Relationship between serum adipokine expression and insulin resistance in people with different degrees of impaired glucose tolerance and its value in predicting risk of disease progression in prediabetes
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摘要:目的
探讨不同糖耐量受损人群血清脂肪因子表达与胰岛素抵抗的关系及其预测糖尿病前期病情进展风险的价值。
方法选取114例葡萄糖耐量试验者为研究对象, 根据糖尿病诊断和分型标准分为糖耐量正常组(n=32)、糖耐量受损组(n=46)和2型糖尿病(T2DM)组(n=36)。比较3组血清脂联素(APN)、瘦素(LEP)、前脂肪细胞因子-1(Pref-1)水平和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)。采用Pearson相关性分析探讨血清APN、LEP、Pref-1水平与HOMA-IR、HOMA-β的关系; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清APN、LEP、Pref-1水平预测糖尿病前期病情进展的价值。
结果T2DM组和糖耐量受损组血清APN水平低于糖耐量正常组，且T2DM组较糖耐量受损组更低，差异有统计学意义(P < 0.05); T2DM组和糖耐量受损组LEP、Pref-1、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、C反应蛋白(CRP)水平均高于糖耐量正常组，且T2DM组较糖耐量受损组更高，差异有统计学意义(P < 0.05)。T2DM组和糖耐量受损组患者HOMA-IR均低于糖耐量正常组，且T2DM组较糖耐量受损组更低，差异有统计学意义(P < 0.05); T2DM组和糖耐量受损组患者HOMA-β均高于糖耐量正常组，且T2DM组较糖耐量受损组更高，差异有统计学意义(P < 0.05)。血清APN水平与HOMA-IR呈正相关(r=0.547, P < 0.05), 与HOMA-β呈负相关(r=-0.506, P < 0.05); 血清LEP、Pref-1水平与HOMA-IR均呈负相关(r=-0.325、-0.459, P < 0.05), 与HOMA-β均呈正相关(r=0.317、0.428, P < 0.05)。ROC曲线分析显示，血清APN、LEP、Pref-1水平预测糖尿病前期病情进展的最佳截断值分别为15.98 mg/L、4.23 mg/L和18.85 μg/L, 3项指标联合预测的灵敏度、特异度和曲线下面积(AUC)分别为80.43%、96.87%和0.925。
结论糖耐量受损患者血清APN、LEP、Pref-1水平均发生异常变化，且与胰岛素抵抗有关。血清APN、LEP、Pref-1可作为预测糖尿病前期病情进展的敏感指标，且3项指标联合预测价值更高。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between serum adipokine expression and insulin resistance in individuals with different degrees of glucose intolerance, and to assess the value of these adipokines in predicting the risk of progression in prediabetes.
MethodsA total of 114 participants with oral glucose tolerance test were enrolled and divided into three groups based on diagnostic and classification criteria for diabetes: normal glucose tolerance (NGT, n=32), impaired glucose tolerance (IGT, n=46), and type 2 diabetes mellitus (T2DM, n=36). Serum levels of adiponectin (APN), leptin (LEP) and preadipocyte factor-1 (Pref-1) as well as homeostasis model assessment for insulin resistance (HOMA-IR) and homeostasis model assessment for pancreatic β-cell function (HOMA-β) were compared among the three groups. Pearson correlation analysis was conducted to explore the correlations of serum APN, LEP and Pref-1 levels with HOMA-IR and HOMA-β. Receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the predictive values of serum APN, LEP and Pref-1 levels for the progression of prediabetes.
ResultsSerum APN levels were significantly lower in the T2DM and IGT groups compared to the NGT group, with further significant reduction observed in the T2DM group compared to the IGT group (P < 0.05); conversely, serum LEP, Pref-1, fasting plasma glucose (FPG), 2-hour postprandial glucose (2 hPG), fasting insulin (FINS), glycated hemoglobin (HbA1c), triglycerides (TG) and C-reactive protein (CRP) levels were significantly higher in the T2DM and IGT groups than in the NGT group, with additional significant increases observed in the T2DM group compared to the IGT group (P < 0.05). HOMA-IR was significantly lower in both the T2DM and IGT groups than in the NGT group, with a further significant decrease in the T2DM group compared to the IGT group (P < 0.05). HOMA-β was significantly higher in both the T2DM and IGT groups compared to the NGT group, with a further significant increase in the T2DM group versus the IGT group (P < 0.05). Serum APN level was positively correlated with HOMA-IR (r=0.547, P < 0.05) and negatively correlated with HOMA-β (r=-0.506, P < 0.05); serum LEP and Pref-1 levels were negatively correlated with HOMA-IR (r=-0.325, -0.459, P < 0.05) and positively correlated with HOMA-β (r=0.317, 0.428, P < 0.05). ROC curve analysis revealed optimal cut-off values for serum APN, LEP and Pref-1 levels in predicting the progression of prediabetes were 15.98 mg/L, 4.23 mg/L and 18.85 μg/L, respectively. The combination of these three biomarkers showed a sensitivity of 80.43%, a specificity of 96.87%, and an area under the curve (AUC) of 0.925.
ConclusionSerum levels of APN, LEP and Pref-1 abnormally change in patients with impaired glucose tolerance and are associated with insulin resistance. These adipokines can serve as sensitive indicators for predicting the progression of prediabetes, with higher predictive value when used in combination.
