Construction of a prognostic model for hepatocellular carcinoma based on immune and metabolism related genes and drug prediction
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摘要:目的
构建基于免疫和代谢相关基因的肝细胞癌(HCC)预后预测模型，分析HCC患者的预后免疫反应，并通过药物敏感性分析筛选治疗HCC的潜在药物。
方法从癌症基因组图谱(TCGA)数据库获得HCC表达谱数据及临床数据，从Immport数据库获取免疫相关基因列表; 采用Perl语言从分子签名数据库(MSig DB)提取代谢相关通路基因集，通过差异分析和共表达分析找到共表达相关基因; 采用单因素Cox回归分析、最小绝对收缩选择算子(LASSO)回归分析和多因素Cox回归分析筛选预后相关基因并构建HCC的风险预后模型，计算所有HCC患者样本的风险评分。以风险评分的中位值为临界值，通过风险曲线、Kaplan-Meier生存分析、受试者工作特征(ROC)曲线、独立预后分析、列线图评估预后模型的可靠性。分析风险评分与通路富集分析、免疫细胞浸润的相关性。采用药物敏感性分析获取HCC潜在治疗药物。
结果获得5个有独立预后价值的免疫与代谢基因，构建了一个基于免疫和代谢基因的预后模型。生存分析显示，总数据集、训练组和验证组中，低风险组的生存率均高于高风险组，差异有统计学意义(P < 0.05)。训练组的预后模型1、3、5年的ROC曲线的曲线下面积分别为0.780、0.699、0.706。Cox回归分析显示分级和风险评分可以作为HCC的独立预后影响因素(P < 0.05), 一致性指数为0.734(95%CI: 0.669~0.798)，模型性能较好。免疫细胞浸润结果显示，静息NK细胞、单核细胞、M0巨噬细胞、M1巨噬细胞在高低风险组中存在显著差异(P < 0.05)。药物敏感性分析筛选得到12种可能对HCC患者具有潜在治疗效果的药物(P < 0.01)。
结论基于5个免疫和代谢基因构建的HCC预后模型的预测性能较好，可以作为评价预后的新指标; 筛选得到的12种药物对HCC具有潜在疗效。
Abstract:ObjectiveTo construct a prognostic prediction model for hepatocellular carcinoma (HCC) based on immune and metabolism related genes, analyze the prognostic immune response of HCC patients, and screen potential drugs for HCC treatment through drug sensitivity analysis.
MethodsHCC expression profiling and clinical data were obtained from The Cancer Genome Atlas (TCGA) database, and a list of immune-related genes was obtained from the Immport database; the Perl language was used to extract metabolism-related pathway gene sets from the Molecular Signatures Database(MSig DB), and co-expression related genes were found through differential analysis and co-expression analysis; the univariate Cox regression analysis, the least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression analysis, and multivariate Cox regression analysis were used to screen prognosis-related genes and construct a risk prognosis model for HCC, and risk scores for all HCC samples were calculated. Using the median risk score as the critical value, the reliability of the prognostic model was evaluated through risk curves, Kaplan-Meier survival analysis, receiver operating characteristic (ROC) curves, independent prognostic analysis, and Nomograms. The correlations between risk scores and pathway enrichment analysis as well as immune cell infiltration were analyzed. Drug sensitivity analysis was used to identify potential therapeutic drugs for HCC.
ResultsFive immune and metabolic genes with independent prognostic value were obtained, and a prognostic model based on immune and metabolic genes was constructed. Survival analysis showed that in the total dataset, training group and validation group, the survival rate of the low-risk group was significantly higher than that ofthe high-risk group (P < 0.05). The areas under the ROC curves of the prognostic model for the training group at 1, 3 and 5 years were 0.780, 0.699 and 0.706 respectively. Cox regression analysis showed that grading and risk score could be used as independent prognostic factors for HCC (P < 0.05), with a concordance index of 0.734 (95%CI, 0.669 to 0.798), indicating good model performance. Immune cell infiltration results showed significant differences in resting NK cells, monocytes, M0 macrophages, and M1 macrophages between the high-risk and low-risk groups (P < 0.05). Drug sensitivity analysis screened 12 drugs that may have potential therapeutic effects in HCC patients (P < 0.01).
