Epidemic characteristics and disease burden of drug-resistant tuberculosis cases in the elderly in Wuhan
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摘要:目的
分析武汉地区老年结核病耐药病例流行特征及疾病负担。
方法回顾性分析2019年1月—2022年12月武汉地区老年肺结核病患者的临床资料。收集患者的痰液分离结核分枝杆菌，采用比例法对分离的结核分枝杆菌进行药敏试验。分析耐药肺结核的流行特征及患者的疾病直接经济负担。
结果共纳入972例结核分枝杆菌阳性老年患者，其总结核耐药率为21.19%(206/972)。男性、居住地为农村、教育程度为小学及以下、治疗史为复治可增加老年结核病患者发生耐药的风险(P < 0.05)。老年耐药结核病患者的直接经济负担为24 101.52(8 283.98, 39 598.89)元人民币，间接经济负担为1 858.64(528.66, 3 085.26)元人民币。
结论老年肺结核耐药的发生率较高，其中男性、农村居住、教育程度低、结核复治为老年结核病患者发生耐药的危险因素，且发生耐药后其经济负担较重。
Abstract:ObjectiveTo analyze the epidemiological characteristics and disease burden of drug-resistant tuberculosis cases among elderly patients in Wuhan.
MethodsClinical data of elderly patients with pulmonary tuberculosis in Wuhan from January 2019 to December 2022 were retrospectively analyzed. Sputum samples were collected for Mycobacterium tuberculosis isolation, and drug susceptibility testing was performed using the proportion method. The epidemiological characteristics of drug-resistant tuberculosis and the direct economic burden of the patients were analyzed.
ResultsA total of 972 elderly patients with positive Mycobacterium tuberculosis tests were included. The overall tuberculosis drug resistance rate was 21.19% (206/972). Male, rural residence, lower education level (primary school or below) and retreatment history significantly increased the risk of developing drug-resistant tuberculosis (P < 0.05). The direct economic burden for elderly patients with drug-resistant tuberculosis was 24, 101.52 (8, 283.98, 39, 598.89) RMB, and the indirect economic burden was 1, 858.64 (528.66, 3, 085.26) RMB.
ConclusionThe incidence of drug resistance in elderly tuberculosis is high, and male, rural residence, low education level and tuberculosis retreatment are the risk factors for drug resistance in elderly tuberculosis, and their economic burden is heavy after drug resistance.
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结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染性疾病，主要通过呼吸道飞沫传播，以肺结核最为常见。结核病流行状况在很大程度上受区域地理、社会经济及文化差异的影响，因此不同地区的结核病发病率存在差异[1]。中国的结核病的发病率呈缓慢下降趋势，但由于抗结核药物使用不规范及患者依从性差等因素，耐药结核病发病率呈上升趋势[2]。耐药结核病具有治疗周期长、治疗方案复杂、费用高昂、治愈率低及复发率高的特点，给患者及其家庭带来沉重经济负担，易导致治疗中断，从而形成耐药结核病的恶性循环[3-4]。老年人群是结核病的高发群体，目前有关老年结核病耐药性的相关研究较少[5]。本研究分析了武汉地区老年结核病耐药病例的流行特征和经济负担现状，为完善卫生资源的投入提供依据。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
收集2019年1月—2022年12月武汉市疾病预防控制中心结核病信息管理系统中的老年肺结核患者资料。纳入标准: ①经痰抗酸杆菌涂片检测阳性者; ②武汉地区居民; ③年龄≥60岁者; ④耐药肺结核(对任何一种抗结核药物耐药)者。本研究获医学伦理委员会批准。