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约90%的原发性肝癌的病理学类型为肝细胞癌(HCC)[1-2], 而外科手术是HCC的首选根治方式，患者术后5年总生存率明显提高，但复发率仍较高，术后1年复发率可达32.4%~55.0%[3]。目前，临床有超过70%的新诊断HCC病例处于疾病中晚期[4], 错过了根治性治疗的最佳时机。针对无法根治的HCC患者，临床多采用以免疫节点抑制剂为核心的联合治疗方案，但在长期治疗中仍面临着“增效减毒”的挑战[5]。临床研究[6-7]表明，中医药治疗肝癌在延长生存期、提高生存质量等方面效果较好。本研究应用数据挖掘法对江苏省名中医周珉教授治疗中国肝癌分期方案(CNLC)不同分期[5]原发性肝癌的组方用药规律进行总结，现报告如下。
约90%的原发性肝癌的病理学类型为肝细胞癌(HCC)[1-2], 而外科手术是HCC的首选根治方式，患者术后5年总生存率明显提高，但复发率仍较高，术后1年复发率可达32.4%~55.0%[3]。目前，临床有超过70%的新诊断HCC病例处于疾病中晚期[4], 错过了根治性治疗的最佳时机。针对无法根治的HCC患者，临床多采用以免疫节点抑制剂为核心的联合治疗方案，但在长期治疗中仍面临着“增效减毒”的挑战[5]。临床研究[6-7]表明，中医药治疗肝癌在延长生存期、提高生存质量等方面效果较好。本研究应用数据挖掘法对江苏省名中医周珉教授治疗中国肝癌分期方案(CNLC)不同分期[5]原发性肝癌的组方用药规律进行总结，现报告如下。
1. 资料与方法
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2016年2月—2020年7月周珉教授诊治的HCC患者的病案资料(为避免数据重复，取多次复诊患者前3次就诊病案内容，并剔除复诊中组方完全相同的方剂)。
1.1 一般资料
收集2016年2月—2020年7月周珉教授诊治的HCC患者的病案资料(为避免数据重复，取多次复诊患者前3次就诊病案内容，并剔除复诊中组方完全相同的方剂)。
1.2 数据处理平台
采用中国中医科学院中药研究所“中医传承辅助系统(V2.50)”软件处理数据，该平台具有数据录入及数据挖掘功能。
1.2 数据处理平台
采用中国中医科学院中药研究所“中医传承辅助系统(V2.50)”软件处理数据，该平台具有数据录入及数据挖掘功能。
1.3 数据录入
将纳入病例按CNLC分期标准[5]分为Ⅰ期组、Ⅱ期组、Ⅲ期组、Ⅳ期组，整理好每例病案的方剂，进行中药名的规范处理，并将方剂分组录入系统。
1.3 数据录入
将纳入病例按CNLC分期标准[5]分为Ⅰ期组、Ⅱ期组、Ⅲ期组、Ⅳ期组，整理好每例病案的方剂，进行中药名的规范处理，并将方剂分组录入系统。
1.4 数据挖掘方法
将分组数据在“病例采集”模块中按照规范进行录入，录入完毕后进入“数据分析”模块，设定适宜的参数，进行不同分期的药物使用频率、药物配伍规律分析以及聚类分析提取组合，导出各组用药频次、用药模式以及新方剂等数据。为了避免数据误差，由另2位科研人员进行数据校准整理。在“统计分析”模块里进行中药的药性、五味、归经、功效统计; 在“方剂分析”模块里，对数据中的中药出现频次进行“药物频次统计”; 在“熵聚类分析”模块中设置适宜的相关度和惩罚系数，设置所有方剂组分析的相关度为7, 惩罚系数为5。
1.4 数据挖掘方法
将分组数据在“病例采集”模块中按照规范进行录入，录入完毕后进入“数据分析”模块，设定适宜的参数，进行不同分期的药物使用频率、药物配伍规律分析以及聚类分析提取组合，导出各组用药频次、用药模式以及新方剂等数据。为了避免数据误差，由另2位科研人员进行数据校准整理。在“统计分析”模块里进行中药的药性、五味、归经、功效统计; 在“方剂分析”模块里，对数据中的中药出现频次进行“药物频次统计”; 在“熵聚类分析”模块中设置适宜的相关度和惩罚系数，设置所有方剂组分析的相关度为7, 惩罚系数为5。
2. 结果
2. 结果
2.1 各期用药频次比较
收集并录入113例患者信息，共202首方剂，涉及230味中药。其中, CNLC分期Ⅰ期: 51首方剂, 146味中药; Ⅱ期: 61首方剂, 160味中药; Ⅲ期: 77首方剂, 182味中药; Ⅳ期: 13首方剂, 108味中药。所有方剂中，单味药物应用频数最高达179次(茯苓)，最低1次; 各期使用频率较高的药物为茯苓、陈皮、薏苡仁、炒白术、法半夏等, Ⅰ期出现频次较高的药物还有肿节风、香附、僵蚕、姜黄等; Ⅱ期和Ⅲ期出现频次较高的药物还有肿节风、仙鹤草、半枝莲、白花蛇舌草、僵蚕、泽漆、香附、麦冬等; 而Ⅳ期出现频次较高的药物还有玉米须、藿香、炒麦芽、鸡内金、炒谷芽等。见表 1。
表 1 CNLC各期用药频次比较Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期 中药 频次/次 中药 频次/次 中药 频次/次 中药 频次/次 茯苓 48 茯苓 53 茯苓 67 茯苓 11 陈皮 41 陈皮 48 陈皮 65 陈皮 10 薏苡仁 36 炒白术 40 炙甘草 52 法半夏 9 炙甘草 30 法半夏 40 法半夏 49 炙甘草 6 炒白术 27 炙甘草 39 党参 42 赤芍 6 肿节风 27 党参 37 炒白术 41 炒白术 6 法半夏 26 薏苡仁 37 薏苡仁 40 玉米须 5 香附 25 赤芍 27 赤芍 32 藿香 5 僵蚕 25 肿节风 26 肿节风 30 炒麦芽 5 党参 24 砂仁 26 香附 29 鸡内金 5 炙鳖甲 24 仙鹤草 25 鸡内金 28 炒枳壳 5 半枝莲 23 白花蛇舌草 25 炒谷芽 26 党参 5 赤芍 22 半枝莲 25 白花蛇舌草 26 炒谷芽 5 仙鹤草 22 麦冬 24 半枝莲 25 姜黄 5 麦冬 22 泽漆 23 炒枳壳 25 茵陈 5 北沙参 21 北沙参 22 麦冬 24 麦冬 5 南沙参 21 南沙参 21 僵蚕 24 桑白皮 4 白花蛇舌草 20 山药 21 泽漆 24 北沙参 4 姜黄 19 炒枳壳 21 炒麦芽 24 鸡骨草 4 泽漆 17 香附 21 仙鹤草 24 焦栀子 4 2.1 各期用药频次比较
