肺结核共感染肺曲霉菌病影响因素单中心分析

张偲; 李慧

doi:10.7619/jcmp.20244101

肺结核共感染肺曲霉菌病影响因素单中心分析

张偲,
李慧

南通大学附属如皋医院感染科, 江苏南通, 226500

基金项目:

江苏省南通市卫生健康委员会科研课题 MB2020070

详细信息

通讯作者:
李慧

中图分类号: R521;R445;R373
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出版历程
- 收稿日期: 2024-09-08
- 修回日期: 2025-03-02
- 刊出日期: 2025-03-27

Monocentric analysis of risk factors for pulmonary tuberculosis co-infected with pulmonary aspergillosis

ZHANG Si,
LI Hui

Infectious Department, Rugao Hospital Affiliated to Nantong University, Nantong, Jiangsu, 226500

摘要

摘要:
目的
探讨肺结核共感染肺曲霉菌(PTB-CPA)患者的感染危险因素。
方法
选取98例肺结核患者为研究对象，根据有无肺曲霉菌感染分为感染组28例和对照组70例。汇集2组临床数据，通过单因素分析鉴别出具有统计学差异的特征因素。
结果
患者年龄≥60岁(OR=4.056, 95%CI: 1.062~17.037)、男性(OR=0.121, 95%CI: 0.022~0.514)、长期粉尘接触(OR=22.476, 95%CI: 3.966~192.02)、反复应用广谱抗生素(OR=5.372, 95%CI: 1.364~25.957)、合并支气管扩张(OR=6.889, 95%CI: 1.605~34.065)、体质量指数≤22 kg/m²(OR=7.813, 95%CI: 1.735~44.447)是肺结核并发曲霉菌感染的独立危险因素。
结论
年龄≥60岁、男性、长期粉尘接触、反复应用广谱抗生素、合并支气管扩张、体质量指数≤22 kg/m²的肺结核患者更易感染曲霉菌。构建列线图模型能有效预测发生肺结核共感染肺曲霉菌的风险，识别风险因素有助于提高诊断准确性。
- 结核后肺疾病 /
- 肺结核 /
- 肺曲霉菌 /
- 支气管扩张 /
- 危险因素 /
- 广谱抗生素 /
- 粉尘接触 /
- 感染
Abstract:
Objective
To investigate the risk factors for pulmonary tuberculosis co-infected with pulmonary aspergillosis (PTB-CPA).
Methods
Ninety-eight pulmonary tuberculosis patients were enrolled and categorized into infection group (n=28) and control group (n=70) based on aspergillosis co-infection status. Clinical data from both groups were collected, and univariate analysis was performed to identify statistically significant factors.
Results
Independent risk factors for PTB-CPA included age ≥60 years (OR=4.056; 95%CI, 1.062 to 17.037), male sex (OR=0.121; 95%CI, 0.022 to 0.514), prolonged dust exposure (OR=22.476; 95%CI, 3.966 to 192.02), recurrent broad-spectrum antibiotic use (OR=5.372; 95%CI, 1.364 to 25.957), concurrent bronchiectasis (OR=6.889; 95%CI, 1.605 to 34.065), and body mass index (BMI) ≤22 kg/m² (OR=7.813; 95%CI, 1.735 to 44.447).
Conclusion
Pulmonary tuberculosis patients with age ≥60 years, gender of male, prolonged dust exposure, recurrent broad-spectrum antibiotic use, concurrent bronchiectasis, and BMI ≤22 kg/m² exhibit increased susceptibility to aspergillosis co-infection. A nomogram model effectively predicts PTB-CPA risk, and early identification of these factors may enhance diagnostic accuracy.
- post-tuberculous lung disease /
- pulmonary tuberculosis /
- pulmonary aspergillosis /
- bronchiectasis /
- risk factors /
- broad-spectrum antibiotics /
- dust exposure /
- infection

