Mendelian randomization analysis of the causal association between bronchial asthma and bone mineral density
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摘要:目的
采用两样本孟德尔随机化(MR)方法探讨支气管哮喘与不同部位骨密度的因果关联。
方法从不同的全基因组关联分析研究中分别获取暴露因素和结局的汇总数据,选取与支气管哮喘强相关的单核苷酸多态性作为工具变量,并去除连锁不平衡者。采用逆方差加权法(IVW)作为MR分析的主要方法,并采用加权中位数法、简单模型、加权模型和MR-Egger回归方法进行补充,通过敏感性分析评估结果的稳定性。
结果IVW的随机效应模型分析结果显示,跟骨骨密度(OR=0.986,95% CI:0.974~0.998,P=0.023)作为结局数据集,与支气管哮喘存在反向因果效应,腰椎骨密度(OR=1.031,95% CI:0.984~1.081,P=0.195)、股骨颈骨密度(OR=1.014,95% CI:0.973~1.057,P=0.505)、前臂骨密度(OR=1.011,95% CI:0.935~1.094,P=0.775)作为结局数据集,与支气管哮喘无因果效应。MR-Egger截距检验结果显示,腰椎骨密度、股骨颈骨密度、前臂骨密度、跟骨骨密度截距的P>0.05,表明不存在水平多效性,结果较稳定。
结论MR分析显示支气管哮喘与跟骨骨密度存在反向因果效应,临床医师应加强对支气管哮喘患者跟骨骨密度的监测,以便及时发现并干预骨质疏松症。
Abstract:ObjectiveTo investigate the causal association between bronchial asthma and bone mineral density at different sites using a two-sample Mendelian randomization (MR) approach.
MethodsSummary data for exposure factors and outcome were obtained from different genome-wide association studies.Single nucleotide polymorphisms strongly associated with bronchial asthma were selected as instrumental variables,and those in linkage disequilibrium were excluded.The inverse-variance weighted (IVW) method was used as the primary method for MR analysis,complemented by weighted median,simple mode,weighted mode,and MR-Egger regression methods.Sensitivity analyses were conducted to assess the stability of the results.
ResultsThe random-effects model of IVW analysis showed that heel bone mineral density (OR=0.986;95% CI,0.974 to 0.998;P=0.023) as the outcome dataset had a reverse causal effect with bronchial asthma,while lumbar spine bone mineral density (OR=1.031;95% CI,0.984 to 1.081;P=0.195),femoral neck bone mineral density (OR=1.014;95% CI,0.973 to 1.057;P=0.505),and forearm bone mineral density (OR=1.011;95% CI,0.935 to 1.094;P=0.775) as outcome datasets showed no causal effect with bronchial asthma.The MR-Egger intercept test results indicated that the P-values for the intercepts of lumbar bone mineral density,femoral neck bone mineral density,forearm bone mineral density,and calcaneal bone mineral density were all over 0.05,suggesting no horizontal pleiotropy and relatively stable results.
ConclusionMR analysis reveals a reverse causal effect between bronchial asthma and heel bone mineral density,suggesting that clinicians should strengthen the monitoring of heel bone mineral density in patients with bronchial asthma to timely detect and intervene osteoporosis.