收集并录入113例患者信息，共202首方剂，涉及230味中药。其中, CNLC分期Ⅰ期: 51首方剂, 146味中药; Ⅱ期: 61首方剂, 160味中药; Ⅲ期: 77首方剂, 182味中药; Ⅳ期: 13首方剂, 108味中药。所有方剂中，单味药物应用频数最高达179次(茯苓)，最低1次; 各期使用频率较高的药物为茯苓、陈皮、薏苡仁、炒白术、法半夏等, Ⅰ期出现频次较高的药物还有肿节风、香附、僵蚕、姜黄等; Ⅱ期和Ⅲ期出现频次较高的药物还有肿节风、仙鹤草、半枝莲、白花蛇舌草、僵蚕、泽漆、香附、麦冬等; 而Ⅳ期出现频次较高的药物还有玉米须、藿香、炒麦芽、鸡内金、炒谷芽等。见表 1。
表 1 CNLC各期用药频次比较Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期 中药 频次/次 中药 频次/次 中药 频次/次 中药 频次/次 茯苓 48 茯苓 53 茯苓 67 茯苓 11 陈皮 41 陈皮 48 陈皮 65 陈皮 10 薏苡仁 36 炒白术 40 炙甘草 52 法半夏 9 炙甘草 30 法半夏 40 法半夏 49 炙甘草 6 炒白术 27 炙甘草 39 党参 42 赤芍 6 肿节风 27 党参 37 炒白术 41 炒白术 6 法半夏 26 薏苡仁 37 薏苡仁 40 玉米须 5 香附 25 赤芍 27 赤芍 32 藿香 5 僵蚕 25 肿节风 26 肿节风 30 炒麦芽 5 党参 24 砂仁 26 香附 29 鸡内金 5 炙鳖甲 24 仙鹤草 25 鸡内金 28 炒枳壳 5 半枝莲 23 白花蛇舌草 25 炒谷芽 26 党参 5 赤芍 22 半枝莲 25 白花蛇舌草 26 炒谷芽 5 仙鹤草 22 麦冬 24 半枝莲 25 姜黄 5 麦冬 22 泽漆 23 炒枳壳 25 茵陈 5 北沙参 21 北沙参 22 麦冬 24 麦冬 5 南沙参 21 南沙参 21 僵蚕 24 桑白皮 4 白花蛇舌草 20 山药 21 泽漆 24 北沙参 4 姜黄 19 炒枳壳 21 炒麦芽 24 鸡骨草 4 泽漆 17 香附 21 仙鹤草 24 焦栀子 4 2.2 所有方剂药物性味及归经分析
在药物性味及归经分析中，药性中寒性占比最高，其次是温、平; 五味中甘味使用最多; 药物归经占比位居前4位的是脾、胃、肺和肝。见表 2、图 1和表 3。
表 2 所有方剂中药物性味分析药性 频次/次 频率/% 五味 频次/次 频率/% 温 1 053 29.5 苦 1 842 32.5 寒 1 345 37.7 甘 1 856 32.8 平 923 25.9 辛 1 432 25.3 凉 225 6.3 酸 309 5.5 热 23 0.6 咸 222 3.9 表 3 统计中医治疗原发性肝癌处方的药物归经排序 归经 频次/次 频率/% 1 脾 1 856 19.8 2 胃 1 581 16.9 3 肺 1 463 15.6 4 肝 1 431 15.3 5 肾 746 8.0 6 心 692 7.4 7 胆 460 4.9 8 大肠 453 4.8 9 小肠 273 2.9 10 膀胱 253 2.7 11 三焦 101 1.1 12 心包 71 0.8 2.2 所有方剂药物性味及归经分析
在药物性味及归经分析中，药性中寒性占比最高，其次是温、平; 五味中甘味使用最多; 药物归经占比位居前4位的是脾、胃、肺和肝。见表 2、图 1和表 3。
表 2 所有方剂中药物性味分析药性 频次/次 频率/% 五味 频次/次 频率/% 温 1 053 29.5 苦 1 842 32.5 寒 1 345 37.7 甘 1 856 32.8 平 923 25.9 辛 1 432 25.3 凉 225 6.3 酸 309 5.5 热 23 0.6 咸 222 3.9 表 3 统计中医治疗原发性肝癌处方的药物归经排序 归经 频次/次 频率/% 1 脾 1 856 19.8 2 胃 1 581 16.9 3 肺 1 463 15.6 4 肝 1 431 15.3 5 肾 746 8.0 6 心 692 7.4 7 胆 460 4.9 8 大肠 453 4.8 9 小肠 273 2.9 10 膀胱 253 2.7 11 三焦 101 1.1 12 心包 71 0.8 2.3 药物功效分析、归类及频次分布
将所有方剂的药物功效共分为17类，其中清热类和化湿类占比较高，分别为31.6%和11.9%, 其次为活血化瘀药物使用频次较高。见图 2、表 4。
表 4 药物功效归类和频次分布排序 功效 频次/次 频率/% 1 清热类 331 31.7 2 化湿类 125 12.0 3 活血化瘀类 93 8.9 4 利水渗湿类 90 8.6 5 理气类 78 7.5 6 消食类 65 6.2 7 解表类 49 4.7 8 平肝息风类 37 3.5 9 化痰止咳平喘类 33 3.2 10 止血类 30 2.9 11 补虚类 28 2.7 12 祛风湿类 28 2.7 13 泻下类 25 2.4 14 安神类 13 1.2 15 收涩类 9 0.9 16 攻毒杀虫止痒类 6 0.6 17 温里类 5 0.5 2.3 药物功效分析、归类及频次分布
