枸橼酸芬太尼对髋部骨折模型疼痛阈值和脊髓P物质信号传导的影响

冯晓利; 孙智; 刘俊英; 汪丽珍; 刘欣哲

doi:10.7619/jcmp.20243177

枸橼酸芬太尼对髋部骨折模型疼痛阈值和脊髓P物质信号传导的影响

河北省邢台市中心医院, 河北邢台, 054000

基金项目:

河北省邢台市重点研发计划自筹项目 2023ZC074

详细信息

中图分类号: R683.3;R453;R446
计量
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出版历程
- 收稿日期: 2024-07-25
- 修回日期: 2024-09-22
- 刊出日期: 2024-11-14

Effects of fentanyl citrate on pain threshold and spinal substance P signaling transduction in a hip fracture model

Xingtai Central Hospital of Hebei Province, Xingtai, Hebei, 054000

摘要

摘要:
目的
探讨枸橼酸芬太尼对髋部骨折老龄大鼠疼痛的影响及其作用机制。
方法
将30只髋部骨折的老龄大鼠分为模型组(n=10)、枸橼酸芬太尼组(n=10)和枸橼酸芬太尼+Sar-SP组(n=10), 另取同期健康大鼠设为正常组(n=10)。枸橼酸芬太尼组大鼠尾静脉滴注10 μg/kg枸橼酸芬太尼注射液，枸橼酸芬太尼+Sar-SP组大鼠鞘内注射10 μL Sar-SP后进行枸橼酸芬太尼干预，正常组和模型组大鼠尾静脉滴注等剂量生理盐水。治疗前(0 h)以及治疗后1、6、24、168 h测量大鼠后爪疼痛阈值、承重值、后爪温度和背腹厚度。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测大鼠脊髓组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)和谷氨酸(Glu)水平; 采用免疫组化染色法观察大鼠脊髓组织中离子钙结合衔接分子1(Iba-1)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和P物质(SP)阳性表达率; 采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测大鼠海马组织中SP和速激肽受体1(TACR1) mRNA相对表达水平; 采用Western blot检测大鼠脊髓组织中波形蛋白(VIM)、核受体共阻遏蛋白1(NOCR)、睫状神经营养因子受体(CNTFR)和表皮生长因子受体(EGFR)蛋白相对表达量。
结果
与正常组比较，模型组大鼠治疗前0 h及治疗后1、6、24、168 h，后爪疼痛阈值和承重值降低，后爪温度升高，背腹厚度增加，且脊髓组织中TNF-α、IL-6、IL-1β和Glu水平, Iba-1和GFAP阳性表达率, SP阳性表达率, SP和TACR1 mRNA相对表达水平以及VIM、NOCR、CNTFR和EGFR蛋白相对表达量升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。与模型组比较，枸橼酸芬太尼组大鼠治疗后1、6、24、168 h, 后爪疼痛阈值和承重值升高，后爪温度降低，背腹厚度减小，且脊髓组织中TNF-α、IL-6、IL-1β和Glu水平, Iba-1和GFAP阳性表达率, SP阳性表达率, SP和TACR1 mRNA相对表达水平以及VIM、NOCR、CNTFR和EGFR蛋白相对表达量降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。与枸橼酸芬太尼组比较，枸橼酸芬太尼+Sar-SP组大鼠治疗后1、6、24、168 h, 后爪疼痛阈值和承重值降低，后爪温度升高，背腹厚度增加，且脊髓组织中TNF-α、IL-6、IL-1β和Glu水平, Iba-1和GFAP阳性表达率, SP阳性表达率, SP和TACR1 mRNA相对表达水平以及VIM、NOCR、CNTFR和EGFR蛋白相对表达量升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论
枸橼酸芬太尼对髋部骨折老龄大鼠疼痛的改善可能与降低脊髓SP表达，进而抑制神经胶质细胞活化和抗炎有关。
- 枸橼酸芬太尼 /
- 髋部骨折 /
- 老龄 /
- 疼痛 /
- P物质 /
- 大鼠
Abstract:
Objective
To investigate the effects of fentanyl citrate on pain in aged rats with hip fracture and its underlying mechanisms.
Methods
Thirty aged rats with hip fracture were divided into model group (n=10), fentanyl citrate group (n=10), and fentanyl citrate + Sar-SP group (n=10). Additionally, healthy rats from the same period were included as normal group (n=10).Rats in the fentanyl citrate group received intravenous tail injection of 10 μg/kg fentanyl citrate, while those in the fentanyl citrate + Sar-SP group underwent intrathecal injection of 10 μL Sar-SP for fentanyl citrate intervention. Rats in the normal and model groups received intravenous tail injection of an equal volume of saline. Pain threshold, weight-bearing capacity, temperature, and dorsoventral thickness of the hind paws were measured before treatment (0 h) and at 1, 6, 24, and 168 h post-treatment. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), interleukin-1β (IL-1β), and glutamic acid (Glu) in the spinal cord tissue of rats. Immunohistochemical staining was employed to observe the positive expression rates of ionized calcium-binding adapter molecule 1 (Iba-1), glial fibrillary acidic protein (GFAP), and substance P (SP) in the spinal cord tissue. Real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR) was conducted to detect the relative expression levels of SP and tachykinin receptor 1 (TACR1) mRNA in the hippocampus tissue of rats. Western blot analysis was performed to assess the relative expression levels of vimentin (VIM), nuclear receptor corepressor 1 (NOCR), ciliary neurotrophic factor receptor (CNTFR), and epidermal growth factor receptor (EGFR) proteins in the spinal cord tissue.
Results
Compared with the normal group, rats in the model group exhibited decreased pain threshold and weight-bearing capacity, increased hind paw temperature and dorsoventral thickness, as well as elevated levels of TNF-α, IL-6, IL-1β, and Glu, increased positive expression rates of Iba-1 and GFAP, heightened positive expression rate and relative mRNA expression levels of SP and TACR1, and augmented relative protein expression levels of VIM, NOCR, CNTFR, and EGFR in the spinal cord tissue at 0 h before treatment and at 1, 6, 24, and 168 h post-treatment (P < 0.05). Compared with the model group, rats in the fentanyl citrate group showed increased pain threshold and weight-bearing capacity, decreased hind paw temperature and dorsoventral thickness, as well as reduced levels of TNF-α, IL-6, IL-1β, and Glu, decreased positive expression rates of Iba-1 and GFAP, lowered positive expression rate and relative mRNA expression levels of SP and TACR1, and decreased relative protein expression levels of VIM, NOCR, CNTFR, and EGFR in the spinal cord tissue at 1, 6, 24, and 168 h post-treatment(P < 0.05). Compared with the fentanyl citrate group, rats in the fentanyl citrate+Sar-SP group demonstrated decreased pain threshold and weight-bearing capacity, increased hind paw temperature and dorsoventral thickness, elevated levels of TNF-α, IL-6, IL-1β, and Glu, increased positive expression rates of Iba-1 and GFAP, heightened positive expression rate and relative mRNA expression levels of SP and TACR1, and elevated relative protein expression levels of VIM, NOCR, CNTFR, and EGFR in the spinal cord tissue at 1, 6, 24, and 168 h post-treatment(P < 0.05).
Conclusion
The improvement in pain in aged rats with hip fracture by fentanyl citrate may be associated with the reduction of SP expression in the spinal cord that inhibits glial cell activation and exhibits anti-inflammatory effects.
- fentanyl citrate /
- hip fracture /
- old age /
- pain /
- substance P /
- rats

