Visual analysis of the knowledge map of Mendelian randomization studies in the field of cancer based on CiteSpace software
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摘要:目的
基于CiteSpace软件对癌症领域孟德尔随机化(MR)研究的相关文献进行可视化分析。
方法在Web of Science核心合集数据库中检索癌症领域MR研究的英文文献, 在中国知网、万方数据库、维普数据库中检索中文文献，检索时间范围为建库至2024年4月18日。应用CiteSpace 6.3.R1软件对纳入文献的发文趋势、作者、机构和关键词进行知识图谱可视化分析。
结果本研究共纳入英文文献964篇和中文文献121篇，癌症领域MR研究的中英文文献年度发文量总体呈上升趋势，但作者及机构间的合作均较少。中英文文献关键词分析结果显示，乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等为重点癌种，性激素、腰背痛等为主要关联因素; 持续5年以上的研究热点包括遗传多态性、结直肠癌、全基因组关联，近几年的研究热点主要为胰岛素、肾细胞癌及子宫内膜癌。
结论MR研究已在癌症领域广泛开展并成为研究热点，但作者及机构间的合作仍有待加强。研究方法学本身的局限性会导致MR研究证据的有力程度较低、不同研究结果存在冲突等现象，未来MR研究应结合其他学科和流行病学研究方法，以提供更全面的因果证据。
Abstract:ObjectiveTo conduct a visual analysis of the literature related to Mendelian randomization (MR) studies in the field of cancer based on CiteSpace software.
MethodsEnglish literature on MR studies in the field of cancer was searched in the Web of Science Core Collection database, and Chinese literature was searched in CNKI, Wanfang Data, and VIP databases. The search period ranged from the inception of the databases to April 18, 2024. CiteSpace 6.3.R1 software was used to perform a visual analysis of the publication trends, authors, institutions, and keywords of the included literature through knowledge mapping.
ResultsA total of 964 English articles and 121 Chinese articles were included in this study. The annual publication of English and Chinese literature on MR studies in the field of cancer showed an overall upward trend, but there was limited collaboration among authors and institutions. The analysis of keywords in both English and Chinese literature revealed that breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, prostate cancer, and gastric cancer were the key cancer types, with sex hormones and low back pain as the main associated factors. Research hotspots lasting for more than five years included genetic polymorphism, colorectal cancer, and genome-wide association studies. The recent research hotspots focused on insulin, renal cell carcinoma, and endometrial cancer.