ConclusionThe prognostic model of HCC based on five immune and metabolic genes has good predictive performance, and can be used as a new indicator for prognosis evaluation; the 12 drugs screened out have potential efficacy for HCC.
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1. 临床资料
患者, 男, 77岁，因“发现血肌酐升高3年余”于2023年8月17日入院。患者2020年9月25日因头昏乏力，伴有活动后心慌、气短住院。血常规: 白细胞3.87×109/L, 红细胞2.00×1012/L, 血红蛋白61 g/L; 肾功能: 肌酐245.7 μmol/L; 尿常规: 尿蛋白
2023年8月17日患者因血肌酐持续升高3年余入院，入院时患者有全身乏力，活动后胸闷气促，食纳睡眠不佳，小便量少。既往有“高血压”病史10年余; 既往3年前胃肠镜+病理提示有“中度慢性浅表性胃炎(Hp阳性)、横结肠管状腺瘤”，予抗Hp治疗，未行手术治疗。入院体检: 心肺未见异常，腹软，全腹无压痛、无反跳痛, Murphy征阴性，肝肾区无叩痛，双下肢轻度水肿。辅助检查: 血常规: 红细胞1.64×1012/L, 血红蛋白53 g/L; 尿常规: 尿蛋白
2. 讨论
WM是一种与IgM相关的淋巴浆细胞性淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的2%, 常见于老年白种人。WM是一种罕见的、无法治愈的癌症，其发病特点具有遗传易感性和家族聚集性，其病程特点具有异质性[1-2]。
骨髓中存在与克隆淋巴浆细胞相关的IgM单克隆蛋白≥10%即可诊断，超过90%的患者可检测到MYD88中的L265P突变, 30%患者可检测到CXCR4突变，且表达CD20[3]。利用MYD88突变与否可将WM患者区分为2种群体，缺乏MYD88突变的患者在组织学上与MYD88突变的患者相似，但骨髓受累程度和血清IgM水平明显降低。与MYD88类似, CXCR4中体细胞突变的存在影响WM的疾病发展，携带CXCR4突变的患者淋巴病变发生率明显降低，而未携带CXCR4突变的患者骨髓受累程度和血清IgM水平升高，伴或不伴有高黏质血症风险的升高。有研究[3-4]发现MYD88和CXCR4双突变患者骨髓肿瘤负荷最高，血清IgM水平最高，发病时症状最多; 无MYD88突变的患者死亡风险较高, CXCR4 WHIM突变与生存预后无关; 因此, MYD88和CXCR4联合突变可以更准确地提示临床预后。本例患者初次就诊时检测到MYD88中的L265P基因突变阳性，血清IgM 7.24 g/L, 骨髓中见小淋巴细胞淋巴瘤侵犯; 浆细胞样淋巴细胞占21.0%; 流式细胞学检查: 单克隆B淋巴细胞占有核细胞17.62%。免疫分型CD20(+), CD5(-)、CD10(-)、CD23(-)。符合C5-CD10-小淋巴细胞淋巴瘤表型，且以除外其他已知类型的淋巴瘤，WM诊断明确。
通常无症状的WM患者无需治疗，但需要终身检测，其进展为症状性疾病的独立预测因子包括IgM水平大于4 500 mg/dL, 骨髓浸润70%或以上淋巴浆细胞性淋巴瘤, β2微球蛋白>4 mg/L或更高，白蛋白＜3.5 g/dL[5]。若出现并发症如中重度周围神经病变、淀粉样蛋白沉积、冷凝集素溶血性贫血和Ⅱ型混合冷球蛋白血症等，则需治疗。治疗方案主要是基于利妥昔单抗的联合化疗，如利妥昔单抗联合环磷酰胺和地塞米松。年龄、血红蛋白水平、血小板计数、β2微球蛋白、乳酸脱氢酶和IgM浓度等因素都会影响患者的预后[6]。此外，最新的研究[7]发现，基线18F-FDG PET/CT中病灶糖酵解总量(TLG)和代谢肿瘤体积(MTV) 2个代谢指标是预测WM患者无进展生存期和下一次治疗时间的独立预后因素。根据修订后的WM国际预后评分系统，本例患者处于极高风险，中位生存期2.9年[8]。
