Research progress on hypoxia-inducible factor 1α in targeted therapy for hepatocellular carcinoma
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摘要:
肝细胞癌(HCC)关键基因和调控分子为靶点的新型治疗方案逐步在临床中开展。缺氧诱导因子(HIF)作为肝癌细胞适应缺氧微环境的关键因子, 其介导改变了许多基因的转录。HIF拥有广泛的靶基因，可通过调控各种信号通路促使癌细胞发生代谢重编程、血管生成、侵袭转移、免疫逃逸等。缺氧诱导因子1α(HIF-1α)作为HIF家族的主要成员，可为HCC的治疗挖掘潜在靶点提供新思路和新见解。
Abstract:Novel therapeutic approaches targeting key genes and regulatory molecules of hepatocellular carcinoma (HCC) have gradually been carried out in clinical practice. Hypoxia-inducible factor (HIF), as a critical factor for hepatocellular carcinoma cells to adapt to the hypoxic microenvironment, mediates changes in the transcription of many genes. HIF has a wide range of target genes and can promote metabolic reprogramming, angiogenesis, invasion and metastasis, and immune escape of cancer cells by regulating various signaling pathways. Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α), as the main member of the HIF family, can provide new ideas and insights for exploring potential targets for HCC treatment.
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肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，早期症状不显著，绝大多数患者初诊时已进展至中晚期[1]。中晚期HCC患者不再适合施行肝癌切除术，只能接受系统性治疗，而靶向治疗是其中疗效较好的一种选择[2]。缺氧诱导因子1α(HIF-1α) 是癌细胞适应缺氧环境的重要转录因子和调控蛋白，通过调控下游靶基因如己糖激酶(HK)、血管内皮生长因子(VEGF)、Snail等的表达，影响肿瘤进程。近年来，越来越多的研究发现HIF-1α在药物干预HCC中扮演着重要角色，以HIF-1α为靶点的药物干预是HCC治疗的一种有效策略。
肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，早期症状不显著，绝大多数患者初诊时已进展至中晚期[1]。中晚期HCC患者不再适合施行肝癌切除术，只能接受系统性治疗，而靶向治疗是其中疗效较好的一种选择[2]。缺氧诱导因子1α(HIF-1α) 是癌细胞适应缺氧环境的重要转录因子和调控蛋白，通过调控下游靶基因如己糖激酶(HK)、血管内皮生长因子(VEGF)、Snail等的表达，影响肿瘤进程。近年来，越来越多的研究发现HIF-1α在药物干预HCC中扮演着重要角色，以HIF-1α为靶点的药物干预是HCC治疗的一种有效策略。