ConclusionMR studies have been extensively conducted in the field of cancer and have become a research hotspot. However, collaboration among authors and institutions still need to be strengthened. The inherent limitations of the research methodology itself can lead to issues such as insufficiency of MR study evidence and conflicting results among different studies. Future MR studies should integrate other disciplines and epidemiological research methods to provide more comprehensive causal evidence.
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Keywords:
- cancer /
- Mendelian randomization /
- CiteSpace /
- knowledge map /
- bibliometric analysis /
- visual analysis
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癌症是全球范围内的主要致死原因之一，也是延长预期寿命的主要障碍之一[1]。癌症的发生源于体细胞进化过程中遗传与非遗传因素间的复杂相互作用[2], 探索其致病因素对于制订预防策略和开发治疗方案至关重要。然而，即便是被视为确定因果效应金标准的随机对照试验(RCT)，也存在诸多局限性[3]。孟德尔随机化(MR)方法利用工具变量(Ⅳ)作为遗传变异的观察性研究数据来推断因果效应，可避免混杂因素引起的偏差[4], 一定程度上弥补传统流行病学研究方法的不足，还可用于探讨不宜进行RCT的表型致病因素(例如身高)[5]。因此, MR研究在癌症领域的应用具有重要意义。本研究基于CiteSpace软件分析已发表的癌症领域MR研究的现状及热点，以期为未来研究方向的确定、疾病机制的探讨、疾病预防措施的制订及新型疗法的开发提供理论依据。
1. 资料与方法
1.1 数据来源
在Web of Science核心合集数据库中检索与应用MR方法研究癌症相关的英文文献，检索式为TI=("cancer" OR "tumor" OR "neoplasia" OR "neoplasm" OR "carcinoma") NOT TS=("tumor necrosis factor") AND TS=("Mendelian randomization" OR "Mendelian randomisation")，文献类型(DT)限定为“article”, 索引选择“SCI-EXPANDED”。保留所有记录，并以“纯文本文件”的形式，选择“全记录与引用的参考文献”导出文献。同时，在中国知网、万方数据库、维普数据库中检索与应用MR方法研究癌症相关的中文文献，检索策略为主题: (“肿瘤”OR“癌”) AND(“孟德尔随机化”)。检索时间范围为建库至2024年4月18日。
1.2 文献纳入与排除标准
纳入标准: ①研究内容为癌症领域的MR研究; ②中英文发表的期刊论文、学位论文。排除标准: ①重复发表的文献; ②会议摘要、评论、通知、征稿、勘误等非研究性文献; ③缺少作者、单位、年份等必要信息的文献。
1.3 数据处理
采用Excel 2021软件录入发文年份数据，进行描述性统计分析。采用CiteSpace 6.3.R1软件对纳入文献的关键词、关键词聚类、突现词、作者及机构进行共现分析及可视化处理。文献时间分区设定为2003—2024年(英文文献)或2018—2024年(中文文献)，时间切片设置为“1”, g-index参数根据可视化效果进行调整, g-index值越大，图谱中出现的节点数量越多，反之则越少，其他参数保持默认设置。针对作者、机构、关键词等内容，分别进行共现及可视化分析。统计作者时，根据普赖斯定律[6], 使用公式$P = 0.749\sqrt {{N_{\max }}} $计算，其中Nmax表示发文量最多作者的文献篇数, P表示核心作者的最低发文量; 分析关键词时，去除与检索式“Mendelian randomization”“Mendelian randomisation”“cancer”直接相关的3个关键词。运用CiteSpace软件的LLR算法对关键词进行聚类分析，当模块值Q>0.3且平均轮廓值S>0.5时，说明该聚类图谱结构显著，聚类结果合理[7]。在控制面板中选择“Burstness”选项，展示关键词的突现情况。
2. 结果
2.1 发文量及时间分布
检索数据库后，共获取1 033篇英文文献和193篇中文文献。依据纳入与排除标准筛选后，本研究最终纳入964篇英文文献和121篇中文文献，筛选流程见图 1，年度发文趋势见图 2。自2003年起，英文文献开始报道应用MR方法进行癌症相关研究，整体发文量呈现上升趋势，大致分为3个阶段: ①2003—2014年，相关研究数量较少且分散，未见显著增长，研究处于起步阶段; ②2015—2018年，发文量相较前一阶段显著增加，但年均增长速度相对较低，平均年发文量约为27篇; ③2019—2023年，平均年发文量约为135.6篇，呈现逐年显著增长趋势，表明该领域研究进入快速发展阶段。中文文献方面，癌症领域MR研究始于2018年，尽管期间存在波动，但整体呈现增长趋势，特别是2023年的发文量显著增加至59篇。预计2024年，癌症领域的MR研究仍将继续保持快速增长趋势。