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肺结核(PTB)是危害全球公共卫生安全的一种慢性呼吸道传染病^[1]。这种疾病在全球范围内依然具有较高的致死率，根据2021年的统计数据^[2], 全球约有1 060万例结核病患者，其中大约160万人因此丧生。慢性肺曲霉病(CPA)是一种由曲霉菌引发的严重呼吸道感染性疾病。据估计，每年全球CPA的新发病例约为180万例，其中有34万例(约18.5%)因该病去世^[3]。值得注意的是，在CPA患者中，有15%~90%的患者曾有过肺结核的治疗经历^[4], 这表明两者之间存在紧密联系。世界卫生组织(WHO)在其2022年的全球结核病控制报告中指出，中国属于结核病高负担国家之一，并且数据^[5]表明，在所有CPA病例中，约33%可归因于肺结核, CPA与PTB合并感染的情况尤为普遍^[6]。本研究通过前瞻性分析肺结核合并肺曲霉菌病的病例，旨在探讨相关危险因素，为早期识别和诊断此类合并感染提供科学依据。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2022年12月在如皋市人民医院住院期间确诊的肺结核患者98例，均进行血液曲霉菌特异性G抗体，血液及灌洗液GM试验，痰液及灌洗液的曲霉菌培养。根据是否诊断为肺曲霉菌感染，研究对象被分为感染组28例和对照组70例。受试者中，男62例，女36例，年龄14~75岁，平均年龄46岁。本研究已获得如皋市人民医院伦理委员会的批准(伦理批准编号KY201904002)。诊断标准: 肺结核的诊断标准依据2017年发布的《肺结核诊断标准》^[7]; 肺曲霉菌病的诊断标准参考《欧洲呼吸学会和欧洲临床微生物学和传染病学会: 慢性曲霉菌疾病的诊断和管理指南》^[8-9]。纳入标准: 被确诊为肺结核的患者; 患者免疫功能正常或仅有轻度抑制; 无其他肺部疾病; 参与者需自愿签署“受试者知情同意书”和“支气管镜检查知情同意书”。排除标准: 不配合调查或检查者; HIV感染者; 肿瘤性疾病者; 精神或意识障碍者。

1.2 问卷资料分析

通过问卷调查收集患者的详细资料，内容包括患者基本信息(性别、年龄、身高、体质量、是否吸烟、粉尘接触史、糖尿病史等)，既往用药情况(包括抗生素和糖皮质激素使用情况、肺结核治疗记录)，以及临床资料(肺结核的影像学特征、肺结核类型、结核病原学检测结果、血清白蛋白水平等)。进行单因素分析，以识别差异有统计学意义的因素。最后，将这些显著因素纳入多因素Logistic回归模型中，以确定肺结核患者并发肺曲霉病的风险因素。

1.3 统计学分析

本研究采用R语言(版本4.3.1)。对分类计数数据进行描述，使用频数百分比方式，并利用卡方检验或Fisher确切概率法对不同组别进行比较。通过单因素Logistic回归分析探索影响因素，并将单因素分析中差异显著的变量(P < 0.05)纳入多因素Logistic回归分析中，此分析采用逐步双向选择方法，以鉴定独立影响因素。所有统计检验均采用双侧检验，且设定Px为差异有统计学意义。基于多因素分析中显著的变量，构建预测模型的列线图，并对其进行1 000次自举样本抽样以验证模型，使用Hosmer-Lemeshow(HL)检验评价模型的拟合度。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析，计算曲线下面积(AUC)值、敏感度和特异度，以评估模型的诊断效能。本次分析使用“rms”软件包构建列线图和绘制校准图，而ROC曲线则通过“pROC”和“ggplot2”软件包进行绘制。

2. 结果

2.1 2组患者基线资料

情况见表 1。

表 1 基线资料表[n(%)]