将所有方剂的药物功效共分为17类，其中清热类和化湿类占比较高，分别为31.6%和11.9%, 其次为活血化瘀药物使用频次较高。见图 2、表 4。
表 4 药物功效归类和频次分布排序 功效 频次/次 频率/% 1 清热类 331 31.7 2 化湿类 125 12.0 3 活血化瘀类 93 8.9 4 利水渗湿类 90 8.6 5 理气类 78 7.5 6 消食类 65 6.2 7 解表类 49 4.7 8 平肝息风类 37 3.5 9 化痰止咳平喘类 33 3.2 10 止血类 30 2.9 11 补虚类 28 2.7 12 祛风湿类 28 2.7 13 泻下类 25 2.4 14 安神类 13 1.2 15 收涩类 9 0.9 16 攻毒杀虫止痒类 6 0.6 17 温里类 5 0.5 2.4 各期用药模式比较
根据各期方剂数目、药物组合频次的初步分析结果，设置合适的支持度个数(Ⅰ期为25, Ⅱ期为30, Ⅲ期为36, Ⅳ期为5)，得出各期的高频用药组合并按频次由高到低排列，各期出现频率较高的药物组合多出自四君子汤、二陈汤, Ⅰ期出现频率较高的药物组合还有茯苓-薏苡仁、陈皮-薏苡仁、陈皮-肿节风、薏苡仁-肿节风; Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期高频药物组合均以健脾化湿药物组合为主。见表 5。
表 5 各期用药模式比较Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期 陈皮-茯苓 陈皮-茯苓 陈皮-茯苓 陈皮-茯苓 茯苓-薏苡仁* 炒白术-茯苓 炙甘草-陈皮 法半夏-茯苓 陈皮-薏苡仁* 炙甘草-茯苓 法半夏-茯苓 炙甘草-陈皮 炙甘草-茯苓 炙甘草-党参 炙甘草-茯苓 法半夏-陈皮 陈皮-茯苓-薏苡仁 炙甘草-炒白术 法半夏-陈皮 陈皮-炒白术 陈皮-肿节风* 党参-茯苓 炙甘草-陈皮-茯苓 炙甘草-茯苓 炒白术-茯苓 炙甘草-党参-茯苓 炙甘草-党参 炒白术-茯苓 炙甘草-炒白术 炙甘草-炒白术-茯苓 炙甘草-炒白术 炙甘草-炒白术 薏苡仁-肿节风* 法半夏-茯苓 陈皮-党参 炙甘草-陈皮-茯苓 炙甘草-炒白术-茯苓 党参-炒白术 炒白术-茯苓 法半夏-陈皮-茯苓 *表示该药物组合在该分期中出现的频次较高。 2.4 各期用药模式比较
根据各期方剂数目、药物组合频次的初步分析结果，设置合适的支持度个数(Ⅰ期为25, Ⅱ期为30, Ⅲ期为36, Ⅳ期为5)，得出各期的高频用药组合并按频次由高到低排列，各期出现频率较高的药物组合多出自四君子汤、二陈汤, Ⅰ期出现频率较高的药物组合还有茯苓-薏苡仁、陈皮-薏苡仁、陈皮-肿节风、薏苡仁-肿节风; Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期高频药物组合均以健脾化湿药物组合为主。见表 5。
表 5 各期用药模式比较Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期 陈皮-茯苓 陈皮-茯苓 陈皮-茯苓 陈皮-茯苓 茯苓-薏苡仁* 炒白术-茯苓 炙甘草-陈皮 法半夏-茯苓 陈皮-薏苡仁* 炙甘草-茯苓 法半夏-茯苓 炙甘草-陈皮 炙甘草-茯苓 炙甘草-党参 炙甘草-茯苓 法半夏-陈皮 陈皮-茯苓-薏苡仁 炙甘草-炒白术 法半夏-陈皮 陈皮-炒白术 陈皮-肿节风* 党参-茯苓 炙甘草-陈皮-茯苓 炙甘草-茯苓 炒白术-茯苓 炙甘草-党参-茯苓 炙甘草-党参 炒白术-茯苓 炙甘草-炒白术 炙甘草-炒白术-茯苓 炙甘草-炒白术 炙甘草-炒白术 薏苡仁-肿节风* 法半夏-茯苓 陈皮-党参 炙甘草-陈皮-茯苓 炙甘草-炒白术-茯苓 党参-炒白术 炒白术-茯苓 法半夏-陈皮-茯苓 *表示该药物组合在该分期中出现的频次较高。 2.5 基于熵聚类的各期新方列表
根据各期录入数据的初步分析预读，设置适宜的相关度和惩罚系数，设置所有方剂组分析的相关度为7, 惩罚系数为5, 最后进行熵聚类分析，挖掘出各期的新方剂。其中, Ⅰ期、Ⅱ期的新方剂主要具有清利肝胆湿热、解毒散结的功效; Ⅲ期、Ⅳ期的新方剂常用黄芪、白术、猪苓、地榆、泽漆、防己、玉米须、大腹皮等，以淡渗利湿、甘温健脾为特点; 新方剂郁金-延胡索-失笑散-川楝子常用于肝郁气滞胁痛或情志不舒者，麦冬-天冬-炙鳖甲-山慈菇-牡蛎-穿山甲具有养阴化痰散结的功效，祛邪而不伤正。见表 6。
表 6 各期新方列表Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期 所有方剂组 薏苡仁-肿节风-仙鹤草-柴胡-陈皮 酢浆草-垂盆草-叶下珠-冬葵子 黄芪-猪苓-地榆-泽漆-防己 茯苓-炙甘草-六一散-地榆 郁金-延胡索-失笑散-川楝子 炙鳖甲-牡蛎-南沙参-山药-北沙参 麦冬-天冬-炙鳖甲-生地黄 玉米须-泽漆-防己-厚朴-大腹皮 炒白术-姜黄-肿节风-枇杷叶 麦冬-天冬-炙鳖甲-山慈菇-牡蛎-穿山甲 2.5 基于熵聚类的各期新方列表
根据各期录入数据的初步分析预读，设置适宜的相关度和惩罚系数，设置所有方剂组分析的相关度为7, 惩罚系数为5, 最后进行熵聚类分析，挖掘出各期的新方剂。其中, Ⅰ期、Ⅱ期的新方剂主要具有清利肝胆湿热、解毒散结的功效; Ⅲ期、Ⅳ期的新方剂常用黄芪、白术、猪苓、地榆、泽漆、防己、玉米须、大腹皮等，以淡渗利湿、甘温健脾为特点; 新方剂郁金-延胡索-失笑散-川楝子常用于肝郁气滞胁痛或情志不舒者，麦冬-天冬-炙鳖甲-山慈菇-牡蛎-穿山甲具有养阴化痰散结的功效，祛邪而不伤正。见表 6。