1. HIF-1α概述
HIF-1由SEMENZA G L等[3]在缺氧的肝癌细胞株Hep3B细胞核抽提物中发现的。HIF-1是哺乳动物体内介导缺氧反应的关键调控因子，可通过调控多种靶基因的转录发挥多种生物学效应，在许多缺氧性疾病的病理过程中都具有重要作用。目前，已发现的缺氧诱导因子(HIF)家族有3个亚型，分别是HIF-1、HIF-2、HIF-3。HIF-1是由位于第14号染色体q21-24区的氧调节型α亚基以及位于第1号染色体q21区的组成型β亚基构成的异源二聚体。HIF-1α是HIF-1特异性的活性亚基，决定了HIF-1的活性，其蛋白稳定性和转录活性均受细胞内氧浓度的调节[4]。在常氧情况下, HIF-1α的氧依赖降解结构域脯氨酸残基发生羟基化，羟化后的脯氨酸残基能够被pVHL识别捕获，而pVHL又能够被E3泛素连接酶配体所识别，组成泛素连接酶复合物，从而介导HIF-1α进入泛素蛋白酶体途径降解。在低氧情况下, HIF-1α与核孔蛋白结合并入核，与位于细胞核内的β亚基形成稳定的异源二聚体，继而与基因启动子区域的缺氧反应元件结合并启动和诱导相关基因的表达[5]。
1. HIF-1α概述
HIF-1由SEMENZA G L等[3]在缺氧的肝癌细胞株Hep3B细胞核抽提物中发现的。HIF-1是哺乳动物体内介导缺氧反应的关键调控因子，可通过调控多种靶基因的转录发挥多种生物学效应，在许多缺氧性疾病的病理过程中都具有重要作用。目前，已发现的缺氧诱导因子(HIF)家族有3个亚型，分别是HIF-1、HIF-2、HIF-3。HIF-1是由位于第14号染色体q21-24区的氧调节型α亚基以及位于第1号染色体q21区的组成型β亚基构成的异源二聚体。HIF-1α是HIF-1特异性的活性亚基，决定了HIF-1的活性，其蛋白稳定性和转录活性均受细胞内氧浓度的调节[4]。在常氧情况下, HIF-1α的氧依赖降解结构域脯氨酸残基发生羟基化，羟化后的脯氨酸残基能够被pVHL识别捕获，而pVHL又能够被E3泛素连接酶配体所识别，组成泛素连接酶复合物，从而介导HIF-1α进入泛素蛋白酶体途径降解。在低氧情况下, HIF-1α与核孔蛋白结合并入核，与位于细胞核内的β亚基形成稳定的异源二聚体，继而与基因启动子区域的缺氧反应元件结合并启动和诱导相关基因的表达[5]。
2. 靶向HIF-1α对HCC进行干预
2. 靶向HIF-1α对HCC进行干预
2.1 靶向HIF-1α干预HCC的能量代谢
肿瘤细胞对葡萄糖的消耗高于一般的正常细胞，这种高代谢特征通过糖酵解的方式来维持。即使在富氧条件下，肿瘤细胞也能通过有氧糖酵解更加快速地获取更多的三磷酸腺苷(ATP), 即肿瘤细胞的Warburg效应[6]。从氧化磷酸化向糖酵解的转变是肿瘤细胞能够在缺氧微环境中存活的一个重要前提。研究[7]发现HIF-1α可介导上调一系列与糖酵解能量代谢相关的靶基因、蛋白、酶，促进肿瘤细胞Warburg效应的发生。哺乳动物细胞的糖酵解被氧抑制，形成“巴斯德效应”，而HIF-1α是抑制巴斯德效应并诱导Warburg效应的关键因子[8]。此外, HIF-1α通过多种途径调控糖酵解的3个关键限速酶，包括HK、磷酸果糖激酶(PFK)和丙酮酸激酶(PK), 促进HCC糖酵解[9]。肝癌细胞作为一种高代谢的肿瘤细胞，糖酵解是其最重要的能量代谢途径，而HIF-1α是HCC糖酵解的关键影响因素。HIF-1α通过不同机制促进HCC糖酵解，使HCC细胞在缺氧环境中也能维持足够的能量供给，而多种靶向药物可通过抑制HIF-1α介导的糖酵解途径阻止HCC的进展，发挥治疗作用。鲁琴等[10]发现解毒消癥饮可靶向HIF-1α相关信号通路，下调肝癌细胞葡萄糖代谢关键酶，抑制细胞的糖酵解能力，从而抑制肝癌细胞的增殖、侵袭和转移。