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急性缺血性脑卒中(AIS)是由脑供血动脉出现狭窄、闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的疾病，是临床上较为常见的脑卒中类型^[1-2]。早期溶栓治疗可以挽救缺血半暗带，恢复缺血脑组织的血供。阿普替酶是一种重组组织型纤容酶原激活类药物，可以通过与纤维蛋白的结合而激活纤溶酶原转变为活性纤溶酶，从而溶解血栓^[3]。研究^[4-5]显示阿普替酶静脉溶栓治疗的效果较好，且越早接受溶栓治疗者预后越好。替奈普酶是阿普替酶生物工程改造的变异体，与阿普替酶相比具有更强的抗纤溶酶原激活物抑制剂作用; 此外，替奈普酶给药更加方便，但目前临床上尚缺乏替奈普酶与阿普替酶桥接血管内皮治疗对AIS患者的临床疗效对比^[6-7]。本研究比较替奈普酶静脉溶栓联合血管内治疗与阿普替酶静脉溶栓联合血管内治疗的疗效，探讨AIS的优选治疗方案，现报告如下。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2022年10月在本院就诊的98例AIS患者为研究对象，随机将患者分为阿普替酶组和替奈普酶组，阿普替酶组采用阿普替酶溶栓联合血管内治疗，替奈普酶组采用替奈普酶联合血管内治疗。本研究已通过本院伦理委员会批准[院科伦审: (2020)伦审第(000050)号]。纳入标准: ①患者经临床诊断符合AIS的病理特征; ②患者发病时间在4.5 h内，其发病的部位主要为大血管梗塞; ③患者符合静脉溶栓与血管内治疗标准，无相关手术禁忌证; ④患者家属对本研究知情，签署了知情同意书。排除标准: ①患者合并颅内出血、活动性出血以及既往颅内出血等相关表现; ②患者3个月内存在头颅外伤史、颅内或者椎管内的手术治疗史、卒中治疗史; ③存在严重的心、肝、肾等脏器功能障碍，心力衰竭，心律失常等心脏疾病的患者; ④既往存在药物滥用史、依赖史以及过敏史的患者; ⑤ CT检查提示大面积梗死的患者; ⑥计划进行血管内机械取栓、动脉溶栓治疗的患者; ⑦合并其他神经系统疾病且经判定可能会影响本研究的患者。