WM可以多年保持惰性，且很少影响肾脏，与多发性骨髓瘤相比, WM相关肾脏损害中肾小球内损伤占主导地位，临床上可表现为轻度蛋白尿和镜下血尿[9-10]。WM可能通过以下几种机制影响肾脏: 恶性淋巴样浆细胞对肾间质的直接浸润致肾小管病变; 单克隆IgM和轻链沉积致肾小球的相关病变; 免疫介导的细胞反应; 大量的单克隆IgM增加血液黏度，致使肾小球毛细血管袢形成微血栓等。一项大型回顾性肾活检研究表明，WM相关肾脏疾病15年累积发病率为5.1%, 进展为终末期肾病的患者不到3%。但WM患者的肾脏病变种类繁多, VOS J M等[11]研究了1 391例WM患者，其中44例有肾脏疾病，活检证实与WM相关。其分析的WM肾脏病理类型中, 25%为肾脏淀粉样变性, 23%为单克隆IgM沉积病/冷球蛋白血症，18%淋巴瘤细胞浸润，轻链沉积病和轻链管型肾病各占9%, 2%为结晶贮积性肾病，其他少见的可能与WM有关包括血栓性微血管病(7%)、微小病变性肾病(5%)和膜性肾病(2%)。VOS J M等还发现44例患者的中位总生存期为11.5年，短于其余未累及肾脏的WM患者16年以上的中位生存期，治疗后肾功能稳定或改善的患者生存期更长。因此建议在WM患者的病程中监测肾脏疾病，对于不明原因的肾功能下降的患者考虑肾活检，以便有针对性的调整患者的治疗方案[12]。第10届华氏巨球蛋白血症国际研讨会的共识治疗建议，烷化药物(苯达莫司汀、环磷酰胺)和蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米、伊唑唑米)，无论是与利妥昔单抗联合，还是BTK抑制剂(伊鲁替尼)，单独或与利妥昔单抗联合，都是有症状的WM患者一线治疗选择[13]。
本例患者早期确诊WM时已存在肾功能异常，针对原发病WM给予2个周期的DRC方案化疗。患者化疗后贫血较前改善，复查IgM较前升高，后逐渐降低，最低至6.79 g/L, 第1次复查骨髓镜检提示: 粒系增生为主，红系巨核细胞偏低; 未见异常淋巴细胞，成熟浆细胞占2%; 第2次骨髓镜检提示粒红巨三系增生，未见异常淋巴细胞，成熟浆细胞占3%; 根据第6届WM国际研讨会制定的标准[14], 患者化疗后得到部分血液学缓解。有数据[15]表明血清IgM和骨髓反应之间可能存在差异，嘌呤类似物和单克隆抗体治疗的IgM反应通常很慢，因为这些药物可能选择性地消耗CD20+B细胞成分，而保留CD138+浆细胞成分，这可能是本例患者治疗后血清中持续检测出IgM的原因。但是患者经过2个周期化疗后，复查肾功能未见明显改善，建议其早期行肾活检以确定肾功能下降的原因，但患方拒绝，于2021年2月肾活检示冷球蛋白血症相关膜增生性肾小球肾炎。冷冻蛋白血症性肾小球肾炎是单克隆丙种球蛋白病，特别是WM的一种少见的并发症。冷球蛋白是一种免疫球蛋白，可在低于37 ℃的温度下沉淀并在重新加热时溶解，由免疫复合物介导可诱发肾脏受累的小血管炎。其分为3种亚型: Ⅰ型由分离的单克隆IgM组成，通常与浆细胞恶液质有关; Ⅱ型包括具有类风湿因子阳性的单克隆IgM和多克隆IgG; Ⅲ型包括类风湿因子阳性的多克隆IgG和IgM[16], 而本例患者属于Ⅰ型。一项针对45例患者的单中心研究发现，在Ⅰ型CG患者中，皮肤损伤是最常见的症状(57.8%), 其次是周围神经病变(22.2%)和肾脏受累(15.6%)。29例患者(64.4%)开始治疗, 13例患者(44.8%)选择利妥昔单抗方案, 11例患者(37.9%)选择硼替佐米方案。治疗后临床症状明显改善，临床缓解率为86.2%, 其中临床完全缓解率为34.5%, 实验室缓解率为88.9%, 其中完全缓解率为33.3%, 部分缓解率为55.6%。预期1年总生存率为97.8%[17]。有研究[18]发现，感染是WM患者死亡的主要原因之一。患者2022年11月、2023年1月分别因丹毒、肺部感染入院，均出现了慢性肾衰竭急性加重，患者拒绝了长期肾脏替代治疗，在后续的诊疗过程中，患者肾功能未见明显改善，考虑患者肾功能的进行性下降与反复感染也有关联。
