮食习惯及生活习惯的改变，直肠癌的发病率和致死率逐年攀升，对患者的生命安全构成了严重威胁^[10]。中医学将直肠癌归为“症瘕”“肠覃”“肠风”等范畴，认为外感邪湿、饮食不洁、情志所伤导致肝气郁结、正气亏虚是其主要病机^[11]。目前，中晚期直肠癌常以化疗控制疾病进展为主^[12-14]。然而，单独实施化疗存在预后不佳、免疫功能受损、生存期缩短及不良反应明显等缺点^[15-16]。因此，探索有效抑制肿瘤细胞生长、提高中晚期直肠癌患者临床疗效的治疗方式成为临床研究重点。近年来，中药在癌症治疗中的应用价值日益凸显，但具体药物选择尚存争议。艾愈胶囊已被研究证实适用于中晚期癌症的辅助治疗，其成分包括山慈菇、淫羊藿、苦参、白英、当归、人参、白术等。FOLFOX4化疗方案作为直肠癌治疗的常用方案，联合应用5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和亚叶酸钙能够有效抑制肿瘤细胞生长与转移^[17]。本研究在FOLFOX4化疗方案基础上，加入艾愈胶囊治疗中晚期直肠癌患者，旨在观察临床疗效，为中晚期结直肠癌患者的临床治疗提供科学依据与参考。

本研究结果显示，观察组完全缓解率高于对照组，主症、次症及总积分均低于对照组，表明艾愈胶囊联合FOLFOX4化疗方案在治疗中晚期直肠癌患者中展现出更佳的临床疗效，可能归因于中医对直肠癌的治疗更侧重补气、补血及解毒散结。山慈菇具有清热解毒、消肿散结的功效^[18]; 淫羊藿补肾壮阳; 苦参清热凉血、解毒，并能祛除表里、经络、脏腑间的风邪^[19]; 白英利湿消肿、清热解毒，具有抗癌能力^[20]; 白术健脾益气、利水渗湿^[21]; 当归活血行血、顺气导滞^[22]; 人参复脉固脱、生津养血、补脾益气^[23]。因此，药物协同作用，共同实现了补气、补血、解毒散结的治疗效果，与FOLFOX4化疗方案联合应用，显著提高了直肠癌中晚期患者的临床疗效。

本研究进一步分析了肿瘤标志物水平与淋巴细胞数量的变化，结果显示，观察组治疗后CEA、CA19-9水平降低, CD8⁺ T细胞水平下降，而CD3⁺、CD4⁺ T细胞水平及CD4⁺/CD8⁺上升，表明艾愈胶囊联合FOLFOX4化疗方案在降低肿瘤标志物水平的同时，能有效增强患者细胞免疫功能，与相关研究^[24]结果相吻合。CEA作为临床常用的肿瘤标志物，其高水平常提示消化道癌症的存在; CA19-9作为消化道肿瘤的典型标志物，对直肠癌具有较高的敏感性^[25]。T淋巴细胞在调节机体免疫系统功能中起关键作用，其功能状态由CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺组成决定。当CD3⁺、CD4⁺ T细胞水平及CD4⁺/CD8⁺下降, CD8⁺ T细胞水平上升时，提示机体免疫功能受到抑制^[26]。研究^[27-28]已证实，山慈菇中的菲类化合物、苦参及其氧化产物能抑制肿瘤细胞生长; 白英的水提取物可抑制直肠癌细胞生长; 白术提取物则通过诱导肿瘤细胞凋亡来抑制其增殖，发挥抗肿瘤作用。这些成分有效降低了CEA、CA19-9水平，共同发挥了抗肿瘤功效。此外，淫羊藿中的活性成分通过调控癌症相关途径及多个信号通路，增强机体免疫功能^[29]。小鼠试验^[30]表明，苦参多糖提取物能促进小鼠淋巴细胞增殖，提升免疫功能; 当归、白术则能促进T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，有效改善免疫功能^[31]。因此，艾愈胶囊通过提高CD3⁺、CD4⁺ T细胞水平及CD4⁺/CD8⁺、降低CD8⁺ T细胞水平改善患者机体免疫功能。

中晚期直肠癌患者常采用化学治疗，但化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞造成损伤，从而引发腹泻、呕吐、骨髓抑制及皮肤异常等多种不良反应，严重时甚至影响患者耐受性，并对患者生存期产生不利影响^[32]。本研究发现，观察组不良反应发生率低于对照组，特别是在肝功能损害及皮炎方面^[33], 可能归因于白英中富含苷类、有机酸类、香豆素等多种化合物，具有良好的护肝作用^[34]; 当归化学提取物具有祛风止痒、抑制皮炎发生的效果^[35-36]。艾愈胶囊联合FOLFOX4化疗方案相较于单独化疗，能显著降低不良反应发生率。此外，本研究还显示，观察组累积存活率高于对照组，表明艾愈胶囊联合FOLFOX4化疗方案能有效抑制肿瘤进展，延长患者生存期，从而改善中晚期结直肠癌患者的临床预后。

但本研究仍存在一定局限性，可能导致研究结果出现偏倚。首先，本研究仅从免疫调节角度探讨治疗方案的临床疗效，未从动物或细胞模型方面探讨其潜在机制。其次，为保证用药安全，未对患者更改药物剂量以及疗程。最后，本研究直肠癌中腺癌患者占比较高，其他病理类型较少。未来需要进一步研究对本研究结果进行验证。

综上所述，艾愈胶囊联合FOLFOX4化疗方案能够促进中晚期直肠癌患者免疫功能恢复，缓解化疗不良反应，延长患者生存期，提高临床化疗疗效。