相关因素	分类	未感染组(n=70)	感染组(n=28)	χ²	P
性别	男	50(71.4)	12(42.9)	7.025	0.008
	女	20(28.6)	16(57.1)
年龄≥60岁	是	17(24.3)	18(64.3)	13.938	<0.001
	否	53(75.7)	10(35.7)
BMI≤22 kg/m²	是	17(24.3)	14(50.0)	6.115	0.013
	否	53(75.7)	14(50.0)
长期粉尘接触	有	13(18.6)	11(39.3)	4.641	0.031
	无	57(81.4)	17(60.7)
吸烟	有	21(30.0)	7(25.0)	0.245	0.621
	无	49(70.0)	21(75.0)
合并糖尿病	是	13(18.6)	4(14.3)	Fisher	0.771
	否	57(81.4)	24(85.7)
合并慢性阻塞性肺气肿	是	20(29.0)	8(28.6)	0.002	0.967
	否	49(71.0)	20(71.4)
合并肿瘤	是	2(2.9)	2(7.1)	Fisher	0.322
	否	68(97.1)	26(92.9)
合并支气管扩张	是	7(10.0)	13(46.4)	16.340	< 0.001
	否	63(90.0)	15(53.6)
长期反复使用抗生素	是	27(38.6)	20(71.4)	8.651	0.003
	否	43(61.4)	8(28.6)
长期使用糖皮质激素	是	3(4.3)	4(14.3)	Fisher	0.100
	否	67(95.7)	24(85.7)
病程≥5年	是	7(10.0)	2(7.1)	Fisher	1.000
	否	63(90.0)	26(92.9)

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2.2 单因素Logistic回归分析

分析可能的影响因素, 2组在年龄≥60岁、男性、长期有粉尘接触、反复应用广谱抗生素、合并支气管扩张、肺部病灶有空洞、体质量指数≤22 kg/m²方面比较, 差异有统计学意义(P < 0.05); 2组患者在吸烟、合并糖尿病、合并慢性阻塞性肺气肿、合并肿瘤、长期使用糖皮质激素、病程≥5年、临床表现、低蛋白血症、贫血、影像表现病灶肺野≥3块斑片影、结节影、实变影、胸水、钙化灶、有创操作方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

表 2 肺结核共感染肺曲霉菌病的单因素Logistic回归分析

相关因素	分类	β	SE	Z	OR(95%CI)	P
性别	男	-1.204	0.465	-2.592	0.300(0.118~0.738)	0.010
	女	0
年龄≥60岁	是	1.725	0.483	3.571	5.612(2.225~14.960)	< 0.001
	否	0
BMI≤22 kg/m²	是	1.137	0.470	2.421	3.118(1.246~7.940)	0.015
	否	0
长期粉尘接触	有	1.043	0.494	2.110	2.837(1.071~7.542)	0.035
	无	0
吸烟	有	-0.251	0.508	-0.494	0.778(0.272~2.045)	0.621
	无	0
合并糖尿病	是	-0.314	0.621	-0.505	0.731(0.191~2.311)	0.614
	否	0
合并慢性阻塞性肺气肿	是	-0.020	0.495	-0.041	0.980(0.357~2.536)	0.967
	否	0
合并肿瘤	是	0.961	1.026	0.937	2.615(0.301~22.735)	0.349
	否	0
合并支气管扩张	是	2.054	0.550	3.736	7.800(2.733~24.121)	< 0.001
	否	0
长期反复使用抗生素	是	1.382	0.485	2.848	3.981(1.586~10.806)	0.004
	否	0
长期使用糖皮质激素	是	1.314	0.800	1.643	3.722(0.768~20.063)	0.100
	否	0
病程≥5年	是	-0.368	0.835	-0.440	0.692(0.099~3.095)	0.660
	否	0
发热	有	-0.731	0.605	-1.207	0.481(0.129~1.459)	0.227
	无	0
咯血	有	0.581	0.546	1.064	1.788(0.591~5.168)	0.287
	无	0
胸痛	有	-0.821	0.677	-1.213	0.440(0.096~1.484)	0.225
	无	0
胸闷	有	0.201	0.525	0.382	1.222(0.417~3.346)	0.702
	无	0
贫血	有	-0.238	0.536	-0.445	0.788(0.257~2.167)	0.656
	无	0
低蛋白血症	有	0.086	0.448	0.192	1.090(0.452~2.649)	0.848
	无	0
病灶肺野≥3个	有	-0.240	0.486	-0.494	0.786(0.307~2.097)	0.621
	无	0
空洞	有	1.504	0.512	2.936	4.500(1.662~12.586)	0.003
	无	0
斑片影	有	-0.192	0.471	-0.408	0.825(0.331~2.125)	0.683
	无	0
结节影	有	-0.562	0.519	-1.082	0.570(0.208~1.625)	0.279
	无	0
实变影	有	-1.504	1.074	-1.401	0.222(0.012~1.249)	0.161
	无	0
胸水	有	-16.804	1 251.054	-0.013	inf	0.989
	无	0
钙化灶	有	0.169	0.483	0.350	1.184(0.446~3.016)	0.727
	无	0
有创操作	有	0.645	0.461	1.398	1.906(0.783~4.843)	0.162
	无	0
复治肺结核	是	0.266	0.600	0.443	1.304(0.373~4.102)	0.658
	否	0
肺结核病原学阳性	是	-0.841	0.457	-1.838	0.431(0.172~1.046)	0.066
	否	0