表 6 各期新方列表Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期 所有方剂组 薏苡仁-肿节风-仙鹤草-柴胡-陈皮 酢浆草-垂盆草-叶下珠-冬葵子 黄芪-猪苓-地榆-泽漆-防己 茯苓-炙甘草-六一散-地榆 郁金-延胡索-失笑散-川楝子 炙鳖甲-牡蛎-南沙参-山药-北沙参 麦冬-天冬-炙鳖甲-生地黄 玉米须-泽漆-防己-厚朴-大腹皮 炒白术-姜黄-肿节风-枇杷叶 麦冬-天冬-炙鳖甲-山慈菇-牡蛎-穿山甲 3. 讨论
3. 讨论
3.1 药物频次分析
药物频次分析表明，在CNLC的各个阶段中，使用频率较高的药物主要为茯苓、陈皮、薏苡仁、炒白术和法半夏等，这些药物主要作用为健脾化湿。在不同阶段的药物使用情况为: Ⅰ期使用频次较高的药物包括肿节风、香附、僵蚕和姜黄等，这些药物侧重于化痰解毒、疏肝行气; Ⅱ期和Ⅲ期的药物使用情况较为相似，主要包括化痰散结和清热解毒的药物; Ⅳ期使用频率较高的药物还有玉米须、藿香、炒麦芽、鸡内金和炒谷芽等，这些药物主要功效为化湿醒脾、和中健胃。
3.1 药物频次分析
药物频次分析表明，在CNLC的各个阶段中，使用频率较高的药物主要为茯苓、陈皮、薏苡仁、炒白术和法半夏等，这些药物主要作用为健脾化湿。在不同阶段的药物使用情况为: Ⅰ期使用频次较高的药物包括肿节风、香附、僵蚕和姜黄等，这些药物侧重于化痰解毒、疏肝行气; Ⅱ期和Ⅲ期的药物使用情况较为相似，主要包括化痰散结和清热解毒的药物; Ⅳ期使用频率较高的药物还有玉米须、藿香、炒麦芽、鸡内金和炒谷芽等，这些药物主要功效为化湿醒脾、和中健胃。
3.2 药物性味及归经分析
所有方剂药物的药性分布以寒性最多，湿热被认为是原发性肝癌的核心病理因素，多数患者系感染湿热疫毒之邪或常年摄入酒毒，湿热痰郁久酿成癌毒[8-9]，造成热邪内郁的病机特征，患者临床表现常有烦热、口苦、盗汗、面部赤丝红缕、肝掌阳性甚至黏膜或腔道出血。因此，首先需以寒性药物清热治疗; 其次需借助温性药物“透邪外出”，而湿邪当以“温药和之”，所以在使用寒性药物的同时，应注重温性药的配伍。五味统计以甘、苦、辛味最多，甘能补虚，苦能燥湿，辛能行气血，也符合该病虚实夹杂的病机特点。药物归经多分布在脾、胃经，侧面体现了周珉教授治疗该病肝脾同调、顾护脾胃的学术特色[10]。
以上药物性味及归经的规律，契合了周珉教授对于该病的证机认识[11], 将该病分为湿热瘀毒内结型、肝脾两伤型、气阴不足型、肝胆失疏型、肝肾两虚型以及湿热内蕴型。病位主要在肝，与脾、肾密切相关，并涉及胃、胆等脏腑。病理因素主要是湿、热，痰、瘀、毒亦较常见并相互叠加，病机多为本虚标实，本虚以气阴两伤为主，兼有脾胃亏虚、脾肾两虚、肝脾亏虚等; 标实以湿热内蕴为主，兼气滞血瘀、痰瘀互结、癌毒留注等[12-13]。
3.2 药物性味及归经分析
所有方剂药物的药性分布以寒性最多，湿热被认为是原发性肝癌的核心病理因素，多数患者系感染湿热疫毒之邪或常年摄入酒毒，湿热痰郁久酿成癌毒[8-9]，造成热邪内郁的病机特征，患者临床表现常有烦热、口苦、盗汗、面部赤丝红缕、肝掌阳性甚至黏膜或腔道出血。因此，首先需以寒性药物清热治疗; 其次需借助温性药物“透邪外出”，而湿邪当以“温药和之”，所以在使用寒性药物的同时，应注重温性药的配伍。五味统计以甘、苦、辛味最多，甘能补虚，苦能燥湿，辛能行气血，也符合该病虚实夹杂的病机特点。药物归经多分布在脾、胃经，侧面体现了周珉教授治疗该病肝脾同调、顾护脾胃的学术特色[10]。
以上药物性味及归经的规律，契合了周珉教授对于该病的证机认识[11], 将该病分为湿热瘀毒内结型、肝脾两伤型、气阴不足型、肝胆失疏型、肝肾两虚型以及湿热内蕴型。病位主要在肝，与脾、肾密切相关，并涉及胃、胆等脏腑。病理因素主要是湿、热，痰、瘀、毒亦较常见并相互叠加，病机多为本虚标实，本虚以气阴两伤为主，兼有脾胃亏虚、脾肾两虚、肝脾亏虚等; 标实以湿热内蕴为主，兼气滞血瘀、痰瘀互结、癌毒留注等[12-13]。
3.3 用药模式分析
治疗CNLC各期的药物组合以四君子汤和二陈汤为基础方，通过加减调整。常用药物包括清热解毒药(如肿节风、半枝莲、白花蛇舌草、泽漆)和益气养阴药(如党参、白术、沙参、山药)。这表明清热化湿、健脾养阴的治法贯穿了整个治疗过程。湿邪是疾病的主要启动因素，会导致热、痰、瘀、毒等病理因素，并推动病情发展，毒邪长期郁结化热，进一步损耗气阴[14]。因此，清热利湿和益气养阴是治疗的关键。湿邪与脾密切相关，湿邪伤脾或脾虚时难以祛除。健脾有助于恢复脾的正常功能，调畅全身气机[15]。
肝癌的病机主要包括“邪盛”和“正虚”2个方面。通过分析CNLC各期的用药频率和组合模式，本研究发现周珉教授的治疗思路是根据不同病情阶段的邪气性质和脏腑损伤，采取扶正祛邪、分期论治的方法。肝癌初期，湿热酿生癌毒，邪蕴肝脏，肝郁气滞，肝胆失疏，血行不畅，肝络失和而发病[16]。在CNLC的Ⅰ期和Ⅱ期，患者通常在手术或消融治疗后就诊，症状轻微，如胁痛或低热，舌红、苔薄白或黄，脉弦。此期邪气盛但正虚较轻，治疗以祛邪为主。常用药物包括清热化湿药物，以及肿节风、香附、僵蚕、姜黄等，药物组合如茯苓-薏苡仁、陈皮-薏苡仁等，旨在化痰解毒、疏肝行气。
在CNLC的中期(Ⅱ期和Ⅲ期)，湿热、痰瘀、癌毒互结，邪气壅滞，导致邪热耗气伤阴，影响肝脾，甚至脾肾亏虚[17]。患者常在消融、介入、化疗或系统治疗中，表现为疲乏、纳差、消瘦、腹胀等，舌红或绛，苔厚腻，脉象弦、滑、涩、细。此期邪气盛而正虚，治疗需扶正祛邪、攻补兼施。常用药物包括化痰散结药(如薏苡仁、姜黄、酢浆草、炙鳖甲、僵蚕)、清热解毒药，以及健脾益气、养阴和血的药物。
晚期患者通常为Ⅲ期和Ⅳ期，此时毒邪弥漫，正气严重亏损，临床表现为乏力、纳差、呕吐、恶液质以及肝功能失代偿的并发症如腹水、黄疸等[18]。舌体胖大，脉象滑、细、弱、涩。治疗以扶正为主，重点在于健脾和胃、益气养阴、补养肝肾。常用药物包括玉米须、藿香、炒麦芽、鸡内金等，用于健脾理气和纠正营养状态; 同时使用茵陈、鸡骨草、焦栀子、桑白皮等药物退黄和利尿消胀。治疗应结合中西医方法，以改善患者症状和提升生存质量。