近2年有报道[19]称, BTK抑制剂对利妥昔单抗难治性WM相关肾损伤有显著疗效。最近有研究发现，奥布替尼作为高选择性第2代BTK抑制剂，安全性良好，用于治疗惰性和侵袭性B细胞淋巴样恶性肿瘤具有良好的疗效[20-21]。本例患者后期的维持治疗方案改为口服奥布替尼，但由于患者自身原因一段时间后停用。此次入院复查肾功能未见明显改善，最终因肾功能衰竭进入长期肾脏替代治疗阶段，考虑奥布替尼对本例肾衰竭患者肾功能逆转疗效不显著。但不可否认的是，曾有利妥昔单抗难治性WM合并冷球蛋白血症相关性肾损害的患者，在接受了伊鲁替尼治疗后摆脱了透析。因此，使用依鲁替尼可能是利妥昔单抗难治性WM伴严重肾损害的替代方案之一。
目前, WM相关肾损伤的治疗预后仍不是很清楚，没有症状的WM患者通常不需要治疗。出现症状时需要及时治疗，尤其是出现肾脏损害，在积极治疗原发病的同时，定期评估肾功能及早期肾活检非常有必要，评估是否需要肾脏替代治疗，改善患者预后，从而为患者争取更多的生存时间。
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图 2 肝细胞癌预后显著基因
A: 单因素Cox回归筛选的预后显著基因(前20个); B: Lasso回归中的Coef系数剖面图; C: Lasso回归中调整参数进行10倍交叉验证。
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图 2 肝细胞癌预后显著基因
A: 单因素Cox回归筛选的预后显著基因(前20个); B: Lasso回归中的Coef系数剖面图; C: Lasso回归中调整参数进行10倍交叉验证。
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图 3 风险评分图、生存状态散点图和基因表达热图
A、B、C: 总数据集、训练组和验证组的风险评分图; D、E、F: 总数据集、训练组和验证组的生存状态散点图; G、H、I: 总数据集、训练组和验证组的热图。
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图 3 风险评分图、生存状态散点图和基因表达热图
A、B、C: 总数据集、训练组和验证组的风险评分图; D、E、F: 总数据集、训练组和验证组的生存状态散点图; G、H、I: 总数据集、训练组和验证组的热图。
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图 10 药物敏感性分析
A: 唑来膦酸敏感性; B: 阿法替尼敏感性; C: 阿培利司敏感性; D: AZD7762(一种细胞周期检测点激酶抑制剂)敏感性; E: 硼替佐米敏感性; F: 氟维司群敏感性; G: 达沙替尼敏感性; H: 奥希替尼敏感性; I: 紫杉醇敏感性; J: 星孢菌素敏感性; K: 维奈托克敏感性; L: 长春瑞滨敏感性。
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图 10 药物敏感性分析
A: 唑来膦酸敏感性; B: 阿法替尼敏感性; C: 阿培利司敏感性; D: AZD7762(一种细胞周期检测点激酶抑制剂)敏感性; E: 硼替佐米敏感性; F: 氟维司群敏感性; G: 达沙替尼敏感性; H: 奥希替尼敏感性; I: 紫杉醇敏感性; J: 星孢菌素敏感性; K: 维奈托克敏感性; L: 长春瑞滨敏感性。