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2.3 多因素Logistic回归模型

通过逐步法(双向剔选)进行分析，从而确定独立影响因素。结果显示，年龄≥60岁、男性、长期有粉尘接触、反复应用广谱抗生素、合并支气管扩张、体质量指数≤22 kg/m²是肺结核并发曲霉菌感染的独立危险因素，见表 3。

表 3 肺结核共感染肺曲霉菌病的多因素Logistic回归分析

相关因素	分类	β	SE	Z	OR(95%CI)	P
性别	男	-2.111	0.793	-2.663	0.121(0.022~0.514)	0.008
	女
年龄≥60岁	是	1.400	0.696	2.012	4.056(1.062~17.037)	0.044
	否
BMI≤22 kg/m²	是	2.056	0.813	2.529	7.813(1.735~44.447)	0.011
	否
长期粉尘接触	是	3.112	0.972	3.204	22.476(3.966~192.029)	0.001
	否
合并支气管扩张	是	1.930	0.767	2.517	6.889(1.605~34.065)	0.012
	否
长期反复使用抗生素	是	1.681	0.739	2.274	5.372(1.364~25.957)	0.023
	否
影像表现合并空洞	是	1.066	0.738	1.444	2.903(0.679~12.892)	0.149
	否

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2.4 构建预测模型列线图

构建列线图用以评估肺结核与肺曲霉菌病共感染的风险，见图 1。该模型的一致性指数为0.894(0.818~0.958), 显示出较好的区分度，见图 2。曲线下面积为0.896(0.827~0.965), 敏感度为0.857(0.728~0.987), 特异度为0.814(0.723~0.905), 表明模型具有较高的诊断效能。模型的验证结果通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，检验结果显示预测准确性较高(P=0.791), 见图 3。

图 1 肺结核共感染肺曲霉菌病风险预测列线图

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图 2 列线图模型的ROC曲线

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图 3 列线图模型的校准曲线

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3. 讨论

PTB-CPA合并感染的流行率在非洲(17.7%)和亚洲(14.7%)地区较高，特别是在印度，流行率为5%~25%。在其他结核病高负担国家中，如巴基斯坦(11.3%)、肯尼亚(5.2%)和喀麦隆(33.3%), 合并感染的报告率也显示出显著差异。在日本这样一个结核病中等负担的国家里，约14%的CPA患者同时患有活动性结核病^[10]。

CPA与PTB合并感染的诊断和治疗面临诸多挑战，两者在危险因素、临床特征以及影像学表现上有许多重叠之处。尤其在缺乏典型的放射学曲霉球迹象或无法进行特定实验室检测(如曲霉菌微生物学或免疫学测试)的情况下，可能导致CPA的漏诊。了解肺结核患者并发肺曲霉病的危险因素对于制订有效的预防和治疗策略至关重要，这有助于实现早期诊断和治疗^[11-12]。研究^[12]指出，活动性结核病患者并发CPA的风险因素包括年龄>40岁、吸烟史、糖尿病、低体质量指数、男性、类固醇使用以及空洞性疾病。此外，咳血或痰中带血是肺结核合并肺曲霉菌病的重要临床特征之一。长期应用广谱抗生素(≥1个月)和激素(≥1周)被认为是主要的危险因素^[13]。WANG F等^[14]通过多因素分析发现，肺腔和支气管扩张是菌阳肺结核-慢性肺曲霉菌病(EPTB-CPA)的重要风险因素; 而郭颖等^[15]研究表明，病程长、广谱抗生素及糖皮质激素的长期使用是肺真菌感染的关键独立风险因素。王孔等^[16]研究显示，全球每年约有37.3万例结核后肺疾病(PTLD)患者发生CPA, 且空洞形成和多次抗结核治疗是PTLD患者发展为CPA的独立风险因素。