2.2 作者共现网络
发文量排名前10位的作者见表 1; 癌症领域MR研究英文文献的作者共现网络包含291个节点及1 239条连线，见图 3，本研究中Nmax为57, 计算后P为5.655篇，取整后确定核心作者最低发文量为6篇，据此筛选出的核心作者为89位。
表 1 癌症领域MR研究英文文献发文量排名前10位的核心作者排名 姓名 国家 机构 发文量/篇 1 Martin R M 英国 布里斯托大学 57 2 Brenner H 德国 德国癌症研究中心 45 3 Smith G D 英国 布里斯托尔大学 42 4 Gunter M J 法国 世界卫生组织国际癌症研究机构营养与代谢处 42 5 Giles G G 澳大利亚 墨尔本大学 38 6 Zheng W 美国 美国纳什维尔范德比尔特大学 37 7 Chang-claude J 德国 德国汉堡埃彭多夫大学医学中心 33 8 Le marchand L 美国 夏威夷大学癌症中心 33 9 Peters U 美国 华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心公共卫生科学部 28 10 Brennan P 法国 里昂国际癌症研究机构遗传流行病学组 27 癌症领域MR研究中文文献涉及学者140位，其中发文量最多的学者是汪汉(成都市第三人民医院)和罗强(成都市第三人民医院)，各发表 3篇文献，另有8位学者的发文量为2篇，其余学者的发文量均为1篇，见图 4。
2.3 发文机构
癌症领域MR研究英文文献涉及296家机构，其中发文量超过100篇的机构有3家(占比1.01%), 分别为University of Bristol(136篇)、Harvard University(128篇)和University of Cambridge(102篇)，发文量为50~100篇的机构共24家(占比8.11%), 见图 5、表 2。虽然3家机构的发文量超过100篇，具有带头作用，但各机构节点中心性普遍低，说明机构间合作少，大多为机构的单独研究。
表 2 癌症领域MR研究英文文献发文量排名前10位的机构排名 机构名称 发文量/篇 中介中心性 1 University of Bristol 136 0.02 2 Harvard University 128 0 3 University of Cambridge 102 0.02 4 International Agency for Research on Cancer(IARC) 100 0.03 5 World Health Organization 100 0.02 6 Helmholtz Association 97 0.04 7 Harvard T. H. Chan School of Public Health 96 0 8 German Cancer Research Center(DKFZ) 91 0.08 9 Fred Hutchinson Cancer Center 81 0.02 10 Karolinska Institutet 80 0.02 癌症领域MR研究中文文献涉及79家机构，发文量较高的有山东大学(9篇)、南京医科大学(6篇)、广西医科大学(5篇)、吉林大学(4篇)，见图 6。
2.4 关键词分析
2.4.1 关键词共现分析
可视化分析结果显示，英文文献涉及286个关键词，关键词共现网络见图 7，高频英文关键词见表 3; 中文文献涉及125个关键词，关键词共现网络结果见图 8，高频中文关键词见表 4。
表 3 癌症领域MR研究英文文献排名前15位的高频关键词排名 关键词 频次/次 中介中心性 1 risk 225 0.06 2 association 162 0.04 3 instruments 152 0.03 4 Meta-analysis 146 0.12 5 breast cancer 135 0.14 6 genome wide association 119 0.13 7 colorectal cancer 109 0.10 8 bias 97 0.03 9 epidemiology 92 0.08 10 variants 86 0.04 11 body mass index 84 0.05 12 lung cancer 82 0.03 13 prostate cancer 82 0.02 14 obesity 70 0.04 15 disease 65 0.05 表 4 癌症领域MR研究中文文献排名前15位的高频关键词排名 关键词 频次/次 中介中心性 1 乳腺癌 14 0.49 2 因果关系 12 0.31 3 结直肠癌 12 0.07 4 因果推断 11 0.14 5 前列腺癌 11 0.17 6 肺癌 9 0.19 7 发病风险 8 0.10 8 胃癌 7 0.17 9 因果效应 6 0.24 10 卵巢癌 4 0.12 11 胰腺癌 3 0.09 12 克罗恩病 3 0.03 13 预后 3 0.01 14 流行病学 3 0.01 15 遗传变异 3 0.08 2.4.2 关键词聚类分析