表 1 总数据集、验证组与训练组临床资料比较[n(%)]
临床数据 分类 总数据集(n=370) 验证组(n=111) 训练组(n=259) P 年龄 ≤65岁 232(62.70) 67(60.36) 165(63.71) 0.622 >65岁 138(37.30) 44(39.64) 94(36.29) 分级 G1 55(14.86) 13(11.71) 42(16.22) 0.582 G2 177(47.84) 53(47.75) 124(47.88) G3 121(32.70) 38(34.24) 83(32.05) G4 12(3.24) 5(4.50) 7(2.70) 未分级 5(1.36) 2(1.80) 3(1.15) 分期 Ⅰ期 171(46.22) 57(51.35) 114(44.02) 0.407 Ⅱ期 85(22.97) 21(18.92) 64(24.71) Ⅲ期 85(22.97) 22(19.82) 63(24.32) Ⅳ期 5(1.35) 1(0.90) 4(1.54) 未分期 24(6.49) 10(9.01) 14(5.41) 
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表 1 总数据集、验证组与训练组临床资料比较[n(%)]
临床数据 分类 总数据集(n=370) 验证组(n=111) 训练组(n=259) P 年龄 ≤65岁 232(62.70) 67(60.36) 165(63.71) 0.622 >65岁 138(37.30) 44(39.64) 94(36.29) 分级 G1 55(14.86) 13(11.71) 42(16.22) 0.582 G2 177(47.84) 53(47.75) 124(47.88) G3 121(32.70) 38(34.24) 83(32.05) G4 12(3.24) 5(4.50) 7(2.70) 未分级 5(1.36) 2(1.80) 3(1.15) 分期 Ⅰ期 171(46.22) 57(51.35) 114(44.02) 0.407 Ⅱ期 85(22.97) 21(18.92) 64(24.71) Ⅲ期 85(22.97) 22(19.82) 63(24.32) Ⅳ期 5(1.35) 1(0.90) 4(1.54) 未分期 24(6.49) 10(9.01) 14(5.41)
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表 2 多因素Cox回归纳入的预后基因
基因 系数 P Exp(B) Exp(B)的95%CI 下限 上限 FABP6 0.228 0.008 1.256 0.974 1.618 MAPT 0.507 0.001 1.66 1.242 2.219 GAL 0.315 0.007 1.37 1.089 1.725 PPAT 0.581 0.001 1.788 1.266 2.526 IMPDH1 0.324 0.005 1.383 1.105 1.732
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表 2 多因素Cox回归纳入的预后基因
基因 系数 P Exp(B) Exp(B)的95%CI 下限 上限 FABP6 0.228 0.008 1.256 0.974 1.618 MAPT 0.507 0.001 1.66 1.242 2.219 GAL 0.315 0.007 1.37 1.089 1.725 PPAT 0.581 0.001 1.788 1.266 2.526 IMPDH1 0.324 0.005 1.383 1.105 1.732
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