血清学指标预测急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化的价值

刘一然; 李英男; 孙岩; 张丽

doi:10.7619/jcmp.20241162

血清学指标预测急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化的价值

哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科, 黑龙江哈尔滨, 150001

基金项目:

黑龙江省卫生健康委科研课题 2020-104

详细信息

通讯作者:
张丽, E-mail: zhanglisjnkq@163.com

中图分类号: R743;R741;R446
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出版历程
- 收稿日期: 2024-03-18
- 修回日期: 2024-05-08
- 网络出版日期: 2024-07-19
- 刊出日期: 2024-07-14

Value of serological indicators in predicting early neurological deterioration in patients with acute ischemic stroke

Department of Neurology, the First Hospital Affiliated to Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, 150001

摘要

摘要:
目的
探讨血清学指标预测急性缺血性脑卒中(AIS)患者早期神经功能恶化(END)的价值。
方法
选取276例AIS患者为研究对象，根据是否发生END，分为END组72例和非END组204例。收集所有AIS患者的临床资料。采用多因素Logistic回归分析法分析AIS患者发生END的独立影响因素。采用受试者工作特征(ROC)曲线对各血清学标志物预测END的价值进行评价。
结果
单因素分析显示, END组年龄>75岁者占比、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、空腹血糖(FBG)、尿酸、纤维蛋白原、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)高于非END组，差异具有统计学意义(P < 0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄(OR=1.322, 95% CI: 1.049~1.666)、NIHSS评分(OR=1.793, 95% CI: 1.281~2.510)、FBG (OR=1.392, 95% CI: 1.126~1.722)、PLR (OR=1.505, 95% CI: 1.128~2.008)、NLR (OR=1.677, 95% CI: 1.280~2.197)是AIS患者发生END的独立影响因素。ROC曲线显示, FBG、PLR、NLR预测AIS患者发生END的曲线下面积(AUC)分别为0.642、0.581、0.759。
结论
PLR、NLR、FBG是AIS患者发生END的独立影响因素。NLR对AIS患者发生END的预测价值较高。
- 急性缺血性脑卒中 /
- 早期神经功能恶化 /
- 血小板淋巴细胞比值 /
- 中性粒细胞淋巴细胞比值
Abstract:
Objective
To explore the value of serological indicators in predicting early neurological deterioration (END) in patients with acute ischemic stroke (AIS).
Methods
A total of 276 AIS patients were selected as the study subjects and divided into END group (72 cases) and non-END group (204 cases) based on the occurrence of END. Clinical data from all AIS patients were collected. Multivariable Logistic regression analysis was used to analyze the independent influencing factors of END in AIS patients. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the predictive value of various serological markers for END.
Results
Univariate analysis showed that the END group had a significantly higher proportion of patients aged >75 years, higher National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores, fasting blood glucose (FBG), uric acid, fibrinogen, platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) and neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) compared to the non-END group (P < 0.05). Multivariable Logistic regression analysis revealed that age (OR=1.322, 95%CI, 1.049 to 1.666), NIHSS score (OR=1.793, 95%CI, 1.281 to 2.510), FBG (OR=1.392, 95%CI, 1.126 to 1.722), PLR (OR=1.505, 95%CI, 1.128 to 2.008) and NLR (OR=1.677, 95%CI, 1.280 to 2.197) were independent influencing factors for END in AIS patients. The ROC curve showed that the areas under the curve (AUC) for FBG, PLR and NLR in predicting END in AIS patients were 0.642, 0.581 and 0.759, respectively.
Conclusion
PLR, NLR and FBG are independent influencing factors for the occurrence of END in AIS patients. NLR has a higher predictive value for END in AIS patients.
- acute ischemic stroke /
- early neurological deterioration /
- platelet-to-lymphocyte ratio /
- neutrophil-to-lymphocyte ratio

HTML全文

脑卒中已成为老年人群致死、致残的主要原因，其中以急性缺血性脑卒中(AIS)最为常见 ^[1-2]。在时间窗内接受溶栓治疗被认为是经济、有效的AIS治疗手段^[3]，多数患者的病情可得到缓解，但部分患者会出现病情加重，表现为早期神经功能恶化(END)，并对患者预后产生不利影响^[4-5]。早期识别或预防END的发生，对于降低AIS疾病负担、相关病死率至关重要。目前，END的相关研究主要集中于某单个因素的作用或危险因素方面^[6]，但结果的异质性较强^[7]，且临床可行性不高，故加强END的分子标志物筛查显得尤为重要。血液学指标因获取方便、损伤小，可成为适宜的潜在分子标志物。本研究探讨血清学指标在AIS患者END预测中的评估价值，以期为END分子标志物的筛查提供新依据。

