Relationship of serum periostin with bone mineral density in maintenance hemodialysis patients
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摘要:目的
探讨维持性血液透析(MHD)患者血清骨膜素(POSTN)水平与骨密度的关系。
方法选择2022年10月—2023年10月于青岛市市立医院本部血液净化中心接受MHD治疗时间超过3个月的95例患者为研究对象(实验组), 同时选择同期50例在本院体检中心行健康检查的健康人群作为对照组。收集实验组和对照组性别、年龄等临床资料。采集透析前空腹静脉血，检测甲状旁腺激素(PTH)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮、血清肌酐、血钙、血磷等指标。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定MHD患者及健康人群的血清POSTN水平。探讨MHD患者血清POSTN水平与骨密度的相关性; 采用单因素、多因素二元Logistic回归分析探讨MHD患者骨密度低下的危险因素，并评估血清POSTN水平预测MHD患者骨密度低下的临床价值。
结果实验组血清POSTN水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。根据骨密度T值不同将95例MHD患者分为骨量正常组47例(T值>-1.0)和骨密度低下组48例(T值≤-1.0)。骨密度低下组血清POSTN水平、透析龄、PTH、ALP、血磷、β2微球蛋白、女性占比均高于骨量正常组，差异有统计学意义(P < 0.05)。Pearson相关性分析显示, MHD患者骨密度T值与血清POSTN、透析龄、C反应蛋白、PTH、ALP、血磷、β2微球蛋白呈负相关(r=-0.695、-0.688、-0.246、-0.528、-0.216、-0.309、-0.293, P均 < 0.05)。二元Logistic回归分析结果显示，调整了透析龄、PTH、ALP等混杂因素后, MHD患者高血清POSTN水平是发生骨密度低下的独立危险因素。受试者工作特征(ROC)曲线显示，血清POSTN水平预测MHD患者骨密度低下的曲线下面积(AUC)为0.901, 血清POSTN水平的截断值为29.66 ng/L。
结论MHD患者血清POSTN水平较健康人群高，且这一指标与MHD患者骨密度低下相关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between serum periostin (POSTN) level and bone mineral density in patients undergoing maintenance hemodialysis (MHD).
MethodsNinety-five patients who had received MHD treatment for more than 3 months in the Hemodialysis Center of Qingdao Municipal Hospital from October 2022 to October 2023 were enrolled as experimental group. Meanwhile, 50 healthy individuals undergoing health examinations in the Physical Examination Center of the same hospital during the same period were selected as the control group. Clinical data such as gender and age were collected for both groups. Fasting venous blood samples were collected before dialysis to measure parathyroid hormone (PTH), alkaline phosphatase (ALP), urea nitrogen, serum creatinine, serum calcium, serum phosphorus, and other indicators. Serum POSTN levels in MHD patients and healthy individuals were determined using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The correlation between serum POSTN levels and bone mineral density in MHD patients was explored. Univariate and multivariate binary Logistic regression analyses were performed to identify risk factors for low bone mineral density in MHD patients and assess the clinical value of serum POSTN level in predicting low bone mineral density in these patients.
ResultsThe serum POSTN level in the experimental group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). These patients were divided into two groups based on T-values: normal bone mass group(47 cases, T value >-1.0) and low bone mineral density (48 cases, T value≤-1.0). The low bone mineral density group had significantly higher serum POSTN levels, dialysis vintage, PTH, ALP, serum phosphorus, β2-microglobulin levels, and a higher proportion of females compared to the normal bone mass group (P < 0.05). Pearson correlation analysis revealed negative correlations of bone mineral density T values with serum POSTN, dialysis vintage, C-reactive protein, PTH, ALP, serum phosphorus, and β2-microglobulin in MHD patients (r=-0.695, -0.688, -0.246, -0.528, -0.216, -0.309, -0.293; P < 0.05). Multivariate binary Logistic regression analysis showed that after adjusting for confounding factors such as dialysis vintage, PTH, and ALP, high serum POSTN level was an independent risk factor for low bone mineral density in MHD patients. The receiver operating characteristic (ROC) curve indicated that the area under the curve (AUC) for serum POSTN level in predicting low bone mineral density in MHD patients was 0.901, with a cut-off value of 29.66 ng/L.
ConclusionMHD patients have higher serum POSTN levels than healthy individuals, and this marker is associated with low bone mineral density in MHD patients.