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Keywords:
- bronchial asthma /
- bone mineral density /
- Mendelian randomization /
- genetic variation /
- osteoporosis
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骨质疏松症(OP)是老年人群中常见的代谢性疾病，以骨密度(BMD)降低为特征，可导致骨脆性增加、骨强度减弱，升高骨折风险[1]。支气管哮喘(BA)是临床常见的慢性炎症性疾病，已被证实与心脏病、中风和肥胖等多种疾病有关[2-3]。糖皮质激素是BA的常用治疗药物，亦是继发性骨质疏松的常见危险因素[4]。JUNG J W等[5]发现, BA与BMD降低有关，但其因果关联尚不明确。LAATIKAINEN A K等[6]则发现，无皮质类固醇使用史的围绝经期BA患者的BMD与非BA患者无差异，提示BA本身并非OP的风险因子。此矛盾结果可能源于观察性研究无法完全排除混杂因素和反向因果效应。随机对照试验(RCT)是因果推断的金标准，但其实施受限于可行性、成本、伦理等多种因素[7]。孟德尔随机化(MR)方法以遗传变异作为工具变量(IVs), 已被证实可有效评估暴露因素与结局的因果关联，不仅能规避反向因果偏倚，还能有效控制混杂因素[8-9]。本研究基于MR方法分析BA与BMD的关系，以期为公共卫生策略的制订和临床实践提供参考依据，从而减轻BA对骨骼健康的负面影响，提升患者的生活质量。
1. 资料与方法
1.1 资料来源
BA的汇总统计数据来自英国生物样本库408 442名欧洲人的大规模全基因组关联分析(GWAS)[10]; 参照国际骨质疏松联盟(GEFOS)对53 236名欧洲血统个体进行的GWAS荟萃分析[11]，从GEFOS网站获取腰椎BMD(LS-BMD)、股骨颈BMD(FN-BMD)、前臂BMD(FA-BMD)和跟骨BMD(Heel-BMD)的GWAS汇总统计量进行分析，详细信息见表 1。MR研究必须满足3个关键假设: ①关联性假设，即IVs与暴露因素应具有强相关性; ②独立性假设，即IVs与影响暴露因素和结局因果关联的其他混杂因素应无相关性; ③排他性假设，即IVs仅能通过影响暴露因素间接影响结局，而不能直接影响结局[12-13]。
表 1 GWAS汇总数据信息暴露因素/结局 数据公布年份 样本种族来源 单核苷酸多态性数量/个 样本量/例 数据来源网址 PubMed ID 支气管哮喘 2021 欧洲 34 551 291 408 442 https://www.ebi.ac.uk/gwas/downloads/summary-statistics 34103634 腰椎骨密度 2015 混合 10 582 867 28 498 http://www.gefos.org/?q=content/data-release-2015 26367794 股骨颈骨密度 2015 混合 10 586 900 32 735 http://www.gefos.org/?q=content/data-release-2015 26367794 前臂骨密度 2015 混合 9 955 366 8 143 http://www.gefos.org/?q=content/data-release-2015 26367794 跟骨骨密度 2018 欧洲 13 705 641 426 824 http://www.gefos.org/?q=content/data-release-2018 30598549 1.2 IVs筛选
本研究中, MR分析以单核苷酸多态性(SNPs)作为IVs, 检验暴露因素与结局的因果关联。选取的IVs应满足3个要求: ① IVs与相应的暴露因素呈强相关(基于P < 5×10-8的临界值，选择显著的SNPs); ② IVs之间相互独立，避免SNPs之间因连锁不平衡发生偏移(r2 < 0.001, 连锁不平衡距离>10 000 kb)[14-15]; ③排除F统计量 < 10的IVs, 以最大限度地减少潜在的弱仪器偏倚[F=R2(n-k-1)/k(1-R2), 其中n为样本量, k为纳入的IVs数量, R2表示所选SNPs解释暴露的程度; R2=2×(1-MAF)×MAF×β2[16], 其中MAF为最小等位基因频率, β为等位基因效应值]。此外，为了规避多效性IVs的潜在影响，本研究通过搜索Phenoscanner V2数据库(http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/)进行筛选，最终排除与结局直接强相关的SNPs(P < 5×10-8)。
1.3 MR分析
采用两样本MR方法评估BA与不同部位BMD的因果效应，以逆方差加权法(IVW)为主要方法，以MR-Egger回归、加权中位数法(WME)、简单模型(SM)和加权模型(WM)为补充方法，计算BA遗传变异与不同部位BMD的因果关联[17]。
1.4 敏感性分析
采用Cochran′s Q检验进行敏感性分析，以检验个体遗传变异估计值间的异质性。若Cochran′s Q检验显示P < 0.05，表明SNPs之间存在异质性，采用IVW的随机效应模型进行最终的MR分析[18]。为明确潜在的水平多效性，采用MR-Egger截距检验进行多效性检验，截距的P>0.05表示不存在水平多效性[19]。采用留一法逐一剔除IVs, 若剔除某个IVs后其他IVs的MR结果与总结果差异很大，说明MR结果对该IVs是敏感的。
2. 结果
2.1 SNPs筛选结果