1. 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2019年1月—2023年6月哈尔滨医科大学附属第一医院收治的276例AIS患者为研究对象。纳入标准: ①参照国内相关指南^[3]确诊AIS, 且经影像学检查证实颅内梗死灶者; ②年龄≥60岁者; ③首次AIS, 出现症状24 h内接受静脉溶栓治疗者。排除标准: ①出血性脑卒中者; ②合并颅脑肿瘤、精神与认知异常相关疾病者; ③合并免疫系统疾病、长期慢性感染性疾病者; ④合并严重的心、肝、肾相关疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集

通过电子病历系统收集所有AIS患者的临床资料，主要包括一般资料、血液学指标。其中一般资料包括年龄、性别、吸烟、饮酒、合并的基础疾病、急性卒中治疗低分子肝素试验(TOAST)分型、入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、发病至溶栓时间等。血液学指标包括血常规指标、空腹血糖(FBG)、肝肾功能指标、血脂指标、凝血功能指标、炎症因子、神经元特异性烯醇化酶(NSE)等。根据血常规相关数据计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)。

1.2.2 分组方法

根据是否发生END，将276例AIS患者分为END组72例(26.09%)和非END组204例(73.91%)。溶栓后7 d内, NIHSS评分较基线增加≥2分或运动功能评分较基线增加≥1分定义为END^[8]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0软件分析数据。连续资料采用(x±s)描述，组间比较采用t检验; 分类资料采用[n(%)]表示，组间比较采用卡方检验。采用多因素Logistic回归分析法筛选AIS患者发生END的独立危险因素; 采用受试者工作特征(ROC)曲线对各血清学标志物预测END的价值进行评估，结果以曲线下面积(AUC)表示; 采用DeLong检验对AUC进行统计学比较。检验水准α=0.05。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 END影响因素的单因素分析

单因素分析显示, END组年龄>75岁者占比、NIHSS评分、FBG、尿酸、纤维蛋白原、PLR、NLR高于非END组，差异具有统计学意义(P < 0.05); 2组性别、TOAST分型、基础疾病等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。

表 1 END组与非END组临床资料比较(x±s)[n(%)]

指标	分类	END组(n=72)	非END组(n=204)	t/χ²	P
年龄	>75岁	43(59.72)	82(40.20)	8.189	0.004
	≤75岁	29(40.28)	122(59.80)
性别	男	39(54.17)	101(49.51)	0.462	0.497
	女	33(45.83)	103(50.49)
吸烟		31(43.06)	81(39.71)	0.248	0.619
饮酒		35(48.61)	108(52.94)	0.400	0.527
高血压		44(61.11)	112(54.90)	0.835	0.361
糖尿病		21(29.17)	41(20.10)	2.513	0.113
TOAST分型	大动脉粥样硬化型	22(30.56)	72(35.29)	1.987	0.575
	小动脉闭塞型	13(18.06)	30(14.71)
	心源性	19(26.39)	63(30.88)
	其他	18(25.00)	39(19.12)
入院时NIHSS评分/分		10.89±2.62	9.17±2.23	5.368	< 0.001
发病至溶栓时间/min		253.35±33.19	244.61±40.83	1.635	0.103
FBG/(mmol/L)		7.31±1.89	6.56±1.34	3.643	< 0.001
肌酐/(μmol/L)		76.82±18.37	80.12±19.35	1.260	0.209
尿酸/(μmol/L)		314.37±76.72	289.31±70.93	2.522	0.012
总胆红素/(mmol/L)		21.56±4.58	20.92±3.75	1.173	0.242
纤维蛋白原/(g/L)		2.92±0.70	2.72±0.59	2.352	0.019
D-二聚体/(μg/L)		421.29±113.62	399.84±96.36	1.548	0.123
总胆固醇/(mmol/L)		5.34±1.08	5.16±0.97	1.314	0.190
甘油三酯/(mmol/L)		1.92±0.45	1.83±0.41	1.560	0.119
NSE/(ng/mL)		28.19±6.27	26.73±6.90	1.580	0.115
C反应蛋白/(mg/L)		13.53±3.17	12.78±2.89	1.845	0.066
PLR		149.82±35.36	138.41±30.72	2.602	0.010
NLR		6.89±1.72	5.45±1.01	8.514	< 0.001
TOAST: 急性卒中治疗低分子肝素试验; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; FBG: 空腹血糖; NSE: 神经元特异性烯醇化酶; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; PLR: 血小板与淋巴细胞比值。