关键词聚类分析: 英文文献共得到10个关键词聚类模块，模块值Q=0.359 2(Q>0.3), 平均轮廓值S=0.722 7(S>0.5), 其中#1 breast cancer(乳腺癌)、#3 lung cancer(肺癌)、#5 colorectal cancer(结直肠癌)、#6 gastric cancer(胃癌)、#7 renal cell carcinoma(肾细胞癌)为癌种聚类，#8 sex hormone(性激素)、#9 fasting glucose(快速血糖)为关联因素聚类，见图 9。中文文献共得到6个关键词聚类模块，模块值Q=0.599 8(Q>0.3), 平均轮廓值S=0.883 9(S>0.5), 提示聚类结构显著且结果可靠，其中#0前列腺癌、#1结直肠癌、#2乳腺癌、#3卵巢癌为癌种聚类，#4腰背痛为关联因素聚类，见图 10。
2.4.3 关键词突现分析
鉴于癌症领域MR研究中文文献的时间跨度仅为7年，本研究仅展示英文文献中的高频关键词突现图谱及时间线图谱(图 11、图 12), 持续5年以上的研究热点包括genetic polymorphisms(遗传多态性)、colorectal cancer(结直肠癌)、genome wide association(全基因组关联)，近几年的研究热点主要为insulin(胰岛素)、renal cell carcinoma(肾细胞癌)及endometrial cancer(子宫内膜癌)等。
3. 讨论
癌症领域MR研究的文献发表量总体呈现逐年增长趋势。英文文献最早发表于2003年，并于2019年进入快速发展阶段。中国的癌症领域MR研究则起步较晚，始于2018年。文献检索结果显示, DAVIES N M等[8]于2018年发表的文献有助于临床医生和研究者理解MR方法的核心概念及最新进展，并提供了报告标准与结果解析的指导，这可能对英文文献发文量的快速增长及中文文献的初期发展均具有促进作用。近年来，国外MR研究文献的大量发表提示该方法正被越来越多的学者掌握，并广泛应用于癌症领域的因果关系研究，未来可能会出现重要的研究突破。因此，中国的学者应更加积极地追踪并借鉴国际研究热点，深化和拓展自身的研究领域。
发文作者及机构分析结果显示，英文研究中Gunter M J、Le marchand L、Chang-claude J形成的合作网络最为显著，高频作者及其所属机构主要分布于英国、德国、美国和法国; 虽然机构内的合作较多，但机构间的合作并不紧密。目前，中国在MR癌症研究领域尚未出现具有显著影响力的学者，未来中国学者应加强与国际学者及机构的交流合作，以提升国际影响力。
对关键词分析进行归纳及文献探讨: ①MR研究本质及研究方法分析。高频关键词“risk”“association”“instruments”“因果推断”等，均体现了MR研究的本质(探讨疾病潜在因果关系的因素)及其以汇总全基因组关联分析(GWAS)大数据为基础的研究方法[9]。②重点癌种及其亚型分析。中英文文献关键词统计及聚类分析结果显示，重点癌种包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌及胃癌等。根据GLOBOCAN 2022年发布的统计数据，肺癌是最常见的癌症类型，其后依次为女性乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌等，且肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌的致死率均较高[10]。对于发病率和致死率均较高的癌种，探索其可能的病因尤为重要。此外，英文文献关键词突现图谱及聚类时间线图谱显示, MR研究已从早期的乳腺癌、结直肠癌等常见癌症逐渐扩展至卵巢癌、子宫内膜癌、肾细胞癌等相对少见的癌症。③危险因素类型分析。危险因素的探讨涵盖饮食与生活方式、体质量指数(BMI)等宏观指标、性激素等血液学指标、腰背痛等症状、其他疾病及社会经济地位等多个层面[11-17]。特别是性激素及激素敏感性癌症如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，成为研究的焦点。不同性别人群的非生殖系统癌症发病率存在显著差异，故深入了解男性和女性在分子、细胞和生物学层面的差异对于制订特异性的治疗策略至关重要[18]。在癌种分子亚型方面，乳腺癌MR研究[19]提示了绝经年龄、循环性激素结合球蛋白(SHBG)在不同类型乳腺癌(三阴性乳腺癌的分型与管腔A/B型乳腺癌)中的作用差异。在危险因素方面，以BMI为例，研究可探讨BMI对特定癌症的影响[20], 还可结合不同病理亚型[21]、脂肪分布情况[22]、性别与年龄[23-24]、种族[25]进行探讨。④与其他研究方法的联合分析。MR研究存在局限性, Ⅳ假设意味着无需进行混杂调整，然而，即使遗传变异与疾病之间存在强关联，也并不直接表明两者存在因果关系。MR研究与Meta分析联合应用，可以更好地整合GWAS汇总数据，提升因果推断能力，提供更可靠的证据[20, 26]。