1.1 一般资料

1.2 主要试剂及用法

阿普替酶、替奈普酶(国药准字号H41024517) 购自江苏恩华药液股份有限公司。2组患者在进行头颅CT检查确诊后，阿普替酶组患者采用静脉注射联合滴注阿替普酶[0.9 mg/(kg·d)]的治疗方案，最大剂量为0.9 mg/(kg·d), 首次推注10%剂量，剩余90%剂量在1 h内输注完成。替奈普酶组患者采用替奈普酶静脉注射，剂量为0.25 mg/(kg·d), 最大剂量为25 mg/(kg·d), 单次推注，而后进行血管内治疗。

1.2 主要试剂及用法

1.3 血管内治疗

完善患者脑部血管造影检测，常规消毒，铺设无菌纸巾，采用改良Seldinger穿刺法将8F导管鞘置入动脉血管内，根据造影结果确定患者血管闭塞具体位置及脑部血流代偿情况。具体处理方式为: ①造影后无大动脉闭塞或者血管造影质量差的现象，针对病变侧，经动脉推注105 U尿激酶，检测患者生命体征; ②造影后发现大动脉闭塞，采用8F导引管引导微导丝穿过血栓，将血栓取出，结束造影。

1.3 血管内治疗

1.4 评估标准

1.4.1 一般临床资料

统计2组患者年龄、性别分布、基础性疾病、抽烟、酗酒等情况。

1.4.1 一般临床资料

统计2组患者年龄、性别分布、基础性疾病、抽烟、酗酒等情况。

1.4.2 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分^[8]

NIHSS主要评估患者脑梗死后神经缺损的程度，涉及对患者精神意识、语言、运动、感觉、共济运动、眼球运动视野等方面的判断，共计0~42分，得分越高提示机体的神经缺损程度越严重。NIHSS评分≤4分为轻型脑卒中; NIHSS≥21分为严重脑卒中。观察患者溶栓前(T₀)、溶栓后1 h(T₁)、血管内治疗后24 h(T₂)、血管内治疗后7 d(T₃)、出院时(T₄)的NIHSS评分。

1.4.2 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分^[8]

1.4.3 改良Rankin量表(mRS)^[9]

该量表评分0~5分，其中0分为机体正常，无显著症状; 1分为存在轻微症状，但无显著功能障碍，可以完成日常活动; 2分为轻度残疾，不能胜任所有的活动，仅能完成日常基本活动; 3分为中度残疾，日常生活中需要别人提供一些帮助，可以行走; 4分为重度残疾，患者不能独立行走，自身不能完成日常生活所需; 5分为严重残疾，患者卧床、失禁，要求持续护理及生活支持; mRS评分越高提示患者预后越差。观察患者T₀、血管内治疗后30 d(T₅)、治疗后90 d(T₆)的mRS评分变化。

1.4.3 改良Rankin量表(mRS)^[9]