不同阶段的药物使用和治疗策略体现了周珉教授的整体思路，即根据病情阶段、邪气性质、脏腑损伤特点进行个体化的扶正祛邪治疗，以应对肝癌的复杂病机。
3.3 用药模式分析
治疗CNLC各期的药物组合以四君子汤和二陈汤为基础方，通过加减调整。常用药物包括清热解毒药(如肿节风、半枝莲、白花蛇舌草、泽漆)和益气养阴药(如党参、白术、沙参、山药)。这表明清热化湿、健脾养阴的治法贯穿了整个治疗过程。湿邪是疾病的主要启动因素，会导致热、痰、瘀、毒等病理因素，并推动病情发展，毒邪长期郁结化热，进一步损耗气阴[14]。因此，清热利湿和益气养阴是治疗的关键。湿邪与脾密切相关，湿邪伤脾或脾虚时难以祛除。健脾有助于恢复脾的正常功能，调畅全身气机[15]。
肝癌的病机主要包括“邪盛”和“正虚”2个方面。通过分析CNLC各期的用药频率和组合模式，本研究发现周珉教授的治疗思路是根据不同病情阶段的邪气性质和脏腑损伤，采取扶正祛邪、分期论治的方法。肝癌初期，湿热酿生癌毒，邪蕴肝脏，肝郁气滞，肝胆失疏，血行不畅，肝络失和而发病[16]。在CNLC的Ⅰ期和Ⅱ期，患者通常在手术或消融治疗后就诊，症状轻微，如胁痛或低热，舌红、苔薄白或黄，脉弦。此期邪气盛但正虚较轻，治疗以祛邪为主。常用药物包括清热化湿药物，以及肿节风、香附、僵蚕、姜黄等，药物组合如茯苓-薏苡仁、陈皮-薏苡仁等，旨在化痰解毒、疏肝行气。
在CNLC的中期(Ⅱ期和Ⅲ期)，湿热、痰瘀、癌毒互结，邪气壅滞，导致邪热耗气伤阴，影响肝脾，甚至脾肾亏虚[17]。患者常在消融、介入、化疗或系统治疗中，表现为疲乏、纳差、消瘦、腹胀等，舌红或绛，苔厚腻，脉象弦、滑、涩、细。此期邪气盛而正虚，治疗需扶正祛邪、攻补兼施。常用药物包括化痰散结药(如薏苡仁、姜黄、酢浆草、炙鳖甲、僵蚕)、清热解毒药，以及健脾益气、养阴和血的药物。
晚期患者通常为Ⅲ期和Ⅳ期，此时毒邪弥漫，正气严重亏损，临床表现为乏力、纳差、呕吐、恶液质以及肝功能失代偿的并发症如腹水、黄疸等[18]。舌体胖大，脉象滑、细、弱、涩。治疗以扶正为主，重点在于健脾和胃、益气养阴、补养肝肾。常用药物包括玉米须、藿香、炒麦芽、鸡内金等，用于健脾理气和纠正营养状态; 同时使用茵陈、鸡骨草、焦栀子、桑白皮等药物退黄和利尿消胀。治疗应结合中西医方法，以改善患者症状和提升生存质量。
不同阶段的药物使用和治疗策略体现了周珉教授的整体思路，即根据病情阶段、邪气性质、脏腑损伤特点进行个体化的扶正祛邪治疗，以应对肝癌的复杂病机。
3.4 聚类分析
本研究对所有方剂进行聚类分析，筛选出多组新方，侧面反映了周珉教授治疗肝癌常见并发症或伴随症的用药经验。其中，郁金、延胡索、失笑散、川楝子药物组合以及薏苡仁、肿节风、仙鹤草、柴胡、陈皮药物组合偏疏肝和络止痛，常用于肝炎及肝癌相关胁痛的治疗; 麦冬、天冬、炙鳖甲、山慈菇、牡蛎、穿山甲重在化痰软坚散结，为治疗肝癌的常用药组; 酢浆草、垂盆草、叶下珠、冬葵子药物组合清利肝胆湿热，具有保肝降酶的药理作用，可用于肝癌伴肝功能异常者; 黄芪、猪苓、地榆、泽漆、防己药物组合以及玉米须、泽漆、防己、厚朴、大腹皮药物组合偏于利水渗湿，适用于出现腹水及下肢水肿的患者。
综上所述，本文通过中医传承平台的数据挖掘分析了周珉治疗原发性肝癌的方剂，结合病机认识，总结出该病的特点为湿热痰毒和气阴两伤，确立了清热化湿、健脾养阴的基本治法，并强调了扶正祛邪和分期论治的原则。
3.4 聚类分析
本研究对所有方剂进行聚类分析，筛选出多组新方，侧面反映了周珉教授治疗肝癌常见并发症或伴随症的用药经验。其中，郁金、延胡索、失笑散、川楝子药物组合以及薏苡仁、肿节风、仙鹤草、柴胡、陈皮药物组合偏疏肝和络止痛，常用于肝炎及肝癌相关胁痛的治疗; 麦冬、天冬、炙鳖甲、山慈菇、牡蛎、穿山甲重在化痰软坚散结，为治疗肝癌的常用药组; 酢浆草、垂盆草、叶下珠、冬葵子药物组合清利肝胆湿热，具有保肝降酶的药理作用，可用于肝癌伴肝功能异常者; 黄芪、猪苓、地榆、泽漆、防己药物组合以及玉米须、泽漆、防己、厚朴、大腹皮药物组合偏于利水渗湿，适用于出现腹水及下肢水肿的患者。
综上所述，本文通过中医传承平台的数据挖掘分析了周珉治疗原发性肝癌的方剂，结合病机认识，总结出该病的特点为湿热痰毒和气阴两伤，确立了清热化湿、健脾养阴的基本治法，并强调了扶正祛邪和分期论治的原则。
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表 1 3组患者一般资料比较($\overline x $±s)
组别 n 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 吸烟史 饮酒史 男 女 有 无 有 无 T2DM组 36 21 15 57.95±7.38 23.77±2.46 23 13 20 16 糖耐量受损组 46 27 19 58.42±8.45 23.84±2.58 29 17 26 20 糖耐量正常组 32 18 14 57.34±7.72 23.59±2.32 20 12 19 13 t/χ2 0.050 0.175 0.099 0.014 0.109 P 0.975 0.839 0.906 0.993 0.947 
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表 1 3组患者一般资料比较($\overline x $±s)