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慢性肾病矿物质与骨异常(CKD-MBD)是一种涉及骨代谢异常、血管及软组织钙化等一系列病理变化的综合征[1-3]。这些代谢异常可进一步升高骨骼疾病风险及不良心血管事件的发生率[4]。当前主流观点[5-7]认为, CKD-MBD的发生机制与磷蓄积、甲状旁腺激素(PTH)和成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平升高以及维生素D缺乏等因素密切相关，主要通过促进血管钙化、内皮功能障碍和骨结构改变等途径影响心血管疾病的发生及骨折风险。骨膜素(POSTN)作为CKD进展中的新兴生物标志物及潜在治疗靶点，主要通过PI3K/Akt和FAK等信号通路及其他机制参与调控骨形成、血管钙化、组织重塑、血管生成及炎症反应等过程。本研究探讨维持性血液透析(MHD)患者血清POSTN水平与骨密度的关联，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2022年10月—2023年10月于青岛市市立医院本部血液净化中心接受MHD治疗时间3个月以上的95例患者为研究对象(实验组)，同时选择同期50例在本院体检中心行健康检查者的健康人群作为对照组。纳入标准: ①尿素清除指数(Kt/V)>1.2者; ②年龄>18周岁者。排除标准: ①既往长期使用激素或近6个月内有大剂量激素使用史者; ②近3个月内发生严重感染或应用抗生素者; ③近3个月内有骨折史、骨关节恶性肿瘤病史、手术史或严重创伤者; ④ MHD治疗不规律或有精神疾病、无法配合及依从性差者; ⑤合并其他疾病者，如原发性甲状旁腺功能亢进、自身免疫性疾病、严重营养不良、急性心脑血管疾病等。本研究通过青岛市市立医院医学伦理学审查(审批编号: KTLL202306123), 并获得所有入选者知情同意。
1.2 方法
收集实验组和对照组性别、年龄等临床资料。采集透析前空腹静脉血，检测PTH、碱性磷酸酶(ALP)、血钙、血磷等指标。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定MHD患者及健康人群的血清POSTN水平。采用青岛市市立医院东院区及本部院区核医学科双能X线骨密度仪检测股骨颈的骨密度，根据亚洲参考数据库，将MHD患者骨量与同种族、同性别年轻个体的峰值骨量进行比较，将骨密度绝对值转换为骨密度T值。中轴骨骨量减少伴肱骨近端、骨盆、前臂远端骨折，或髋部、椎体发生过骨质疏松性骨折，均可诊断为骨质疏松症[8]。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件进行统计分析，对计量资料行Kolmogorov-Smimov正态分布检验及方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以(x±s) 表示，组间比较采用两独立样本t检验; 符合非正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25, P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。连续性变量间相关性研究采用Pearson相关性分析。采用单因素、多因素二元Logistic回归分析模型探讨MHD患者腹主动脉中重度钙化发生的独立危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组POSTN水平比较
实验组患者平均年龄(58.25±11.63)岁，其中女40例，血清POSTN水平为29.22(27.44, 31.09) ng/mL; 对照组平均年龄(47.80±11.41)岁，其中女26例，血清POSTN水平为12.74(8.89, 18.34) ng/mL。实验组血清POSTN水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.2 MHD患者一般资料和生化指标比较
根据T值不同将95例MHD患者分为骨量正常组47例(T值>-1.0)和骨密度低下组48例(T值≤-1.0)。骨密度低下组血清POSTN水平、透析龄、PTH、ALP、血磷、β2微球蛋白、女性占比均高于骨量正常组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。Pearson相关性分析显示, MHD患者骨密度T值与血清POSTN、透析龄、C反应蛋白、PTH、ALP、血磷、β2微球蛋白呈负相关(r=-0.695、-0.688、-0.246、-0.528、-0.216、-0.309、-0.293, P < 0.05), 见表 2。