可视化分析结果显示, MR研究在癌症领域的应用已进入爆发期，随着研究数量的增加，关于癌症类型及其亚型、危险因素种类及范围的分析均更加全面细致。值得注意的是，尽管MR研究方法学有所进步，但仍面临多效性等局限性，导致研究结果的稳健性不足。MARKOZANNES G等[27]基于系统综述发现，仅少数MR分析提供了因果关系的有力证据。此外，针对同一因素进行的MR研究可能结果并不一致，例如较高的饮酒水平与较高的结直肠癌患病风险是否存在因果关系仍存在争议[11, 28]。一些暴露因素被认为仅在特定亚群(例如女性或老年患者)、特定癌症亚型中，或仅在使用某些数据集进行MR分析时才会导致癌症，这些结果是否反映了基础生物学的差异尚不明确。这些结果提示使用MR方法研究癌症的复杂性以及对结果辩证解读的必要性，导致研究成果指导临床转化应用的困难。值得关注的是，研究者正在开发和应用各种方法来改进MR研究的局限性[29]。在未来的MR研究中，学者们应密切关注方法学研究进展和MR研究规范，加强MR研究与其他学科(如生物信息学和生物医学工程)的结合，以拓展研究的深度和广度，还应加强MR研究与其他流行病学研究方法(如队列研究、病例对照研究等)的结合，以提供更全面的因果证据。
综上所述，本研究运用CiteSpace可视化软件对国内外癌症领域MR研究的发展历程、热点、进展和趋势进行分析。MR研究已在多种类型癌症中广泛开展并成为研究热点，为病因分析、防治策略制订、新疗法开发提供了理论依据，但作者及机构间的合作仍有待加强。值得注意的是，研究方法学本身的局限性会导致MR研究证据的有力程度较低、不同研究结果存在冲突等现象，提示MR研究与其他学科、其他流行病学研究方法结合的必要性。本研究存在一定局限性，例如纳入文献以实体瘤研究为主，对血液系统肿瘤的研究相对不足，未来的研究可进一步完善。
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表 1 癌症领域MR研究英文文献发文量排名前10位的核心作者
排名 姓名 国家 机构 发文量/篇 1 Martin R M 英国 布里斯托大学 57 2 Brenner H 德国 德国癌症研究中心 45 3 Smith G D 英国 布里斯托尔大学 42 4 Gunter M J 法国 世界卫生组织国际癌症研究机构营养与代谢处 42 5 Giles G G 澳大利亚 墨尔本大学 38 6 Zheng W 美国 美国纳什维尔范德比尔特大学 37 7 Chang-claude J 德国 德国汉堡埃彭多夫大学医学中心 33 8 Le marchand L 美国 夏威夷大学癌症中心 33 9 Peters U 美国 华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心公共卫生科学部 28 10 Brennan P 法国 里昂国际癌症研究机构遗传流行病学组 27 
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表 2 癌症领域MR研究英文文献发文量排名前10位的机构
排名 机构名称 发文量/篇 中介中心性 1 University of Bristol 136 0.02 2 Harvard University 128 0 3 University of Cambridge 102 0.02 4 International Agency for Research on Cancer(IARC) 100 0.03 5 World Health Organization 100 0.02 6 Helmholtz Association 97 0.04 7 Harvard T. H. Chan School of Public Health 96 0 8 German Cancer Research Center(DKFZ) 91 0.08 9 Fred Hutchinson Cancer Center 81 0.02 10 Karolinska Institutet 80 0.02
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表 3 癌症领域MR研究英文文献排名前15位的高频关键词
排名 关键词 频次/次 中介中心性 1 risk 225 0.06 2 association 162 0.04 3 instruments 152 0.03 4 Meta-analysis 146 0.12 5 breast cancer 135 0.14 6 genome wide association 119 0.13 7 colorectal cancer 109 0.10 8 bias 97 0.03 9 epidemiology 92 0.08 10 variants 86 0.04 11 body mass index 84 0.05 12 lung cancer 82 0.03 13 prostate cancer 82 0.02 14 obesity 70 0.04 15 disease 65 0.05
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表 4 癌症领域MR研究中文文献排名前15位的高频关键词
排名 关键词 频次/次 中介中心性 1 乳腺癌 14 0.49 2 因果关系 12 0.31 3 结直肠癌 12 0.07 4 因果推断 11 0.14 5 前列腺癌 11 0.17 6 肺癌 9 0.19 7 发病风险 8 0.10 8 胃癌 7 0.17 9 因果效应 6 0.24 10 卵巢癌 4 0.12 11 胰腺癌 3 0.09 12 克罗恩病 3 0.03 13 预后 3 0.01 14 流行病学 3 0.01 15 遗传变异 3 0.08
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