本研究进一步揭示了年龄≥60岁、男性、长期接触粉尘、经常使用广谱抗生素、存在支气管扩张情况以及体质量指数≤22 kg/m²的肺结核患者更容易并发肺曲霉菌感染，这些因素均被确认为独立危险因素。具体来说，随着年龄增长，机体机能衰退，营养吸收能力下降，增加了感染风险; 男性患者由于职业特点和生活习惯更易暴露于有害环境中; 反复使用抗生素可能破坏呼吸道微生态平衡; 长期粉尘接触损害气道黏膜屏障; 低体质量指数反映营养不良状态，削弱免疫力; 合并支气管扩张则提供了利于真菌生长的环境^[17]。

本研究构建了一个列线图模型，纳入上述6个独立危险因素，并通过多种验证方法证明该模型具有良好的预测性能。尽管数据收集过程中可能存在一定的偏倚，例如样本量有限、性别比例不均衡等问题，作为单中心前瞻性研究，仍然揭示了一些关键点，并指出了未来需要开展更大规模的多中心研究来深入探讨这一领域的重要性。随着时间推移，肺结核患者并发曲霉菌病的发生率上升，表明临床上需采取针对性措施以加强早期识别和管理，从而提高治愈率并改善患者的生活质量。

图 1 肺结核共感染肺曲霉菌病风险预测列线图

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图 2 列线图模型的ROC曲线

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图 3 列线图模型的校准曲线

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表 1 基线资料表[n(%)]

相关因素	分类	未感染组(n=70)	感染组(n=28)	χ²	P
性别	男	50(71.4)	12(42.9)	7.025	0.008
	女	20(28.6)	16(57.1)
年龄≥60岁	是	17(24.3)	18(64.3)	13.938	<0.001
	否	53(75.7)	10(35.7)
BMI≤22 kg/m²	是	17(24.3)	14(50.0)	6.115	0.013
	否	53(75.7)	14(50.0)
长期粉尘接触	有	13(18.6)	11(39.3)	4.641	0.031
	无	57(81.4)	17(60.7)
吸烟	有	21(30.0)	7(25.0)	0.245	0.621
	无	49(70.0)	21(75.0)
合并糖尿病	是	13(18.6)	4(14.3)	Fisher	0.771
	否	57(81.4)	24(85.7)
合并慢性阻塞性肺气肿	是	20(29.0)	8(28.6)	0.002	0.967
	否	49(71.0)	20(71.4)
合并肿瘤	是	2(2.9)	2(7.1)	Fisher	0.322
	否	68(97.1)	26(92.9)
合并支气管扩张	是	7(10.0)	13(46.4)	16.340	< 0.001
	否	63(90.0)	15(53.6)
长期反复使用抗生素	是	27(38.6)	20(71.4)	8.651	0.003
	否	43(61.4)	8(28.6)
长期使用糖皮质激素	是	3(4.3)	4(14.3)	Fisher	0.100
	否	67(95.7)	24(85.7)
病程≥5年	是	7(10.0)	2(7.1)	Fisher	1.000
	否	63(90.0)	26(92.9)

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表 2 肺结核共感染肺曲霉菌病的单因素Logistic回归分析