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2.2 END影响因素的多因素分析

考虑到单因素分析无法排除混杂因素的影响，进一步采用多因素Logistic回归分析法筛选END的影响因素。在纳入多因素Logistic回归模型时，以单因素分析中P < 0.10的指标为自变量，是否发生END为因变量(未发生END=0, 发生END=1), 自变量筛选方式为逐步筛选法，变量赋值说明见表 2。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、NIHSS评分、FBG、PLR、NLR是AIS患者发生END的影响因素，见表 3。

表 2 多因素分析变量赋值说明

自变量	赋值说明
年龄	≤75岁=0, >75岁=1
NHISS评分	实测数据
FBG	实测数据
尿酸	实测数据
纤维蛋白原	实测数据
C反应蛋白	实测数据
PLR	实测数据
NLR	实测数据

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表 3 多因素Logistic回归分析结果

指标	β	SE	Wald	OR(95%CI)	P
年龄	0.279	0.118	5.595	1.322(1.049~1.666)	0.018
NIHSS评分	0.584	0.172	11.579	1.793(1.281~2.510)	< 0.001
FBG	0.331	0.108	9.343	1.392(1.126~1.722)	0.002
PLR	0.409	0.147	7.731	1.505(1.128~2.008)	0.005
NLR	0.517	0.138	14.069	1.677(1.280~2.197)	< 0.001

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2.3 血清学标志物的预测效能

基于多因素Logistic回归分析结果，进一步对FBG、PLR、NLR共3项血清学标志物预测END的效能进行评估。ROC曲线显示, FBG、PLR、NLR预测的AUC分别为0.642、0.581、0.759。经过DeLong检验发现, NLR的预测效能最高，NLR次之, PLR最低(FBG与PLR, Z=1.043, P=0.297; FBG与NLR, Z=2.129, P=0.033; PLR与NLR, Z=3.179, P=0.002), 见图 1、表 4。

图 1 FBG、PLR、NLR预测END的ROC曲线

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表 4 FBG、PLR、NLR预测END的价值

指标	最佳临界值	灵敏度/%	特异度/%	AUC(95%CI)
FBG	7.10 mmol/L	62.50	69.61	0.642(0.563~0.721)
PLR	145.36	72.22	46.08	0.581(0.521~0.658)
NLR	6.35	58.33	88.73	0.759(0.705~0.809)

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3. 讨论

研究^[4]表明，END与脑卒中患者90 d预后较差具有相关性(OR=0.13, P < 0.001)。END在老年人群中的风险更高，这可能与高龄人群神经调节功能低下有关。本研究结果显示，年龄>75岁是END的独立危险因素，进一步验证该观点。

加强END的早期识别是降低AIS疾病负担的重要举措，并有利于优化资源配置，制订最佳临床决策，以应对高风险人群。炎症反应是AIS病情进展及END发生的重要路径。卒中急性期时，由于局部组织缺血、缺氧，大量炎症标志物被活化，可通过氧化应激与炎症损伤破坏脑组织，并释放蛋白水解酶引起脑水肿，进而促进AIS病情进展。PLR是新型炎症标志物，与AIS梗死面积、预后均具有一定相关性。荟萃分析^[9]显示，入院时PLR与患者90 d良好功能预后呈显著负相关，且后续PLR变化可预测神经功能改变。研究^[10]表明, PLR与溶栓后END相关，其可作为预后不良的潜在标志物(OR=1.013, 95%CI: 1.009~1.016, P=0.001)。本研究结果显示, PLR是AIS患者发生END的独立影响因素，与上述研究结果一致。ROC曲线显示, PLR预测END的AUC为0.581, 提示PLR的预测能力仍有提升空间，该结果可能与血小板水平受肝脏疾病或血液系统影响较大相关。

NLR由中性粒细胞和淋巴细胞参数组成，其可综合反映免疫-炎症状况，并预测卒中预后^[11]。一项回顾性研究^[12]发现，较高的NLR可显著增加END发生风险(OR=1.011, 95%CI: 1.04~1.18), NLR的最佳预测临界值为6.4, NLR≥6.4患者和 < 6.4患者发生END的概率分别为24.1%和3.9% (P < 0.001)。Meta分析^[13]发现，发生END的脑卒中患者NLR水平显著高于无END者，提示NLR是一种独特的炎症生物标志物，可预测END发生风险。本研究ROC曲线分析结果显示, NLR预测END的AUC为0.759, 预测能力显著高于PLR, 其有望作为END早期筛查的分子标志物。