BA的GWAS研究中，初步筛选出强相关IVs共14 734个。根据IVs之间的连锁不平衡情况，筛选出无连锁不平衡关联的独立IVs, 并删除含有回文序列的SNPs。通过查找Phenoscanner V2数据库，去除影响OP相关潜在混杂因素的SNPs, 剔除甲状腺功能减退、免疫系统疾病、糖尿病、吸收不良、饮酒等混杂因素，包括rs2995089、rs10178845、rs13099273、rs943689、rs3827780、rs11816044、rs1689510、rs28498223、rs10477741共9个SNPs。Heel-BMD操作过程中，剔除与结局密切相关的4个SNPs(P < 5×10-8), 分别为rs11088309、rs12365699、rs4480384、rs479844, 并剔除MR-PRESSO方法发现的5个异常SNPs, 分别为rs11042902、rs12165508、rs1870140、rs4722758、rs56375023。最终, LS-BMD、FN-BMD、FA-BMD、Heel-BMD的独立SNPs被纳入作为BA的IVs, 数量分别为57、57、57、49个。本研究中，单个SNPs对应的F值范围为26.07~357.40, F值均大于10, 表明结果不存在弱IVs偏倚，确保了研究结果的可靠性。
2.2 MR分析结果
IVW分析结果显示, Heel-BMD(OR=0.986, 95%CI: 0.974~0.998, P=0.023)作为结局数据集，与BA存在反向因果效应(P < 0.05); LS-BMD(OR=1.031, 95%CI: 0.984~ 1.081, P=0.195)、FN-BMD(OR=1.014, 95%CI: 0.973~1.057, P=0.505)、FA-BMD(OR=1.011, 95%CI: 0.935~1.094, P=0.775)作为结局数据集，均与BA无因果效应(P>0.05)。MR-Egger回归方法分析结果显示, BA与LS-BMD存在正向因果效应(P < 0.05)。见表 2。
表 2 支气管哮喘与骨密度关系的孟德尔随机化分析结果暴露因素 结局 单核苷酸多态性数量/个 孟德尔随机化分析 方法 OR 95%CI P 支气管哮喘 腰椎骨密度 57 MR-Egger回归 1.127 1.004~1.264 0.047 加权中位数法 1.023 0.957~1.093 0.491 逆方差加权法 1.031 0.984~1.081 0.195 简单模型 1.014 0.883~1.164 0.843 加权模型 1.056 0.954~1.169 0.258 支气管哮喘 股骨颈骨密度 57 MR-Egger回归 1.039 0.936~1.152 0.479 加权中位数法 1.021 0.965~1.079 0.489 逆方差加权法 1.014 0.973~1.057 0.505 简单模型 0.989 0.886~1.104 0.850 加权模型 1.029 0.957~1.106 0.449 支气管哮喘 前臂骨密度 57 MR-Egger回归 1.027 0.843~1.252 0.792 加权中位数法 1.066 0.960~1.183 0.252 逆方差加权法 1.011 0.935~1.094 0.775 简单模型 1.022 0.832~1.255 0.826 加权模型 1.058 0.918~1.220 0.459 支气管哮喘 跟骨骨密度 49 MR-Egger回归 0.982 0.952~1.012 0.237 加权中位数法 0.985 0.970~1.001 0.071 逆方差加权法 0.986 0.974~0.998 0.023 简单模型 0.975 0.936~1.015 0.188 加权模型 0.975 0.944~1.007 0.153 2.3 敏感性分析结果
Cochran′s Q检验结果显示, LS-BMD、FA-BMD的SNPs之间不存在异质性(P>0.05); FN-BMD(P=0.03)、Heel-BMD(P < 0.001)的SNPs之间存在潜在异质性，故选用随机效应模型。IVW的随机效应模型分析结果显示, BA与Heel-BMD确实存在因果关联，且BA是Heel-BMD降低的风险因子。MR-Egger截距检验结果显示, LS-BMD、FN-BMD、FA-BMD、Heel-BMD截距的P>0.05, 表明本研究结果不存在水平多效性，结果较稳定。见表 3。
表 3 敏感性分析结果暴露因素 结局 异质性检验 水平多效性检验 Q P 截距 P 支气管哮喘 腰椎骨密度 73.709 0.056 -0.007 0.107 股骨颈骨密度 76.945 0.033 -0.002 0.627 前臂骨密度 64.274 0.209 -0.001 0.869 跟骨骨密度 85.505 0.001 < 0.001 0.754 留一法分析结果显示，依次剔除各SNPs后，剩余SNPs的IVW分析结果与纳入全部SNPs的分析结果相近，表明没有单一SNPs对总体的因果效应估计产生显著影响，见图 1。漏斗图显示，因果关联效应的散点基本呈现对称分布，进一步证实了上述分析结果的稳定性，见图 2。
3. 讨论
本研究基于开放的GWAS数据库，采用MR分析方法探讨BA与不同部位BMD之间的因果关联。IVW的随机效应模型分析结果显示, BA与LS-BMD、FN-BMD、FA-BMD不存在因果效应，但BA与Heel-BMD存在反向因果效应。值得注意的是，本研究中BA的GWAS数据集由欧洲血统的个体组成，而LS-BMD、FN-BMD、FA-BMD的GWAS数据集包括混合血统的个体，这种人群分层的差异可能造成结果偏倚。本研究中, MR-Egger回归方法分析结果显示, BA与LS-BMD存在正向因果效应，然而因果关联的推断不能通过补充方法来验证，这意味着现有证据不充分，应谨慎对待结论。