1.4.4 Barthel指数(BI)^[10]

BI评分0~100分，主要评估患者后期生活质量，其中重度依赖为≤40分，全部生活需要他人照护; 中度依赖为41~60分，大部分生活需要他人照护; 轻度依赖为61~99分，少部分生活需他人照护; 无需依赖为100分，无需他人照护。BI评分越高提示患者生活质量越高。观察患者T₀、T₅、T₆的BI评分变化。

1.4.4 Barthel指数(BI)^[10]

1.4.5 住院时间和溶栓后并发症

统计2组患者住院时间及溶栓后并发症(脑出血、消化道出血、皮肤口腔黏膜出血、心房颤动、低血压)的情况。

1.4.5 住院时间和溶栓后并发症

统计2组患者住院时间及溶栓后并发症(脑出血、消化道出血、皮肤口腔黏膜出血、心房颤动、低血压)的情况。

1.4.6 临床疗效评定^[11]

痊愈是指患者经治疗后NIHSS评分下降≥85%; 显效是指NIHSS评分下降>45~ < 85%; 有效是指NIHSS评分下降>18%~45%; 无效是指NIHSS评分下降≤18%或出现升高、死亡者。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.4.6 临床疗效评定^[11]

1.5 统计学方法

采用GraphPad Prism 8.0软件绘制图表及统计学数据; 计量数据采用(x±s)表示，组间比较采用t检验，多组比较采用One-way ANOVA分析; 计数数据采用[n(%)]表示; 指标间的相关性采用Pearson分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.5 统计学方法

2. 结果

2.1 2组患者临床基本资料分析

2组患者年龄、性别分布、体质量指数(BMI)、高血压、糖尿病、冠心病、抽烟、酗酒、脑梗死体积、梗死部位、临床分型等比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。见表 1。

表 1 2组患者临床基本资料统计分析(x±s)[n(%)]

临床资料	分类	阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)	t/χ²	P
年龄/岁		68.33±7.35	69.13±7.40	0.277	0.098
性别	男	30(61.22)	29(59.18)	0.522	0.221
	女	19(38.78)	20(40.82)
体质量指数/(kg/m²)		21.35±3.08	21.76±2.78	0.673	0.109
高血压		25(51.02)	24(48.98)	0.520	0.134
糖尿病		14(28.57)	15(30.61)	0.492	0.098
冠心病		22(44.90)	21(42.86)	0.711	0.175
抽烟		20(40.82)	19(38.78)	0.121	0.671
酗酒		17(34.69)	18(36.73)	0.195	0.298
脑梗死体积/cm²		21.88±3.24	20.98±3.11	0.288	0.116
临床分型	前循环梗死	18(36.73)	20(40.82)	0.311	0.420
	后循环梗死	20(40.82)	19(38.78)
	腔隙性梗死	11(22.45)	10(20.41)
梗死部位	额叶	13(26.53)	12(24.49)	0.809	0.123
	颞叶	15(30.61)	14(28.57)
	枕叶	10(20.41)	12(24.49)
	顶叶	11(22.45)	11(22.45)

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2.1 2组患者临床基本资料分析

表 1 2组患者临床基本资料统计分析(x±s)[n(%)]

临床资料	分类	阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)	t/χ²	P
年龄/岁		68.33±7.35	69.13±7.40	0.277	0.098
性别	男	30(61.22)	29(59.18)	0.522	0.221
	女	19(38.78)	20(40.82)
体质量指数/(kg/m²)		21.35±3.08	21.76±2.78	0.673	0.109
高血压		25(51.02)	24(48.98)	0.520	0.134
糖尿病		14(28.57)	15(30.61)	0.492	0.098
冠心病		22(44.90)	21(42.86)	0.711	0.175
抽烟		20(40.82)	19(38.78)	0.121	0.671
酗酒		17(34.69)	18(36.73)	0.195	0.298
脑梗死体积/cm²		21.88±3.24	20.98±3.11	0.288	0.116
临床分型	前循环梗死	18(36.73)	20(40.82)	0.311	0.420
	后循环梗死	20(40.82)	19(38.78)
	腔隙性梗死	11(22.45)	10(20.41)
梗死部位	额叶	13(26.53)	12(24.49)	0.809	0.123
	颞叶	15(30.61)	14(28.57)
	枕叶	10(20.41)	12(24.49)
	顶叶	11(22.45)	11(22.45)