组别 n 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 吸烟史 饮酒史 男 女 有 无 有 无 T2DM组 36 21 15 57.95±7.38 23.77±2.46 23 13 20 16 糖耐量受损组 46 27 19 58.42±8.45 23.84±2.58 29 17 26 20 糖耐量正常组 32 18 14 57.34±7.72 23.59±2.32 20 12 19 13 t/χ2 0.050 0.175 0.099 0.014 0.109 P 0.975 0.839 0.906 0.993 0.947
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表 2-1 3组患者血清APN、LEP、Pref-1及部分实验室指标比较($\overline x $±s)
组别 n APN/(mg/L) LEP/(mg/L) Pref-1/(μg/L) 腰围/cm FPG/(mmol/L) 2 hPG/(mmol/L) T2DM组 36 8.63±1.58*# 5.45±1.02*# 30.47±5.29*# 0.85±0.14 9.22±2.07*# 13.57±3.15*# 糖耐量受损组 46 12.27±2.36* 4.98±0.85* 21.73±3.85* 0.86±0.16 6.34±1.46* 6.65±1.23* 糖耐量正常组 32 17.93±3.04 3.56±0.62 16.35±3.24 0.88±0.19 5.01±0.94 4.72±0.83 F 131.541 44.859 98.456 0.295 65.481 195.095 P < 0.001 < 0.001 < 0.001 0.745 < 0.001 < 0.001 APN: 脂联素; LEP: 瘦素; Pref-1: 前脂肪细胞因子-1; FPG: 空腹血糖; 2 hPG: 餐后2 h血糖。
与糖耐量正常组比较, *P < 0.05; 与糖耐量受损组比较, #P < 0.05。
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表 2-1 3组患者血清APN、LEP、Pref-1及部分实验室指标比较($\overline x $±s)
组别 n APN/(mg/L) LEP/(mg/L) Pref-1/(μg/L) 腰围/cm FPG/(mmol/L) 2 hPG/(mmol/L) T2DM组 36 8.63±1.58*# 5.45±1.02*# 30.47±5.29*# 0.85±0.14 9.22±2.07*# 13.57±3.15*# 糖耐量受损组 46 12.27±2.36* 4.98±0.85* 21.73±3.85* 0.86±0.16 6.34±1.46* 6.65±1.23* 糖耐量正常组 32 17.93±3.04 3.56±0.62 16.35±3.24 0.88±0.19 5.01±0.94 4.72±0.83 F 131.541 44.859 98.456 0.295 65.481 195.095 P < 0.001 < 0.001 < 0.001 0.745 < 0.001 < 0.001 APN: 脂联素; LEP: 瘦素; Pref-1: 前脂肪细胞因子-1; FPG: 空腹血糖; 2 hPG: 餐后2 h血糖。
与糖耐量正常组比较, *P < 0.05; 与糖耐量受损组比较, #P < 0.05。
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表 2-2 3组患者实验室指标比较($\overline x $±s)
组别 n FINS/(mU/L) HbA1c/% LDL-C/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) TG/(mmol/L) CRP/(mg/L) T2DM组 36 8.17±1.32*# 9.43±1.68*# 2.58±0.42 1.34±0.25 1.75±0.45*# 3.06±0.54*# 糖耐量受损组 46 5.62±0.87* 6.38±1.14* 2.74±0.55 1.41±0.30 1.63±0.39* 2.68±0.47* 糖耐量正常组 32 4.59±0.64 5.64±1.03 2.81±0.64 1.49±0.34 1.36±0.28 2.06±0.33 F 122.428 83.870 1.657 2.299 9.116 40.503 P < 0.001 < 0.001 0.195 0.105 < 0.001 < 0.001 FINS: 空腹胰岛素; HbA1c: 糖化血红蛋白; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; TG: 甘油三酯;
CRP: C反应蛋白。与糖耐量正常组比较, *P < 0.05; 与糖耐量受损组比较, #P < 0.05。
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表 2-2 3组患者实验室指标比较($\overline x $±s)
组别 n FINS/(mU/L) HbA1c/% LDL-C/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) TG/(mmol/L) CRP/(mg/L) T2DM组 36 8.17±1.32*# 9.43±1.68*# 2.58±0.42 1.34±0.25 1.75±0.45*# 3.06±0.54*# 糖耐量受损组 46 5.62±0.87* 6.38±1.14* 2.74±0.55 1.41±0.30 1.63±0.39* 2.68±0.47* 糖耐量正常组 32 4.59±0.64 5.64±1.03 2.81±0.64 1.49±0.34 1.36±0.28 2.06±0.33 F 122.428 83.870 1.657 2.299 9.116 40.503 P < 0.001 < 0.001 0.195 0.105 < 0.001 < 0.001 FINS: 空腹胰岛素; HbA1c: 糖化血红蛋白; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; TG: 甘油三酯;