一项横断面研究[20]显示，患有慢性肺病(包括慢性阻塞性肺疾病和BA)且未接受全身性皮质类固醇治疗的男性患者，其OP患病率几乎是对照组的4倍。VRIES F D等[21]基于英国全科医学研究数据库开展的大型病例对照研究发现，潜在的呼吸系统疾病在骨折风险升高中起着重要作用。这2项研究中，肺部疾病的严重程度均与BMD降低呈正相关。第3次全国健康和营养检查调查(NHANES)[22]结果表明，无论男女，气道阻塞程度加重均与OP发生率升高相关，即便调整年龄、吸烟、体质量指数、体力活动和药物类型(包括吸入或口服皮质类固醇、支气管扩张剂和雌激素)，也不会改变结果。一项针对45~76岁英国女性的横断面研究[23]表明，全髋关节、股骨颈和大转子部位的BMD与第1秒用力呼气容积呈显著正相关，这种关联在调整体质量和身高后依然成立。尽管该研究未分析吸入性皮质类固醇的使用情况，但排除有呼吸系统疾病史的患者后，研究结果仍然相似。
BA与BMD之间的作用及机制目前尚未完全明确，既往研究提出的机制主要包括维生素D水平不足、肺功能受损和炎症状态。①维生素D水平不足: 维生素D经肝脏和肾脏代谢转化为活性形式，即25-羟基维生素D[25(OH)D], 再进一步转化为1，25-二羟基维生素D[1, 25-(OH)2D3]。血清1，25-(OH)2D3水平与BMD呈正相关，与甲状旁腺激素(PTH)水平呈负相关[24]。PTH在维持钙稳态中发挥关键作用，可促进胶原基质降解，导致BMD下降，增加骨质疏松和骨折的发生风险[25]。BA患者常合并维生素D缺乏症，这可能归因于患者体力活动减少、户外光照时间缩短等因素[22, 26]。美国的一项横断面研究[27]报告，血清1, 25-(OH)2D3水平与成年女性的骨盆BMD相关。维生素D缺乏会引起继发性甲状旁腺功能亢进, PTH刺激前体破骨细胞转化为成熟破骨细胞，进而促进骨质流失和OP[28]。流行病学研究[29]显示，维生素D水平与BA有关, BA患者维生素D缺乏现象比健康人群更常见，且与气道高反应性、嗜酸性粒细胞增多有关。②肺功能受损: 中国新乡农村队列研究[30]采用线性回归分析调整潜在混杂因素后发现, BMD降低0.1 g/cm2与用力肺活量减少53.0 mL和第1秒用力呼气容积降低33.5 mL相关，提示BMD降低与肺功能受损相关。③炎症状态: BA患者机体内表达的细胞因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β、白细胞介素(IL)-1β、IL-4和IL-8等，这些细胞因子已被证实影响骨骼重塑过程[31-32]。一方面，这些细胞因子可直接抑制骨形成。例如, Wnt/β-catenin信号通路在骨骼发育中至关重要，调控间充质干细胞向成骨细胞的分化，而TNF-α作为DKK-1(一种Wnt拮抗剂)的关键诱导剂，可抑制成骨细胞分化[33-34]。另一方面，促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β可通过激活破骨细胞活性，促进骨吸收，从而影响骨骼健康[33]。
本研究创新性采用MR分析方法从遗传学角度探讨BA与不同部位BMD的因果关系，具有一定优势: ① MR分析是研究暴露因素与结局因果关联的有效工具，能够规避混杂因素和反向因果效应的干扰，相较于RCT, 其具有提高结果准确性、节约时间和经济成本的优点。②研究数据来源于公开的GWAS数据库，庞大的样本量结合多重敏感性分析，确保了MR分析中IVs的强度和研究结果的稳定性，且研究不涉及伦理风险。然而，本研究亦存在一些局限性: ①研究样本主要为欧洲血统人群，可能限制研究结果的泛化能力，使其难以推广至全球多元人群，此外，研究样本中包含的非欧洲血统个体可能导致人口分层偏差，影响IVs的有效性; ②本研究未能获取详细的性别、年龄等数据，无法深入探讨BA与BMD因果关联在不同性别和年龄段间的差异性。
综上所述, MR分析结果显示, BA与Heel-BMD存在反向因果效应，但与LS-BMD、FN-BMD、FA-BMD无因果效应。临床医师应加强对BA患者Heel-BMD的监测，以便及时发现并干预OP, 显著提升患者的生活质量和日常功能，进而改善整体预后。
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表 1 GWAS汇总数据信息
暴露因素/结局 数据公布年份 样本种族来源 单核苷酸多态性数量/个 样本量/例 数据来源网址 PubMed ID 支气管哮喘 2021 欧洲 34 551 291 408 442 https://www.ebi.ac.uk/gwas/downloads/summary-statistics 34103634 腰椎骨密度 2015 混合 10 582 867 28 498 http://www.gefos.org/?q=content/data-release-2015 26367794 股骨颈骨密度 2015 混合 10 586 900 32 735 http://www.gefos.org/?q=content/data-release-2015 26367794 前臂骨密度 2015 混合 9 955 366 8 143 http://www.gefos.org/?q=content/data-release-2015 26367794 跟骨骨密度 2018 欧洲 13 705 641 426 824 http://www.gefos.org/?q=content/data-release-2018 30598549 
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表 2 支气管哮喘与骨密度关系的孟德尔随机化分析结果