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2.2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较

2组患者T₀时NIHSS评分最高，但差异无统计学意义(P>0.05); 随着治疗时间的延长, 2组患者NIHSS评分逐步降低，差异均有统计学意义(P < 0.05); 与阿普替酶组相比，替奈普酶组T₁、T₂、T₃、T₄时NIHSS评分均较低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。

表 2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较(x±s)

时点	阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)
T₀	6.23±3.99	6.20±3.78
T₁	4.53±3.21^*	4.23±2.89^*▽
T₂	3.45±1.34^*#	2.90±1.08^*#▽
T₃	3.18±1.32^*#△	2.45±0.99^*#△▽
T₄	1.67±0.45^*#△▲	1.09±0.36^*#△▲▽
NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; T₀: 溶栓前; T₁: 溶栓后1 h; T₂: 血管内治疗后24 h; T₃: 血管内治疗后7 d; T₄: 出院时。与T₀比较, * P < 0.05; 与T₁比较, #P < 0.05; 与T₂比较, △P < 0.05; 与T₃比较, ▲P < 0.05; 与阿普替酶组比较, ▽P < 0.05。

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2.2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较

表 2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较(x±s)

时点	阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)
T₀	6.23±3.99	6.20±3.78
T₁	4.53±3.21^*	4.23±2.89^*▽
T₂	3.45±1.34^*#	2.90±1.08^*#▽
T₃	3.18±1.32^*#△	2.45±0.99^*#△▽
T₄	1.67±0.45^*#△▲	1.09±0.36^*#△▲▽
NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; T₀: 溶栓前; T₁: 溶栓后1 h; T₂: 血管内治疗后24 h; T₃: 血管内治疗后7 d; T₄: 出院时。与T₀比较, * P < 0.05; 与T₁比较, #P < 0.05; 与T₂比较, △P < 0.05; 与T₃比较, ▲P < 0.05; 与阿普替酶组比较, ▽P < 0.05。

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2.3 2组患者治疗前后mRS评分比较

2组患者T₀时mRS评分最高，但差异无统计学意义(P>0.05); 随着治疗时间的延长, 2组患者mRS评分逐步降低，差异均有统计学意义(P < 0.05); 与阿普替酶组相比，替奈普酶组T₅、T₆时mRS评分均较低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。

表 3 2组患者治疗前后mRS评分比较(x±s)

时点	阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)
T₀	3.40±1.20	3.44±1.18
T₅	1.89±1.06^*	1.60±0.98^*△
T₆	1.23±0.89^*#	0.87±0.42^*#△
mRS: 改良Rankin量表; T₀: 溶栓前; T₅: 血管内治疗后30 d; T₆: 血管内治疗后90 d。与T₀比较, * P < 0.05; 与T₅比较, #P < 0.05; 与阿普替酶组比较, △P < 0.05。

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2.3 2组患者治疗前后mRS评分比较

表 3 2组患者治疗前后mRS评分比较(x±s)

时点	阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)
T₀	3.40±1.20	3.44±1.18
T₅	1.89±1.06^*	1.60±0.98^*△
T₆	1.23±0.89^*#	0.87±0.42^*#△
mRS: 改良Rankin量表; T₀: 溶栓前; T₅: 血管内治疗后30 d; T₆: 血管内治疗后90 d。与T₀比较, * P < 0.05; 与T₅比较, #P < 0.05; 与阿普替酶组比较, △P < 0.05。

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2.4 2组患者治疗前后BI比较

2组患者T₀时BI评分最低，但差异无统计学意义(P>0.05); 随着治疗时间的延长, 2组患者BI评分逐步增高，差异有统计学意义(P < 0.05); 与阿普替酶组相比，替奈普酶组T₅、T₆时BI评分均升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。

表 4 2组患者治疗前后BI评分比较(x±s)

时点	阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)
T₀	64.12±8.90	64.23±8.23
T₅	75.45±7.22^*	85.46±6.45^*△
T₆	85.88±6.80^*#	90.33±5.43^*#△
BI: Barthel指数; T₀: 溶栓前; T₅: 血管内治疗后30 d; T₆: 血管内治疗后90 d。与T₀比较, * P < 0.05; 与T₅比较, #P < 0.05; 与阿普替酶组比较, △P < 0.05。