研究[11]发现卡格列净通过AKT/mTOR通路抑制HIF-1α蛋白的合成，并降低受HIF-1α调控的HK2、PFKFB3、LDHA和GLUT1等糖酵解相关蛋白的表达，从而干预HCC糖酵解。有学者[12]发现缺氧条件下，西罗莫司增加槐耳的抗癌作用，其机制是通过抑制HCC中的HIF-1α相关信号通路，降低缺氧诱导的HIF-1α对Warburg效应的促进作用。ZHANG S L等[13]研究证明，人参皂苷化合物K可调节HIF-1α及相关泛素化蛋白的表达，促进肝癌细胞HIF-1α泛素化降解，并降低参与糖酵解的关键酶活性，下调GLUT1、HK2、LDHA和PDK1蛋白的表达，从而抑制肝癌细胞的增殖。敷和备化方联合TACE是另一种针对HCC的临床靶向治疗方案，研究[14]发现其能够调控HIF-1α相关的HCC能量代谢，降低肝癌患者外周血血清中GLUT1、HK2及PMK2的表达水平，提高患者术后的生存质量，使患者显著获益。HIF-1α在靶向药物干预HCC能量代谢的过程中发挥重要作用，现有研究证明以HIF-1α为潜在治疗靶点，通过影响HCC糖酵解可达到抑制HCC进展的目的。
2.1 靶向HIF-1α干预HCC的能量代谢
肿瘤细胞对葡萄糖的消耗高于一般的正常细胞，这种高代谢特征通过糖酵解的方式来维持。即使在富氧条件下，肿瘤细胞也能通过有氧糖酵解更加快速地获取更多的三磷酸腺苷(ATP), 即肿瘤细胞的Warburg效应[6]。从氧化磷酸化向糖酵解的转变是肿瘤细胞能够在缺氧微环境中存活的一个重要前提。研究[7]发现HIF-1α可介导上调一系列与糖酵解能量代谢相关的靶基因、蛋白、酶，促进肿瘤细胞Warburg效应的发生。哺乳动物细胞的糖酵解被氧抑制，形成“巴斯德效应”，而HIF-1α是抑制巴斯德效应并诱导Warburg效应的关键因子[8]。此外, HIF-1α通过多种途径调控糖酵解的3个关键限速酶，包括HK、磷酸果糖激酶(PFK)和丙酮酸激酶(PK), 促进HCC糖酵解[9]。肝癌细胞作为一种高代谢的肿瘤细胞，糖酵解是其最重要的能量代谢途径，而HIF-1α是HCC糖酵解的关键影响因素。HIF-1α通过不同机制促进HCC糖酵解，使HCC细胞在缺氧环境中也能维持足够的能量供给，而多种靶向药物可通过抑制HIF-1α介导的糖酵解途径阻止HCC的进展，发挥治疗作用。鲁琴等[10]发现解毒消癥饮可靶向HIF-1α相关信号通路，下调肝癌细胞葡萄糖代谢关键酶，抑制细胞的糖酵解能力，从而抑制肝癌细胞的增殖、侵袭和转移。研究[11]发现卡格列净通过AKT/mTOR通路抑制HIF-1α蛋白的合成，并降低受HIF-1α调控的HK2、PFKFB3、LDHA和GLUT1等糖酵解相关蛋白的表达，从而干预HCC糖酵解。有学者[12]发现缺氧条件下，西罗莫司增加槐耳的抗癌作用，其机制是通过抑制HCC中的HIF-1α相关信号通路，降低缺氧诱导的HIF-1α对Warburg效应的促进作用。ZHANG S L等[13]研究证明，人参皂苷化合物K可调节HIF-1α及相关泛素化蛋白的表达，促进肝癌细胞HIF-1α泛素化降解，并降低参与糖酵解的关键酶活性，下调GLUT1、HK2、LDHA和PDK1蛋白的表达，从而抑制肝癌细胞的增殖。敷和备化方联合TACE是另一种针对HCC的临床靶向治疗方案，研究[14]发现其能够调控HIF-1α相关的HCC能量代谢，降低肝癌患者外周血血清中GLUT1、HK2及PMK2的表达水平，提高患者术后的生存质量，使患者显著获益。HIF-1α在靶向药物干预HCC能量代谢的过程中发挥重要作用，现有研究证明以HIF-1α为潜在治疗靶点，通过影响HCC糖酵解可达到抑制HCC进展的目的。
2.2 靶向HIF-1α干预HCC的血管生成