暴露因素 结局 单核苷酸多态性数量/个 孟德尔随机化分析 方法 OR 95%CI P 支气管哮喘 腰椎骨密度 57 MR-Egger回归 1.127 1.004~1.264 0.047 加权中位数法 1.023 0.957~1.093 0.491 逆方差加权法 1.031 0.984~1.081 0.195 简单模型 1.014 0.883~1.164 0.843 加权模型 1.056 0.954~1.169 0.258 支气管哮喘 股骨颈骨密度 57 MR-Egger回归 1.039 0.936~1.152 0.479 加权中位数法 1.021 0.965~1.079 0.489 逆方差加权法 1.014 0.973~1.057 0.505 简单模型 0.989 0.886~1.104 0.850 加权模型 1.029 0.957~1.106 0.449 支气管哮喘 前臂骨密度 57 MR-Egger回归 1.027 0.843~1.252 0.792 加权中位数法 1.066 0.960~1.183 0.252 逆方差加权法 1.011 0.935~1.094 0.775 简单模型 1.022 0.832~1.255 0.826 加权模型 1.058 0.918~1.220 0.459 支气管哮喘 跟骨骨密度 49 MR-Egger回归 0.982 0.952~1.012 0.237 加权中位数法 0.985 0.970~1.001 0.071 逆方差加权法 0.986 0.974~0.998 0.023 简单模型 0.975 0.936~1.015 0.188 加权模型 0.975 0.944~1.007 0.153
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表 3 敏感性分析结果
暴露因素 结局 异质性检验 水平多效性检验 Q P 截距 P 支气管哮喘 腰椎骨密度 73.709 0.056 -0.007 0.107 股骨颈骨密度 76.945 0.033 -0.002 0.627 前臂骨密度 64.274 0.209 -0.001 0.869 跟骨骨密度 85.505 0.001 < 0.001 0.754
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[1] 刘愉勤, 刘英, 李兰, 等. 骨质疏松椎体骨折磁共振STIR信号改变与CT骨折线类型的关系[J]. 实用临床医药杂志, 2024, 28(5): 21-24. doi: 10.7619/jcmp.20233934 [2] CHUNG W S, LIN C L, CHEN Y F, et al. Increased stroke risk among adult asthmatic patients[J]. Eur J Clin Invest, 2014, 44(11): 1025-1033. doi: 10.1111/eci.12336
[3] GUH D P, ZHANG W, BANSBACK N, et al. The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight: a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Public Health, 2009, 9: 88. doi: 10.1186/1471-2458-9-88
[4] BUCKLEY L, HUMPHREY M B. Glucocorticoid-induced osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2018, 379(26): 2547-2556. doi: 10.1056/NEJMcp1800214
[5] JUNG J W, KANG H R, KIM J Y, et al. Are asthmatic patients prone to bone loss?[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2014, 112(5): 426-431. doi: 10.1016/j.anai.2014.02.013
[6] LAATIKAINEN A K, KRÖGER H P, TUKIAINEN H O, et al. Bone mineral density in perimenopausal women with asthma: a population-based cross-sectional study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159(4 Pt 1): 1179-1185.
[7] HARITON E, LOCASCIO J J. Randomised controlled trials- the gold standard for effectiveness research: study design: randomised controlled trials[J]. BJOG, 2018, 125(13): 1716. doi: 10.1111/1471-0528.15199
[8] BOWDEN J, HOLMES M V. Meta-analysis and Mendelian randomization: a review[J]. Res Synth Methods, 2019, 10(4): 486-496. doi: 10.1002/jrsm.1346
[9] 刘波, 游俊杰, 郑思琳, 等. 基于孟德尔随机化分析胃食管反流病与慢性阻塞性肺疾病的因果关系研究[J]. 实用临床医药杂志, 2024, 28(1): 113-117. doi: 10.7619/jcmp.20232575 [10] VALETTE K, LI Z L, BON-BARET V, et al. Prioritization of candidate causal genes for asthma in susceptibility loci derived from UK Biobank[J]. Commun Biol, 2021, 4(1): 700. doi: 10.1038/s42003-021-02227-6