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2.4 2组患者治疗前后BI比较

表 4 2组患者治疗前后BI评分比较(x±s)

时点	阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)
T₀	64.12±8.90	64.23±8.23
T₅	75.45±7.22^*	85.46±6.45^*△
T₆	85.88±6.80^*#	90.33±5.43^*#△
BI: Barthel指数; T₀: 溶栓前; T₅: 血管内治疗后30 d; T₆: 血管内治疗后90 d。与T₀比较, * P < 0.05; 与T₅比较, #P < 0.05; 与阿普替酶组比较, △P < 0.05。

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2.5 2组患者住院时间及并发症情况比较

与阿普替酶组相比，替奈普酶组住院时间较短，差异有统计学意义(P < 0.05); 阿普替酶组治疗后发生并发症脑出血、消化道出血、皮肤口腔黏膜出血、房颤、低血压比率依次为10.20%、2.04%、8.16%、0%、8.16%, 替奈普酶组依次为2.04%、4.08%、6.12%、2.04%、4.08%; 与阿普替酶组相比，替奈普酶组治疗后脑出血发生率较低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。

表 5 2组患者住院时间及并发症发生情况比较(x±s)[n(%)]

指标		阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)
住院时间/d		12.23±4.21	10.13±4.50^*
并发症	脑出血	5(10.20)	1(2.04)^*
	消化道出血	1(2.04)	2(4.08)
	皮肤口腔黏膜出血	4(8.16)	3(6.12)
	房颤	0	1(2.04)
	低血压	4(8.16)	2(4.08)
与阿普替酶组比较, * P < 0.05。

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2.5 2组患者住院时间及并发症情况比较

表 5 2组患者住院时间及并发症发生情况比较(x±s)[n(%)]

指标		阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)
住院时间/d		12.23±4.21	10.13±4.50^*
并发症	脑出血	5(10.20)	1(2.04)^*
	消化道出血	1(2.04)	2(4.08)
	皮肤口腔黏膜出血	4(8.16)	3(6.12)
	房颤	0	1(2.04)
	低血压	4(8.16)	2(4.08)
与阿普替酶组比较, * P < 0.05。

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2.6 2组临床疗效比较

阿普替酶组总有效率为85.71%, 低于替奈普酶组的91.84%, 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 6。

表 6 2组患者临床疗效比较[n(%)]

疗效	阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)
痊愈	20(40.82)	25(51.02)
显效	10(20.41)	12(24.49)
有效	12(24.49)	8(16.33)
无效	7(14.29)	4(8.16)
总有效	42(85.71)	45(91.84)^*
与阿普替酶组比较, * P < 0.05。

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2.6 2组临床疗效比较

阿普替酶组总有效率为85.71%, 低于替奈普酶组的91.84%, 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 6。

表 6 2组患者临床疗效比较[n(%)]

疗效	阿普替酶组(n=49)	替奈普酶组(n=49)
痊愈	20(40.82)	25(51.02)
显效	10(20.41)	12(24.49)
有效	12(24.49)	8(16.33)
无效	7(14.29)	4(8.16)
总有效	42(85.71)	45(91.84)^*
与阿普替酶组比较, * P < 0.05。

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3. 讨论

静脉溶栓治疗在AIS患者中的确切疗效已经在大量临床试验中得到证实，属于临床指南中的首选方案之一^[12]。静脉溶栓治疗主要用于发病3.0~4.5 h以内的缺血性脑卒中患者，而尽早开通闭塞血管、恢复区域脑组织血流可以最大限度地挽救缺血半暗带组织的继发性损伤进程，改善患者预后^[13]。静脉溶栓虽然可以在短时间内开通血管，但其在大血管的堵塞再通方面存在限制性，再通率较低，治疗效果欠佳，患者90 d内死亡率较高。近年来，多种血管内治疗方式如动脉溶栓、支架嵌入、血管成形术等神经介入途径使得大血管脑卒中患者受益颇多^[14]。临床研究^[15]显示肌静脉溶栓治疗联合血管内治疗可以更快、更有效地开通堵塞血管，挽救缺血半暗带，改善患者预后。