实体恶性肿瘤在短期内会迅速增大，而血管生长相对滞后，导致瘤体组织和细胞的局部缺血、缺氧，缺氧会刺激VEGF等血管生成因子，启动异常的血管新生程序。结构和功能异常的新生血管加剧以缺氧为特征的异常肿瘤微环境，形成恶性循环，促进肿瘤的发展与转移[15]。缺氧所诱导的HIF-1α通过特异性调控VEGF，促进肿瘤血管生成[16]。除VEGF外，许多其他信号分子在缺氧条件下也通过HIF依赖性机制高表达，包括胎盘生长因子、血小板衍生生长因子β和基质衍生因子1, 均可促进肿瘤中的血管生成[17-19]。研究[15]证明，新生血管是HCC对抗缺氧的一种反应, HIF-1α是调控HCC血管生成的主要调节因子，通过靶向干预HIF-1α可有效抑制HCC血管生成。WEN Y等[20]研究发现HIF-1α可上调VEGF-A、TGF-β、EPO、FGF-2等下游血管生成相关基因的表达，并在体外人脐静脉内皮细胞模拟血管形成实验中促进HCC细胞新生毛细血管的形成[21]。而HIF-1α RNA干扰联合芦笋多糖可显著抑制HCC的血管生成[22]。另有研究[23]发现, α-mangostin可靶向调控HIF-1α及其下游靶基因VEGF, 抑制HCC的肿瘤血管生成。ZHANG C等[24]研究表明栀子苷可作为HCC血管生成的抑制剂，靶向HIF-1α抑制肝癌细胞VEGF的转录。ABD EL-FATTAH E E等[25]发现西他列汀可通过抑制HIF-1α所调控的血管生成和组织侵袭来干预HCC的进展。目前靶向HCC血管生成的其他常见药物，如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等，主要作用机制都是通过抑制HIF-1α下游促血管生成因子的表达，调控血管生成，阻断HCC进展，在延长晚期HCC患者生存期方面都取得不错的效果[26]。如今靶向血管生成已成为HCC靶向治疗的研究热点，而HIF-1α作为HCC血管生成的关键调控因子，必将成为HCC靶向治疗的重要靶点。
2.2 靶向HIF-1α干预HCC的血管生成
实体恶性肿瘤在短期内会迅速增大，而血管生长相对滞后，导致瘤体组织和细胞的局部缺血、缺氧，缺氧会刺激VEGF等血管生成因子，启动异常的血管新生程序。结构和功能异常的新生血管加剧以缺氧为特征的异常肿瘤微环境，形成恶性循环，促进肿瘤的发展与转移[15]。缺氧所诱导的HIF-1α通过特异性调控VEGF，促进肿瘤血管生成[16]。除VEGF外，许多其他信号分子在缺氧条件下也通过HIF依赖性机制高表达，包括胎盘生长因子、血小板衍生生长因子β和基质衍生因子1, 均可促进肿瘤中的血管生成[17-19]。研究[15]证明，新生血管是HCC对抗缺氧的一种反应, HIF-1α是调控HCC血管生成的主要调节因子，通过靶向干预HIF-1α可有效抑制HCC血管生成。WEN Y等[20]研究发现HIF-1α可上调VEGF-A、TGF-β、EPO、FGF-2等下游血管生成相关基因的表达，并在体外人脐静脉内皮细胞模拟血管形成实验中促进HCC细胞新生毛细血管的形成[21]。而HIF-1α RNA干扰联合芦笋多糖可显著抑制HCC的血管生成[22]。另有研究[23]发现, α-mangostin可靶向调控HIF-1α及其下游靶基因VEGF, 抑制HCC的肿瘤血管生成。ZHANG C等[24]研究表明栀子苷可作为HCC血管生成的抑制剂，靶向HIF-1α抑制肝癌细胞VEGF的转录。ABD EL-FATTAH E E等[25]发现西他列汀可通过抑制HIF-1α所调控的血管生成和组织侵袭来干预HCC的进展。目前靶向HCC血管生成的其他常见药物，如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等，主要作用机制都是通过抑制HIF-1α下游促血管生成因子的表达，调控血管生成，阻断HCC进展，在延长晚期HCC患者生存期方面都取得不错的效果[26]。如今靶向血管生成已成为HCC靶向治疗的研究热点，而HIF-1α作为HCC血管生成的关键调控因子，必将成为HCC靶向治疗的重要靶点。