表 1 MHD患者一般资料和生化指标比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]项目 实验组(n=95) 骨量正常组(n=47) 骨密度低下组(n=48) χ2/t/Z P 女性 40(42.11) 15(31.91) 25(52.08) 3.963 0.047 年龄/岁 58.25±11.63 58.43±11.89 61.50(50.50, 66.75) -0.156 0.876 透析龄/月 50.00(34.00, 66.00) 34.00(26.00, 50.00) 70.67±30.33 -5.754 < 0.001 原发病 糖尿病 38(40.00) 17(36.17) 21(43.75) 0.568 0.451 高血压 23(24.41) 13(27.66) 10(20.83) 0.603 0.437 肾小球肾炎 22(23.16) 13(27.66) 9(18.75) 1.059 0.303 其他疾病 12(12.63) 4(8.51) 8(16.67) 1.431 0.232 白细胞/(×109/L) 5.55(4.70, 6.80) 5.77(4.99, 6.58) 5.23(4.20, 7.16) -1.582 0.114 血红蛋白/(g/L) 107.21±15.26 106.74±13.68 107.67±16.80 0.293 0.770 C反应蛋白/(×109/L) 1.28(0.50, 4.80) 0.64(0.05, 4.30) 1.49(0.50, 6.55) -1.348 0.178 甲状旁腺激素/(pg/mL) 287.30(175.10, 473.20) 228.11±110.51 470.35(250.33, 790.75) -4.816 < 0.001 碱性磷酸酶/(U/L) 111.18(84.14, 136.29) 91.34(64.22, 115.33) 122.42(92.88, 163.56) -3.358 < 0.001 血钙/(mmol/L) 2.25(2.06, 2.43) 2.27(2.08, 2.04) 2.21(2.05, 2.45) -0.205 0.838 血镁/(mmol/L) 1.14(1.05, 1.27) 1.19±0.17 1.11(1.00, 1.26) -1.549 0.121 血磷/(mmol/L) 1.96(1.61, 2.64) 1.75(1.51, 2.19) 2.32±0.83 -2.505 0.012 血钾/(mmol/L) 5.00±0.76 5.04±0.78 4.96±0.74 -0.502 0.617 血钠/(mmol/L) 137.42±3.03 137.68±3.17 137.17±2.90 -0.814 0.418 血肌酐/(mmol/L) 426.40±177.25 416.88±150.51 453.73±201.21 0.518 0.606 尿素氮/(mmol/L) 11.32(8.47, 15.58) 11.31(8.71, 15.19) 11.54(7.91, 15.59) -0.220 0.826 β2微球蛋白/(mg/L) 17.47(13.18, 20.60) 16.64±5.33 18.09(14.06, 20.53) -0.934 0.350 白蛋白/(g/L) 39.84(36.94, 41.59) 39.80(38.18, 41.73) 39.92(36.02, 41.47) -0.514 0.608 甘油三酯/(mmol/L) 1.35(1.00, 2.00) 1.35(0.99, 2.03) 1.41(1.02, 1.95) -0.149 0.882 总胆固醇/(mmol/L) 4.32(3.44, 4.86) 4.20±1.19 4.25±0.81 0.254 0.800 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.02(0.87, 1.24) 1.00(0.88, 1.24) 1.06±0.29 -0.141 0.888 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.51±0.67 2.49±0.77 2.54±0.55 0.379 0.706 骨膜素/(ng/mL) 29.22(27.44, 31.09) 27.47±1.51 31.04(29.74, 34.16) -7.351 < 0.001 表 2 MHD患者骨密度T值与临床资料相关性分析临床资料 骨密度T值 r P 年龄 -0.062 0.549 透析龄 -0.688 < 0.001 骨膜素 -0.695 < 0.001 白细胞 0.076 0.466 血红蛋白 -0.115 0.267 C反应蛋白 -0.246 0.016 甲状旁腺激素 -0.528 < 0.001 碱性磷酸酶 -0.216 0.036 血钙 0.078 0.453 血镁 -0.034 0.746 血磷 -0.309 0.002 血钾 0.070 0.498 血钠 0.062 0.551 血肌酐 -0.119 0.251 尿素氮 0.016 0.879 β2微球蛋白 -0.293 0.004 白蛋白 0.138 0.183 甘油三酯 -0.085 0.414 总胆固醇 -0.153 0.138 高密度脂蛋白 0.093 0.368 低密度脂蛋白 -0.201 0.051 2.3 MHD患者骨密度低下的影响因素分析
为了进一步探讨MHD患者骨密度低下的影响因素，以是否发生骨密度低下(股骨颈T值≤-1视为骨密度低下)作为因变量，选取组间差异及相关性有意义的各指标为自变量行单因素二元Logistic回归分析，将有统计学意义的自变量，行共线性分析[方差膨胀因子(VIF)均 < 10]后纳入多因素二元Logistic回归分析。结果显示，调整了透析龄、PTH、ALP等混杂因素后, MHD患者高血清POSTN水平是发生骨密度低下的独立危险因素[OR(95%CI)=30.392(2.645~349.269), P=0.006], 见表 3。