在静脉溶栓治疗中，阿替普酶是临床上治疗AIS的重要药物，其可以显著提升患者神经功能的恢复能力，但其也被证实具有纤维蛋白溶解的功效，导致只有不足50%的患者可以实现再通效果。替奈普酶是改良的重组组织纤溶酶原激活剂，在发挥作用时可以通过增加与纤维蛋白的结合来提高临床疗效，其抗纤溶酶激活物的能力更强，同时促凝效果低^[16]。研究^[18]显示替奈普酶较阿普替酶可以显著降低心肌梗死大鼠术后出血的风险，改善其早期再灌注，具有较阿普替酶更强的临床疗效。临床研究^[17]显示替奈普酶与阿替普酶分别联合替罗非班治疗AIS的疗效相近，但替奈普酶可以更加有效地减轻患者的神经功能损伤，改善预后，降低出血率。本研究中，阿普替酶组与替奈普酶组年龄、性别分布、BMI、糖尿病、高血压、冠心病、房颤等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。NIHSS评分可用于评估脑出血患者的神经功能状态，本研究2组患者溶栓前NIHSS评分较高，随着治疗时间的延长, NIHSS评分均呈现降低的趋势，且与阿普替酶组相比，替奈普酶组患者溶栓后1 h、血管内治疗后24 h、血管内治疗后7 d、出院时NIHSS评分均降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 提示替奈普酶桥接治疗较阿普替酶桥接治疗在改善缺血性脑卒中患者术后神经功能缺损方面具有一定的优势。

研究^[19]显示mRS可用来衡量脑卒中后患者的神经功能恢复情况。本研究中, 2组治疗后mRS评分均呈显著降低趋势，与阿普替酶组相比，替奈普酶组治疗后30、90 d的mRS评分略微降低，提示替奈普酶桥接治疗较阿普替酶桥接治疗可以更好地改善缺血性脑卒中患者预后。替奈普酶属于生物工程改造体，具有更强的抗纤溶作用，可降低机体出血的概率^[20]。本研究发现，替奈普酶组术后脑出血的发生概率低于阿普替酶组，住院时间也缩短，临床疗效得到一定程度的提升。

综上所述，与阿普替酶桥接治疗相比，替奈普酶桥接治疗临床效果更优，可在一定程度上改善缺血性脑卒中患者生活质量及预后，降低脑出血概率，提高临床疗效。

3. 讨论

图 1 各组大鼠后爪疼痛阈值、承重值、温度和背腹厚度比较

A: 后爪疼痛阈值; B: 后爪承重值; C: 后爪温度; D: 背腹厚度。与正常组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与枸橼酸芬太尼组比较, △P < 0.05。

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图 2 各组大鼠脊髓组织Iba-1和GFAP阳性表达率(免疫组化法，比例尺为25 μm)

A: Iba-1阳性表达情况; B: GFAP阳性表达情况。与正常组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与枸橼酸芬太尼组比较, △P < 0.05。

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图 3 各组大鼠脊髓组织SP阳性表达情况

A: SP阳性表达免疫组化图(免疫组化法，比例尺为25 μm); B: 不同组别SP阳性表达率。与正常组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与枸橼酸芬太尼组比较, △P < 0.05。

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图 4 各组大鼠神经胶质细胞相关蛋白的Western blot条带图

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表 1 各组大鼠每克脊髓组织中TNF-α、IL-6、IL-1β和Glu水平比较(x±s)

组别	n	TNF-α/ng	IL-6/ng	IL-1β/ng	Glu/μg
正常组	10	6.90±0.93	11.07±1.60	3.30±0.51	403.44±10.26
模型组	10	13.39±1.34^*	51.83±2.34^*	9.27±0.86^*	613.87±19.07^*
枸橼酸芬太尼组	10	9.64±1.05^#	26.11±1.78^#	4.62±0.55^#	524.53±14.20^#
枸橼酸芬太尼+Sar-SP组	10	17.80±1.62^△	54.02±3.22^△	10.29±1.04^△	700.18±26.76^△
TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-6: 白细胞介素-6; IL-1β: 白细胞介素-1β; Glu: 谷氨酸。与正常组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与枸橼酸芬太尼组比较, △P < 0.05。

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表 2 各组大鼠脊髓组织中SP和 TACR1 mRNA相对表达水平比较(x±s)