1.2 方法
1.2.1 分离培养
将患者的痰标本去污染后，采用改良罗氏固体培养基(购自河南赛诺特生物技术有限公司)进行分离培养。采用硝基苯甲酸生长试验和噻吩-2-羧酸肼生长试验进行菌种鉴定。噻吩-2-羧酸肼生长试验阳性、硝基苯甲酸生长试验阴性定义为结核分枝杆菌培养阳性[6]。
1.2.2 药敏试验
采用比例法进行药物敏感试验，流程按照《结核病诊断实验室检验规程》[7]。包括5种治疗结核病的一线药物: 异烟肼(国药准字H42021815，武汉东信医药科技有限责任公司)、利福平(国药准字H64020181, 宁夏启元国药有限公司)、吡嗪酰胺(国药准字H21022353, 沈阳红旗制药有限公司)、乙胺丁醇(国药准字H50020945, 重庆华创药业有限公司)和链霉素(国药准字H42020863, 武汉久安药业有限公司)。耐药百分比≥1%为耐药，耐药百分比=含药培养基菌落数/对照培养基菌落数×100%, 所有操作均严格按照说明书进行。
1.3 相关定义
结核病耐药: 对任意一种抗结核药物耐药。单耐药结核病: 对1种一线抗结核药物耐药的结核菌导致的疾病。多耐药结核病: 对1种以上一线抗结核药物耐药，但不包括同时对异烟肼和利福平耐药的结核菌导致的疾病。耐多药结核病: 至少同时对异烟肼和利福平2种一线抗结核药物耐药的结核菌导致的疾病[8]。
疾病负担以疾病直接经济负担来进行统计，包括直接医疗费用、直接非医疗费用和间接经济负担。直接医疗费用: 自患者出现结核病症状起至治疗完毕期间，患者因结核病而产生的需自行承担的医药费用，涵盖门诊及住院期间的挂号费、检查费、治疗费等。直接非医疗费用: 在患者确诊前，因相关症状寻求医疗帮助、进行诊断，以及确诊后接受治疗、直接督导化疗随访等过程中，患者及其陪同家属所产生的交通、住宿、餐饮等不可报销的费用。间接经济负担: 患者在接受诊断与治疗期间，患者及其家属因疾病而减少的收入，以及由此带来的社会财富损失。计算公式为: 间接经济负担=患者误工时间(d)×患者日均收入+家属陪护误工时间(d)×家属日均收入。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.0软件进行分析。计数资料以[n(%)]表示，组间耐药情况比较采用χ2检验，耐药情况随时间变化趋势采用趋势χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 结核病耐药情况
共纳入972例结核分枝杆菌阳性老年患者，总结核耐药率为21.19%(206/972)。972例老年患者中，单耐药的耐药率为12.55%(122/972), 多耐药的耐药率为5.35%(52/972), 耐多药的耐药率为3.29%(32/972)。任一耐药情况统计结果显示，患者对异烟肼的耐药率最高，见表 1。
表 1 结核病患者任一耐药的耐药情况(n=972)耐药药物 n 耐药率/% 异烟肼 100 10.29 链霉素 94 9.67 吡嗪酰胺 48 4.94 利福平 42 4.32 乙胺丁醇 21 2.16 2.2 耐药肺结核流行特征
不同性别、居住地、教育程度、治疗史的老年肺结核患者的耐药率不同，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。见表 2。
表 2 不同特征患者的耐药流行情况[n(%)]一般资料 分类 n 耐药 χ2 P 性别 男 680 164(24.12) 11.589 < 0.001 女 292 42(14.38) 居住地 农村 613 148(24.14) 8.648 0.003 城市 359 58(16.16) 户籍 本地 788 175(22.21) 2.566 0.109 流动 184 31(16.85) 教育程度 小学及以下 548 132(24.09) 6.300 0.012 中学及以上 424 74(17.45) 治疗史 初治 633 115(18.17) 9.950 0.002 复治 339 91(26.84) 合并基础病 是 522 117(22.41) 1.005 0.316 否 450 89(19.78) 2.3 老年结核病耐药影响因素的Logistic回归分析
以老年结核病是否发生耐药为因变量(发生=1, 未发生=0), 以性别(男=1, 女=0)、居住地(农村=1, 城市=0)、教育程度(小学及以下=1, 中学及以上=0)、治疗史(复治=1, 初治=0)作为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，男性老年结核病患者发生耐药的风险增加0.556倍(OR=1.556, 95%CI: 1.198~2.621, P=0.027); 农村老年结核病患者发生耐药的风险增加0.981倍(OR=1.981, 95%CI: 1.513~3.356, P=0.001); 小学及以下教育程度老年结核病患者发生耐药的风险增加0.752倍(OR=1.752, 95%CI: 1.301~2.709, P=0.003); 复治老年结核病患者发生耐药的风险增加1.147倍(OR=2.147, 95%CI: 1.640~4.135, P=0.001)。见表 3。
表 3 老年结核病耐药影响因素的Logistic回归分析变量 回归系数 标准误 Wald χ2 OR(95%CI) P 性别 0.442 0.200 4.900 1.556(1.198~2.621) 0.027 居住地 0.684 0.203 11.315 1.981(1.513~3.356) 0.001 教育程度 0.561 0.187 8.982 1.752(1.301~2.709) 0.003 治疗史 0.764 0.236 10.489 2.147(1.640~4.135) 0.001 常数 -13.692 2.230 37.698 — < 0.001 2.4 耐药肺结核经济负担