2.3 靶向HIF-1α干预HCC的上皮细胞-间充质转化(EMT)
EMT是上皮细胞向具有间充质表型的细长细胞转化的过程，被认为是癌症转移起始的关键机制，在癌变和转移中发挥着重要作用[27]。HIF-1α作为缺氧导致的EMT中最关键的调控因子，可以通过调节Snail、Slug、Twist和ZEB1等相关转录因子，经TGF-β、Notch、Wnt/β-catenin等多条信号通路促进肿瘤细胞迁移和侵袭[28]。靶向HIF-1α调控EMT已成为近年研究的热点。FENG B等[29]研究发现，缺氧状态下罗勒多糖通过靶向HIF-1α下调间充质标志物(β-catenin、N-cadherin和vimentin)的表达，同时上调上皮标志物(E-cadherin、VMP1和ZO-1)的表达，即罗勒多糖可通过抑制HIF-1α介导的EMT来干预肝癌转移和进展。CHEN Q W等[30]发现蜂毒肽能在降低HIF-1α水平的同时逆转缺氧诱导的EMT变化，并通过动物实验证明蜂毒肽可通过靶向HIF-1α干预肝癌中缺氧诱导的血管拟态形成和EMT, 显著抑制肿瘤生长。另有临床靶向治疗研究[31]显示，松友饮联合TACE在延长HCC患者生存方面具有不错的效果，其机制是通过抑制HIF-1α相关EMT, 进而干预HCC的侵袭转移。目前, HIF-1α调控EMT抑制HCC转移和进展的相关报道越来越多，显示出以HIF-1α为靶点调控EMT从而治疗HCC的优势，为HCC靶向治疗提供了更多思路和见解。
2.3 靶向HIF-1α干预HCC的上皮细胞-间充质转化(EMT)
EMT是上皮细胞向具有间充质表型的细长细胞转化的过程，被认为是癌症转移起始的关键机制，在癌变和转移中发挥着重要作用[27]。HIF-1α作为缺氧导致的EMT中最关键的调控因子，可以通过调节Snail、Slug、Twist和ZEB1等相关转录因子，经TGF-β、Notch、Wnt/β-catenin等多条信号通路促进肿瘤细胞迁移和侵袭[28]。靶向HIF-1α调控EMT已成为近年研究的热点。FENG B等[29]研究发现，缺氧状态下罗勒多糖通过靶向HIF-1α下调间充质标志物(β-catenin、N-cadherin和vimentin)的表达，同时上调上皮标志物(E-cadherin、VMP1和ZO-1)的表达，即罗勒多糖可通过抑制HIF-1α介导的EMT来干预肝癌转移和进展。CHEN Q W等[30]发现蜂毒肽能在降低HIF-1α水平的同时逆转缺氧诱导的EMT变化，并通过动物实验证明蜂毒肽可通过靶向HIF-1α干预肝癌中缺氧诱导的血管拟态形成和EMT, 显著抑制肿瘤生长。另有临床靶向治疗研究[31]显示，松友饮联合TACE在延长HCC患者生存方面具有不错的效果，其机制是通过抑制HIF-1α相关EMT, 进而干预HCC的侵袭转移。目前, HIF-1α调控EMT抑制HCC转移和进展的相关报道越来越多，显示出以HIF-1α为靶点调控EMT从而治疗HCC的优势，为HCC靶向治疗提供了更多思路和见解。
2.4 靶向HIF-1α干预HCC的免疫微环境
肿瘤微环境(TME)由肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫细胞、血管、信号分子和细胞外基质组成。以缺氧为特征的TME广泛存在于各种实体瘤中，肿瘤细胞的多种生物学行为都受到TME中与缺氧密切相关的多种因素的影响[32]。缺氧条件下, HIF-1α介导的糖酵解使肿瘤细胞乳酸堆积，形成酸性TME，有利于HIF-1α下调具有抗肿瘤作用的免疫细胞，同时上调免疫抑制细胞，形成有利于肿瘤细胞免疫逃逸的抑制性免疫TME[33-35]。靶向HIF-1α的治疗可有效干预HCC抑制性免疫TME的形成，抑制免疫逃逸的发生[36-37]。