组别	n	SP mRNA	TACR1 mRNA
正常组	10	1.00±0.00	1.00±0.01
模型组	10	4.37±0.85^*	4.83±1.34^*
枸橼酸芬太尼组	10	1.96±0.81^#	2.02±1.08^#
枸橼酸芬太尼+Sar-SP组	10	7.03±1.62^△	7.49±1.50^△
与正常组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与枸橼酸芬太尼组比较, △P < 0.05。

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表 3 各组大鼠脊髓组织中VIM、NOCR、CNTFR和EGFR蛋白相对表达量比较(x±s)

组别	n	VIM	NOCR	CNTFR	EGFR
正常组	10	0.26±0.05	0.21±0.05	0.17±0.04	0.13±0.03
模型组	10	0.85±0.08^*	0.90±0.10^*	0.88±0.09^*	0.40±0.05^*
枸橼酸芬太尼组	10	0.42±0.07^#	0.31±0.04^#	0.34±0.06^#	0.19±0.04^#
枸橼酸芬太尼+Sar-SP组	10	0.93±0.11^△	1.01±0.09^△	0.95±0.08^△	0.52±0.07^△
VIM: 波形蛋白; NOCR: 核受体共阻遏蛋白1; CNTFR: 睫状神经营养因子受体; EGFR: 表皮生长因子受体。与正常组比较, * P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与枸橼酸芬太尼组比较, △P < 0.05。

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参考文献(17)

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1. 资料与方法
1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.1 一般资料
1.2 主要试剂及用法
1.2 主要试剂及用法
1.3 血管内治疗
1.3 血管内治疗
1.4 评估标准
1.4 评估标准
1.4.1 一般临床资料
1.4.1 一般临床资料
1.4.2 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[8]
1.4.2 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[8]
1.4.3 改良Rankin量表(mRS)[9]
1.4.3 改良Rankin量表(mRS)[9]
1.4.4 Barthel指数(BI)[10]
1.4.4 Barthel指数(BI)[10]
1.4.5 住院时间和溶栓后并发症
1.4.5 住院时间和溶栓后并发症
1.4.6 临床疗效评定[11]
1.4.6 临床疗效评定[11]
1.5 统计学方法
1.5 统计学方法
2. 结果
2. 结果
2.1 2组患者临床基本资料分析
2.1 2组患者临床基本资料分析
2.2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较
2.2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较
2.3 2组患者治疗前后mRS评分比较
2.3 2组患者治疗前后mRS评分比较
2.4 2组患者治疗前后BI比较
2.4 2组患者治疗前后BI比较
2.5 2组患者住院时间及并发症情况比较
2.5 2组患者住院时间及并发症情况比较
2.6 2组临床疗效比较
2.6 2组临床疗效比较
3. 讨论
3. 讨论

1. 资料与方法
1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.1 一般资料
1.2 主要试剂及用法
1.2 主要试剂及用法
1.3 血管内治疗
1.3 血管内治疗
1.4 评估标准
1.4 评估标准
1.4.1 一般临床资料
1.4.1 一般临床资料
1.4.2 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分^[8]
1.4.2 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分^[8]
1.4.3 改良Rankin量表(mRS)^[9]
1.4.3 改良Rankin量表(mRS)^[9]
1.4.4 Barthel指数(BI)^[10]
1.4.4 Barthel指数(BI)^[10]
1.4.5 住院时间和溶栓后并发症
1.4.5 住院时间和溶栓后并发症
1.4.6 临床疗效评定^[11]
1.4.6 临床疗效评定^[11]
1.5 统计学方法
1.5 统计学方法
2. 结果
2. 结果
2.1 2组患者临床基本资料分析
2.1 2组患者临床基本资料分析
2.2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较
2.2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较
2.3 2组患者治疗前后mRS评分比较
2.3 2组患者治疗前后mRS评分比较
2.4 2组患者治疗前后BI比较
2.4 2组患者治疗前后BI比较
2.5 2组患者住院时间及并发症情况比较
2.5 2组患者住院时间及并发症情况比较
2.6 2组临床疗效比较
2.6 2组临床疗效比较
3. 讨论
3. 讨论

参考文献(17)

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枸橼酸芬太尼对髋部骨折模型疼痛阈值和脊髓P物质信号传导的影响

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