[11] ZHENG H F, FORGETTA V, HSU Y H, et al. Whole-genome sequencing identifies EN1 as a determinant of bone density and fracture[J]. Nature, 2015, 526(7571): 112-117. doi: 10.1038/nature14878
[12] DAVEY SMITH G, HEMANI G. Mendelian randomization: genetic anchors for causal inference in epidemiological studies[J]. Hum Mol Genet, 2014, 23(R1): R89-R98. doi: 10.1093/hmg/ddu328
[13] BOWDEN J, DAVEY SMITH G, BURGESS S. Mendelian randomization with invalid instruments: effect estimation and bias detection through Egger regression[J]. Int J Epidemiol, 2015, 44(2): 512-525. doi: 10.1093/ije/dyv080
[14] HEMANI G, ZHENG J, ELSWORTH B, et al. The MR-Base platform supports systematic causal inference across the human phenome[J]. eLife, 2018, 7: e34408. doi: 10.7554/eLife.34408
[15] GENOMES PROJECT CONSORTIUM, AUTON A, BROOKS L D, et al. A global reference for human genetic variation[J]. Nature, 2015, 526(7571): 68-74. doi: 10.1038/nature15393
[16] MENSAH-KANE J, SCHMIDT A F, HINGORANI A D, et al. No clinically relevant effect of heart rate increase and heart rate recovery during exercise on cardiovascular disease: a Mendelian randomization analysis[J]. Front Genet, 2021, 12: 569323. doi: 10.3389/fgene.2021.569323
[17] BURGESS S, DUDBRIDGE F, THOMPSON S G. Combining information on multiple instrumental variables in Mendelian randomization: comparison of allele score and summarized data methods[J]. Stat Med, 2016, 35(11): 1880-1906. doi: 10.1002/sim.6835
[18] BURGESS S, THOMPSON S G. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method[J]. Eur J Epidemiol, 2017, 32(5): 377-389. doi: 10.1007/s10654-017-0255-x
[19] BOWDEN J, DEL GRECO M F, MINELLI C, et al. A framework for the investigation of pleiotropy in two-sample summary data Mendelian randomization[J]. Stat Med, 2017, 36(11): 1783-1802. doi: 10.1002/sim.7221
[20] IQBAL F, MICHAELSON J, THALER L, et al. Declining bone mass in men with chronic pulmonary disease: contribution of glucocorticoid treatment, body mass index, and gonadal function[J]. Chest, 1999, 116(6): 1616-1624. doi: 10.1378/chest.116.6.1616
[21] VRIES F D, VAN STAA T P, BRACKE M S, et al. Severity of obstructive airway disease and risk of osteoporotic fracture[J]. Eur Respir J, 2005, 25(5): 879-884. doi: 10.1183/09031936.05.00058204
[22] SIN D D, MAN J P, PAUL MAN S F. The risk of osteoporosis in Caucasian men and women with obstructive airways disease[J]. Am J Med, 2003, 114(1): 10-14. doi: 10.1016/S0002-9343(02)01297-4