表 3 MHD患者骨密度低下影响因素的Logistic回归分析影响因素 单因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析 OR(95%CI) P OR(95%CI) P 透析龄 1.070(1.040~1.101) < 0.001 1.073(0.982~1.172) 0.120 单核细胞 0.122(0.009~1.696) 0.117 — — C反应蛋白 1.015(0.990~1.042) 0.241 — — 甲状旁腺激素 1.006(1.003~1.009) < 0.001 1.017(0.998~1.036) 0.072 碱性磷酸酶 1.014(1.004~1.025) 0.007 1.008(0.967~1.052) 0.699 血磷 2.038(1.134~3.662) 0.017 0.719(0.135~3.834) 0.699 β2微球蛋白 1.051(0.983~1.124) 0.142 — — 骨膜素 4.071(2.242~7.391) < 0.001 30.392(2.645~349.269) 0.006 2.4 MHD患者血清POSTN水平预测骨密度低下的受试者工作特征(ROC)曲线
血清POSTN水平预测MHD患者骨密度低下的曲线下面积(AUC)为0.901, 血清POSTN水平的截断值为29.66 ng/L(95%CI: 0.832~0.970), 见图 1。
3. 讨论
POSTN是一种分泌型细胞外基质蛋白，参与骨重塑、心血管发育、肿瘤生长与转移以及炎症反应[9-11]。该蛋白于1993年首次从小鼠成骨细胞系中被识别，随后发现其可作为调节因子，促进成骨细胞的黏附和分化[12]。POSTN在维持骨稳态中扮演着重要角色[13]。研究[14]表明，在肾小球病变的动物模型及患者中, POSTN呈高表达，且在CKD患者中，其表达水平与组织学受损程度和肾功能下降程度显著相关。
随着CKD分期增加，矿物质和骨代谢紊乱越来越显著，心血管钙化和骨质疏松风险不断增高[15-18]。目前国内外针对成年CKD患者骨细胞的研究相对较少，基础实验的相关分子机制研究成果广泛，包括Wnt、BMP、激活素A、Notch等信号通路的调节，以及RANKL/OPG等多个标记蛋白的作用等。POSTN在骨组织中优先在骨膜表达，其通过降低硬化蛋白水平，激活LRP5/Wnt/β-连环蛋白级联，促进成骨细胞内基因转录，从而诱导骨形成[19-20]。RANKL是促进破骨细胞形成的关键因素，也是骨质疏松的重要致病机制。近期研究揭示，在RANKL过表达的小鼠模型中，组织蛋白酶K(Ctsk)通过抑制POSTN的生成来限制骨形成并增加骨脆性，为骨质疏松提供了新的潜在机制解释[21]。此外, 17β-E2/periostin/Wnt/β-catenin通路能够增强去卵巢大鼠骨髓基质细胞的成骨作用，有助于缓解骨质疏松症[22]; POSTN还通过ILK/Akt/GSK-3β的激活途径增强骨髓骨骼干细胞的成骨能力[23]。近年来对中国绝经后妇女的骨密度研究[24]发现，血清POSTN水平与骨密度呈负相关，提示血清POSTN可能是骨质疏松症的潜在生化标志物。因此, POSTN在调节骨组织中多种细胞的分化成熟方面扮演重要角色，其水平可在一定程度上反映骨骼系统的健康状况。然而，在CKD患者及相关生物实验中, POSTN与骨密度下降之间的具体分子机制尚未完全阐明。本研究结果显示, MHD患者血清POSTN水平较正常人群升高, 95例MHD患者中, 48例出现骨密度下降(T值≤-1.0), 且骨密度低下组血清POSTN水平高于骨量正常组。本研究结果进一步表明，高血清POSTN水平是MHD患者发生骨密度低下的独立危险因素。
考虑到腹主动脉钙化可能导致骨密度测量误差[25], 本研究仅收集和分析了患者股骨颈部位的骨密度数据，旨在排除动脉钙化对骨密度评估的潜在影响。鉴于本研究为小样本横断面研究，实验对象选择可能存在偏差，且部分服用钙制剂、维生素D及其衍生物等患者入组后未停用相关药物，本研究结果在推广至其他透析患者群体时仍需进一步验证。同时，本研究未能对患者进行多次随访，可能导致结果存在一定偏差。
综上所述, MHD患者血清POSTN水平较健康人群显著升高，且这一指标与MHD患者骨密度低下相关。血清POSTN可能是一种反映MHD患者骨密度下降的潜在标志物，但仍需更多研究进一步论证。
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表 1 MHD患者一般资料和生化指标比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]
项目 实验组(n=95) 骨量正常组(n=47) 骨密度低下组(n=48) χ2/t/Z P 女性 40(42.11) 15(31.91) 25(52.08) 3.963 0.047 年龄/岁 58.25±11.63 58.43±11.89 61.50(50.50, 66.75) -0.156 0.876 透析龄/月 50.00(34.00, 66.00) 34.00(26.00, 50.00) 70.67±30.33 -5.754 < 0.001 原发病 糖尿病 38(40.00) 17(36.17) 21(43.75) 0.568 0.451 高血压 23(24.41) 13(27.66) 10(20.83) 0.603 0.437 肾小球肾炎 22(23.16) 13(27.66) 9(18.75) 1.059 0.303 其他疾病 12(12.63) 4(8.51) 8(16.67) 1.431 0.232 白细胞/(×109/L) 5.55(4.70, 6.80) 5.77(4.99, 6.58) 5.23(4.20, 7.16) -1.582 0.114 血红蛋白/(g/L) 107.21±15.26 106.74±13.68 107.67±16.80 