CRP: C反应蛋白。与糖耐量正常组比较, *P < 0.05; 与糖耐量受损组比较, #P < 0.05。
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表 3 3组患者HOMA-IR、HOMA-β比较($\overline x $±s)
组别 n HOMA-IR HOMA-β T2DM组 36 0.92±0.24*# 5.34±0.85*# 糖耐量受损组 46 1.31±0.32* 4.83±0.72* 糖耐量正常组 32 2.09±0.38 4.07±0.63 F 119.488 25.086 P < 0.001 < 0.001 HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; HOMA-β: 胰岛β细胞功能指数。
与糖耐量正常组比较, *P < 0.05;
与糖耐量受损组比较, #P < 0.05。
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表 3 3组患者HOMA-IR、HOMA-β比较($\overline x $±s)
组别 n HOMA-IR HOMA-β T2DM组 36 0.92±0.24*# 5.34±0.85*# 糖耐量受损组 46 1.31±0.32* 4.83±0.72* 糖耐量正常组 32 2.09±0.38 4.07±0.63 F 119.488 25.086 P < 0.001 < 0.001 HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; HOMA-β: 胰岛β细胞功能指数。
与糖耐量正常组比较, *P < 0.05;
与糖耐量受损组比较, #P < 0.05。
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表 4 血清APN、LEP、Pref-1水平与HOMA-IR、HOMA-β的关系
变量 HOMA-IR HOMA-β r P r P APN 0.547 < 0.001 -0.506 < 0.001 LEP -0.325 < 0.001 0.317 < 0.001 Pref-1 -0.459 < 0.001 0.428 < 0.001 APN: 脂联素; LEP: 瘦素; Pref-1: 前脂肪细胞因子-1; HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; HOMA-β: 胰岛β细胞功能指数。
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表 4 血清APN、LEP、Pref-1水平与HOMA-IR、HOMA-β的关系
变量 HOMA-IR HOMA-β r P r P APN 0.547 < 0.001 -0.506 < 0.001 LEP -0.325 < 0.001 0.317 < 0.001 Pref-1 -0.459 < 0.001 0.428 < 0.001 APN: 脂联素; LEP: 瘦素; Pref-1: 前脂肪细胞因子-1; HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; HOMA-β: 胰岛β细胞功能指数。
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表 5 血清APN、LEP、Pref-1水平预测糖尿病前期病情进展的价值
变量 最佳截断值 灵敏度/% 特异度/% AUC 95%CI APN 15.98 mg/L 82.61 81.25 0.880 0.787~0.943 LEP 4.23 mg/L 80.43 68.75 0.798 0.691~0.880 Pref-1 18.85 μg/L 82.61 84.37 0.870 0.774~0.935 3项指标联合 — 80.43 96.87 0.925 0.842~0.972 APN: 脂联素; LEP: 瘦素; Pref-1: 前脂肪细胞因子-1; AUC: 曲线下面积。
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表 5 血清APN、LEP、Pref-1水平预测糖尿病前期病情进展的价值
变量 最佳截断值 灵敏度/% 特异度/% AUC 95%CI APN 15.98 mg/L 82.61 81.25 0.880 0.787~0.943 LEP 4.23 mg/L 80.43 68.75 0.798 0.691~0.880 Pref-1 18.85 μg/L 82.61 84.37 0.870 0.774~0.935 3项指标联合 — 80.43 96.87 0.925 0.842~0.972 APN: 脂联素; LEP: 瘦素; Pref-1: 前脂肪细胞因子-1; AUC: 曲线下面积。
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