老年耐药结核病患者的直接经济负担为24 101.52(8 283.98, 39 598.89)元人民币，间接经济负担为1 858.64(528.66, 3 085.26)元人民币，直接医疗费用为21 348.74(7 626.36, 35 395.20)元人民币，直接非医疗费用为2 358.78 (649.00, 4 274.90)元人民币。
3. 讨论
耐药结核病高发已成为中国结核病流行的主要特征之一。该病具有治疗周期长、治疗方案复杂及费用高昂的特点，已成为结核病防控的重点和难点。既往研究[9]表明，结核耐药好发于中年人群，农民和工人是主要好发群体，有关老年人群的研究较少。本研究结果表明, 2019—2022年武汉地区老年耐药结核病的总耐药率(21.19%)高于张娅等[10]统计的重庆市老年结核耐药率(15.27%)。武汉地区的老年耐药结核病总耐药率较高，这与人口老龄化、老年人身体机能下降、经济条件较差及治疗依从性差等因素密切相关[11-13]。本研究表明，异烟肼的结核耐药率高于其他一线药物，与相关研究[14-15]结果一致，这可能与异烟肼的作用机制单一、药物滥用及不完全治疗、结核分枝杆菌的基因突变、耐药传播以及抗药性适应性等因素密切相关[16]。世界卫生组织已将喹诺酮类药物纳入治疗耐多药患者的优先选择药物，这对降低结核分枝杆菌耐药率有一定效果[17]。医务人员应优化治疗方案，增加氟喹诺酮类药物的使用比例，以有效遏制结核耐药率的上升。
本研究结果表明，性别、居住地、教育程度、治疗史与老年结核病耐药有关。研究[18]表明，男性通常作为家庭的主要劳动力，具有较高的流动性，吸烟率较高且治疗依从性较女性低，导致男性结核分枝杆菌耐药风险相对较高。农村地区的卫生习惯相对较差，且易受卫生资源分配不足、经济条件较差、地域因素及交通不便等因素的限制，导致治疗不规范，增加了结核分枝杆菌的耐药风险[19]。低学历人群对结核病的防范意识和治疗依从性较低，这增加了结核分枝杆菌的耐药风险[15]。结核复治患者往往经历过多次不规范治疗或治疗中断，常伴有其他慢性疾病，药物相互作用，耐药性结核的传播，治疗方案调整，进一步增加复治患者结核耐药的风险[20]。医务人员应强化对肺结核患者的治疗与管理，提高患者随访频率，提高治疗依从性，并依据药敏试验结果调整治疗方案，以提升复治患者的治愈率。
本研究结果显示，老年肺结核耐药患者经济负担较高。首先，老年肺结核耐药患者的治疗周期较长，病情及治疗方案复杂，通常需要住院治疗，并需长期服药以控制疾病进展；其次，由于治疗周期长导致的食宿费用、交通费用以及陪护亲属的误工损失，进一步加重了这些患者的经济负担[21]。既往研究[22-24]表明，老年耐药结核病患者的直接经济负担高于普通肺结核治疗费用，耐药肺结核患者发生灾难性卫生支出的概率高于普通肺结核患者。老年耐药结核病患者的直接经济负担高于普通肺结核患者，且耐药肺结核患者发生灾难性卫生支出的概率更高。医保部门应扩大报销范围并提高报销比例，医疗机构需合理配置医疗资源并提高患者的治疗依从性，以进一步减轻肺结核患者的经济负担和心理压力[25]。但本研究存在一定局限性：本研究为横断面研究，仅能提供病因线索；本研究基于国家标准治疗方案估算耐药结核病的治疗费用，可能导致部分患者的经济负担被低估。
综上所述，老年肺结核耐药的发生率较高，其中男性、农村居住、教育程度低及结核复治是老年结核病患者发生耐药的危险因素，并且耐药后患者的经济负担较重，应加强对肺结核患者的规范化治疗，提高其治疗依从性，以减少耐药结核的发生。
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表 1 结核病患者任一耐药的耐药情况(n=972)
耐药药物 n 耐药率/% 异烟肼 100 10.29 链霉素 94 9.67 吡嗪酰胺 48 4.94 利福平 42 4.32 乙胺丁醇 21 2.16 
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表 2 不同特征患者的耐药流行情况[n(%)]
一般资料 分类 n 耐药 χ2 P 性别 男 680 164(24.12) 11.589 < 0.001 女 292 42(14.38) 居住地 农村 613 148(24.14) 8.648 0.003 城市 359 58(16.16) 户籍 本地 788 175(22.21) 2.566 0.109 流动 184 31(16.85) 教育程度 小学及以下 548 132(24.09) 6.300 0.012 中学及以上 424 74(17.45) 治疗史 初治 633 115(18.17) 9.950 0.002 复治 339 91(26.84) 合并基础病 是 522 117(22.41) 1.005 0.316 否 450 89(19.78)
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表 3 老年结核病耐药影响因素的Logistic回归分析
变量 回归系数 标准误 Wald χ2 OR(95%CI) P 性别 0.442 0.200 4.900 1.556(1.198~2.621) 0.027 居住地 0.684 0.203 11.315 1.981(1.513~3.356) 0.001 教育程度 0.561 0.187 8.982 1.752(1.301~2.709) 0.003 治疗史 0.764 0.236 10.489 2.147(1.640~4.135) 0.001 常数 -13.692 2.230 37.698 — < 0.001
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