[23] LEKAMWASAM S, TRIVEDI D P, KHAW K T. An association between respiratory function and bone mineral density in women from the general community: a cross sectional study[J]. Osteoporos Int, 2002, 13(9): 710-715. doi: 10.1007/s001980200097
[24] MOON R J, CITERONI N L, AIHIE R R, et al. Early life programming of skeletal health[J]. Curr Osteoporos Rep, 2023, 21(4): 433-446. doi: 10.1007/s11914-023-00800-y
[25] WÖLFL C, ENGLERT S, MOGHADDAM A A, et al. Time course of 25(OH)D3 vitamin D3 as well as PTH (parathyroid hormone) during fracture healing of patients with normal and low bone mineral density (BMD)[J]. BMC Musculoskelet Disord, 2013, 14: 6. doi: 10.1186/1471-2474-14-6
[26] FORD E S, HEATH G W, MANNINO D M, et al. Leisure-time physical activity patterns among US adults with asthma[J]. Chest, 2003, 124(2): 432-437. doi: 10.1378/chest.124.2.432
[27] BISCHOFF-FERRARI H A, KIEL D P, DAWSON-HUGHES B, et al. Dietary calcium and serum 25-hydroxyvitamin D status in relation to BMD among U. S. adults[J]. J Bone Miner Res, 2009, 24(5): 935-942. doi: 10.1359/jbmr.081242
[28] HOLICK M F. Vitamin D deficiency[J]. N Engl J Med, 2007, 357(3): 266-281. doi: 10.1056/NEJMra070553
[29] BREHM J M, CELEDÓN J C, SOTO-QUIROS M E, et al. Serum vitamin D levels and markers of severity of childhood asthma in Costa Rica[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179(9): 765-771. doi: 10.1164/rccm.200808-1361OC
[30] ZENG X, LIU D L, ZHAO X M, et al. Association of bone mineral density with lung function in a Chinese general population: the Xinxiang rural cohort study[J]. BMC Pulm Med, 2019, 19(1): 239. doi: 10.1186/s12890-019-1008-2
[31] BOYLE W J, SIMONET W S, LACEY D L. Osteoclast differentiation and activation[J]. Nature, 2003, 423(6937): 337-342. doi: 10.1038/nature01658
[32] BENDRE M S, MONTAGUE D C, PEERY T, et al. Interleukin-8 stimulation of osteoclastogenesis and bone resorption is a mechanism for the increased osteolysis of metastatic bone disease[J]. Bone, 2003, 33(1): 28-37. doi: 10.1016/S8756-3282(03)00086-3
[33] LIU M R, HUO Y T, CHENG Y X. Mechanistic regulation of Wnt pathway-related progression of chronic obstructive pulmonary disease airway lesions[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2023, 18: 871-880. doi: 10.2147/COPD.S391487
[34] DAI L Q, XU D, WAN C, et al. DKK1 positively correlates with lung function in COPD patients and reduces airway inflammation[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2022, 17: 93-100. doi: 10.2147/COPD.S341249
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