相关因素	分类	β	SE	Z	OR(95%CI)	P
性别	男	-1.204	0.465	-2.592	0.300(0.118~0.738)	0.010
	女	0
年龄≥60岁	是	1.725	0.483	3.571	5.612(2.225~14.960)	< 0.001
	否	0
BMI≤22 kg/m²	是	1.137	0.470	2.421	3.118(1.246~7.940)	0.015
	否	0
长期粉尘接触	有	1.043	0.494	2.110	2.837(1.071~7.542)	0.035
	无	0
吸烟	有	-0.251	0.508	-0.494	0.778(0.272~2.045)	0.621
	无	0
合并糖尿病	是	-0.314	0.621	-0.505	0.731(0.191~2.311)	0.614
	否	0
合并慢性阻塞性肺气肿	是	-0.020	0.495	-0.041	0.980(0.357~2.536)	0.967
	否	0
合并肿瘤	是	0.961	1.026	0.937	2.615(0.301~22.735)	0.349
	否	0
合并支气管扩张	是	2.054	0.550	3.736	7.800(2.733~24.121)	< 0.001
	否	0
长期反复使用抗生素	是	1.382	0.485	2.848	3.981(1.586~10.806)	0.004
	否	0
长期使用糖皮质激素	是	1.314	0.800	1.643	3.722(0.768~20.063)	0.100
	否	0
病程≥5年	是	-0.368	0.835	-0.440	0.692(0.099~3.095)	0.660
	否	0
发热	有	-0.731	0.605	-1.207	0.481(0.129~1.459)	0.227
	无	0
咯血	有	0.581	0.546	1.064	1.788(0.591~5.168)	0.287
	无	0
胸痛	有	-0.821	0.677	-1.213	0.440(0.096~1.484)	0.225
	无	0
胸闷	有	0.201	0.525	0.382	1.222(0.417~3.346)	0.702
	无	0
贫血	有	-0.238	0.536	-0.445	0.788(0.257~2.167)	0.656
	无	0
低蛋白血症	有	0.086	0.448	0.192	1.090(0.452~2.649)	0.848
	无	0
病灶肺野≥3个	有	-0.240	0.486	-0.494	0.786(0.307~2.097)	0.621
	无	0
空洞	有	1.504	0.512	2.936	4.500(1.662~12.586)	0.003
	无	0
斑片影	有	-0.192	0.471	-0.408	0.825(0.331~2.125)	0.683
	无	0
结节影	有	-0.562	0.519	-1.082	0.570(0.208~1.625)	0.279
	无	0
实变影	有	-1.504	1.074	-1.401	0.222(0.012~1.249)	0.161
	无	0
胸水	有	-16.804	1 251.054	-0.013	inf	0.989
	无	0
钙化灶	有	0.169	0.483	0.350	1.184(0.446~3.016)	0.727
	无	0
有创操作	有	0.645	0.461	1.398	1.906(0.783~4.843)	0.162
	无	0
复治肺结核	是	0.266	0.600	0.443	1.304(0.373~4.102)	0.658
	否	0
肺结核病原学阳性	是	-0.841	0.457	-1.838	0.431(0.172~1.046)	0.066
	否	0

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表 3 肺结核共感染肺曲霉菌病的多因素Logistic回归分析

相关因素	分类	β	SE	Z	OR(95%CI)	P
性别	男	-2.111	0.793	-2.663	0.121(0.022~0.514)	0.008
	女
年龄≥60岁	是	1.400	0.696	2.012	4.056(1.062~17.037)	0.044
	否
BMI≤22 kg/m²	是	2.056	0.813	2.529	7.813(1.735~44.447)	0.011
	否
长期粉尘接触	是	3.112	0.972	3.204	22.476(3.966~192.029)	0.001
	否
合并支气管扩张	是	1.930	0.767	2.517	6.889(1.605~34.065)	0.012
	否
长期反复使用抗生素	是	1.681	0.739	2.274	5.372(1.364~25.957)	0.023
	否
影像表现合并空洞	是	1.066	0.738	1.444	2.903(0.679~12.892)	0.149
	否

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图(3) / 表(3)

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1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.2 问卷资料分析
1.3 统计学分析
2. 结果
2.1 2组患者基线资料
2.2 单因素Logistic回归分析
2.3 多因素Logistic回归模型
2.4 构建预测模型列线图
3. 讨论

肺结核共感染肺曲霉菌病影响因素单中心分析

通讯作者: 李慧

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