0.293 0.770 C反应蛋白/(×109/L) 1.28(0.50, 4.80) 0.64(0.05, 4.30) 1.49(0.50, 6.55) -1.348 0.178 甲状旁腺激素/(pg/mL) 287.30(175.10, 473.20) 228.11±110.51 470.35(250.33, 790.75) -4.816 < 0.001 碱性磷酸酶/(U/L) 111.18(84.14, 136.29) 91.34(64.22, 115.33) 122.42(92.88, 163.56) -3.358 < 0.001 血钙/(mmol/L) 2.25(2.06, 2.43) 2.27(2.08, 2.04) 2.21(2.05, 2.45) -0.205 0.838 血镁/(mmol/L) 1.14(1.05, 1.27) 1.19±0.17 1.11(1.00, 1.26) -1.549 0.121 血磷/(mmol/L) 1.96(1.61, 2.64) 1.75(1.51, 2.19) 2.32±0.83 -2.505 0.012 血钾/(mmol/L) 5.00±0.76 5.04±0.78 4.96±0.74 -0.502 0.617 血钠/(mmol/L) 137.42±3.03 137.68±3.17 137.17±2.90 -0.814 0.418 血肌酐/(mmol/L) 426.40±177.25 416.88±150.51 453.73±201.21 0.518 0.606 尿素氮/(mmol/L) 11.32(8.47, 15.58) 11.31(8.71, 15.19) 11.54(7.91, 15.59) -0.220 0.826 β2微球蛋白/(mg/L) 17.47(13.18, 20.60) 16.64±5.33 18.09(14.06, 20.53) -0.934 0.350 白蛋白/(g/L) 39.84(36.94, 41.59) 39.80(38.18, 41.73) 39.92(36.02, 41.47) -0.514 0.608 甘油三酯/(mmol/L) 1.35(1.00, 2.00) 1.35(0.99, 2.03) 1.41(1.02, 1.95) -0.149 0.882 总胆固醇/(mmol/L) 4.32(3.44, 4.86) 4.20±1.19 4.25±0.81 0.254 0.800 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.02(0.87, 1.24) 1.00(0.88, 1.24) 1.06±0.29 -0.141 0.888 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.51±0.67 2.49±0.77 2.54±0.55 0.379 0.706 骨膜素/(ng/mL) 29.22(27.44, 31.09) 27.47±1.51 31.04(29.74, 34.16) -7.351 < 0.001 
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表 2 MHD患者骨密度T值与临床资料相关性分析
临床资料 骨密度T值 r P 年龄 -0.062 0.549 透析龄 -0.688 < 0.001 骨膜素 -0.695 < 0.001 白细胞 0.076 0.466 血红蛋白 -0.115 0.267 C反应蛋白 -0.246 0.016 甲状旁腺激素 -0.528 < 0.001 碱性磷酸酶 -0.216 0.036 血钙 0.078 0.453 血镁 -0.034 0.746 血磷 -0.309 0.002 血钾 0.070 0.498 血钠 0.062 0.551 血肌酐 -0.119 0.251 尿素氮 0.016 0.879 β2微球蛋白 -0.293 0.004 白蛋白 0.138 0.183 甘油三酯 -0.085 0.414 总胆固醇 -0.153 0.138 高密度脂蛋白 0.093 0.368 低密度脂蛋白 -0.201 0.051
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表 3 MHD患者骨密度低下影响因素的Logistic回归分析
影响因素 单因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析 OR(95%CI) P OR(95%CI) P 透析龄 1.070(1.040~1.101) < 0.001 1.073(0.982~1.172) 0.120 单核细胞 0.122(0.009~1.696) 0.117 — — C反应蛋白 1.015(0.990~1.042) 0.241 — — 甲状旁腺激素 1.006(1.003~1.009) < 0.001 1.017(0.998~1.036) 0.072 碱性磷酸酶 1.014(1.004~1.025) 0.007 1.008(0.967~1.052) 0.699 血磷 2.038(1.134~3.662) 0.017 0.719(0.135~3.834) 0.699 β2微球蛋白 1.051(0.983~1.124) 0.142 — — 骨膜素 4.071(2.242~7.391) < 0.001 30.392(2.645~349.269) 0.006
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