研究[38]发现, HIF抑制剂32-134D通过诱导HIF-1α的降解，靶向调控HCC的TME, 促使介导HCC免疫逃避的肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞减少，而发挥抗HCC作用的CD8+ T细胞和自然杀伤细胞增多，从而达到治疗HCC的效果。另有研究[39]证明，薯蓣丸可通过HIF-1α信号通路抑制负性免疫调控因子PD-1与PD-L1的表达，促进肿瘤淋巴细胞CD4与CD8的表达，促使其发挥杀伤肿瘤的作用，从而抑制HCC的免疫逃逸。其他靶向HCC免疫TME的治疗药物，如作为晚期HCC二线治疗于2020年首次被写入中国CSCO肝癌指南的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗“双免疫”联合治疗方案，其作用机制也是通过调控HIF-1α相关免疫TME而达到治疗HCC的效果[26]。近年来靶向HIF-1α调控HCC免疫TME的相关研究成果显示，靶向HIF-1α的HCC治疗方案极具可行性。
2.4 靶向HIF-1α干预HCC的免疫微环境
肿瘤微环境(TME)由肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫细胞、血管、信号分子和细胞外基质组成。以缺氧为特征的TME广泛存在于各种实体瘤中，肿瘤细胞的多种生物学行为都受到TME中与缺氧密切相关的多种因素的影响[32]。缺氧条件下, HIF-1α介导的糖酵解使肿瘤细胞乳酸堆积，形成酸性TME，有利于HIF-1α下调具有抗肿瘤作用的免疫细胞，同时上调免疫抑制细胞，形成有利于肿瘤细胞免疫逃逸的抑制性免疫TME[33-35]。靶向HIF-1α的治疗可有效干预HCC抑制性免疫TME的形成，抑制免疫逃逸的发生[36-37]。研究[38]发现, HIF抑制剂32-134D通过诱导HIF-1α的降解，靶向调控HCC的TME, 促使介导HCC免疫逃避的肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞减少，而发挥抗HCC作用的CD8+ T细胞和自然杀伤细胞增多，从而达到治疗HCC的效果。另有研究[39]证明，薯蓣丸可通过HIF-1α信号通路抑制负性免疫调控因子PD-1与PD-L1的表达，促进肿瘤淋巴细胞CD4与CD8的表达，促使其发挥杀伤肿瘤的作用，从而抑制HCC的免疫逃逸。其他靶向HCC免疫TME的治疗药物，如作为晚期HCC二线治疗于2020年首次被写入中国CSCO肝癌指南的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗“双免疫”联合治疗方案，其作用机制也是通过调控HIF-1α相关免疫TME而达到治疗HCC的效果[26]。近年来靶向HIF-1α调控HCC免疫TME的相关研究成果显示，靶向HIF-1α的HCC治疗方案极具可行性。
3. 展望
近年来，多种HCC靶向治疗药物已逐渐被研发并应用于临床。HCC的信号传导是一个复杂、多因素、多途径和交叉对话的蛋白网络系统，因此针对单一的靶点进行治疗并不足以抑制病情的进展，挖掘新的HCC治疗靶点，多靶点联合治疗HCC将是今后一个重要的研究方向。靶向HIF-1α可实现多途径调控HCC的进展，各项研究数据表明，以HIF-1α为潜在治疗靶点进行深入研究已成为完善HCC多靶点治疗体系的重要推动力。
3. 展望
近年来，多种HCC靶向治疗药物已逐渐被研发并应用于临床。HCC的信号传导是一个复杂、多因素、多途径和交叉对话的蛋白网络系统，因此针对单一的靶点进行治疗并不足以抑制病情的进展，挖掘新的HCC治疗靶点，多靶点联合治疗HCC将是今后一个重要的研究方向。靶向HIF-1α可实现多途径调控HCC的进展，各项研究数据表明，以HIF-1α为潜在治疗靶点进行深入研究已成为完善HCC多靶点治疗体系的重要推动力。
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