血糖也被认为是END的重要影响因素。一项回顾性研究^[14]发现, FBG是END的重要促进因素(OR=1.139, 95%CI: 1.000~1.298)。该研究认为，高血糖对缺血脑组织具有直接毒性作用，可致细胞代谢障碍、毒性水肿，继而促进病情进展。另一回顾性研究^[12]显示，较高血糖是END的独立危险因素(OR=1.01, 95%CI: 1.01~1.02)。本研究中, FBG是AIS患者发生END的独立影响因素，分析原因: ①高血糖对炎症具有放大作用，可使血脑屏障通透性增加，引起脑水肿; ②高血糖可促进无氧糖酵解，以致乳酸累积和酸中毒，加剧组织损伤; ③高血糖可直接产生神经毒性作用，引发神经元损伤。本研究ROC曲线分析结果显示, FBG预测END的AUC为0.642, 其预测能力显著高于PLR, 但显著低于NLR, 提示FBG具有潜在的预测价值。但本研究存在局限性，本研究为单中心回顾性研究，样本量较小; 此外，本研究未进行多次监测，单次指标可能存在混杂因素的影响。

综上所述, PLR、NLR、FBG是AIS患者发生END的独立影响因素, NLR预测AIS患者发生END的价值较佳。

图 1 FBG、PLR、NLR预测END的ROC曲线

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表 1 END组与非END组临床资料比较(x±s)[n(%)]

指标	分类	END组(n=72)	非END组(n=204)	t/χ²	P
年龄	>75岁	43(59.72)	82(40.20)	8.189	0.004
	≤75岁	29(40.28)	122(59.80)
性别	男	39(54.17)	101(49.51)	0.462	0.497
	女	33(45.83)	103(50.49)
吸烟		31(43.06)	81(39.71)	0.248	0.619
饮酒		35(48.61)	108(52.94)	0.400	0.527
高血压		44(61.11)	112(54.90)	0.835	0.361
糖尿病		21(29.17)	41(20.10)	2.513	0.113
TOAST分型	大动脉粥样硬化型	22(30.56)	72(35.29)	1.987	0.575
	小动脉闭塞型	13(18.06)	30(14.71)
	心源性	19(26.39)	63(30.88)
	其他	18(25.00)	39(19.12)
入院时NIHSS评分/分		10.89±2.62	9.17±2.23	5.368	< 0.001
发病至溶栓时间/min		253.35±33.19	244.61±40.83	1.635	0.103
FBG/(mmol/L)		7.31±1.89	6.56±1.34	3.643	< 0.001
肌酐/(μmol/L)		76.82±18.37	80.12±19.35	1.260	0.209
尿酸/(μmol/L)		314.37±76.72	289.31±70.93	2.522	0.012
总胆红素/(mmol/L)		21.56±4.58	20.92±3.75	1.173	0.242
纤维蛋白原/(g/L)		2.92±0.70	2.72±0.59	2.352	0.019
D-二聚体/(μg/L)		421.29±113.62	399.84±96.36	1.548	0.123
总胆固醇/(mmol/L)		5.34±1.08	5.16±0.97	1.314	0.190
甘油三酯/(mmol/L)		1.92±0.45	1.83±0.41	1.560	0.119
NSE/(ng/mL)		28.19±6.27	26.73±6.90	1.580	0.115
C反应蛋白/(mg/L)		13.53±3.17	12.78±2.89	1.845	0.066
PLR		149.82±35.36	138.41±30.72	2.602	0.010
NLR		6.89±1.72	5.45±1.01	8.514	< 0.001
TOAST: 急性卒中治疗低分子肝素试验; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; FBG: 空腹血糖; NSE: 神经元特异性烯醇化酶; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; PLR: 血小板与淋巴细胞比值。

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表 2 多因素分析变量赋值说明

自变量	赋值说明
年龄	≤75岁=0, >75岁=1
NHISS评分	实测数据
FBG	实测数据
尿酸	实测数据
纤维蛋白原	实测数据
C反应蛋白	实测数据
PLR	实测数据
NLR	实测数据

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表 3 多因素Logistic回归分析结果

指标	β	SE	Wald	OR(95%CI)	P
年龄	0.279	0.118	5.595	1.322(1.049~1.666)	0.018
NIHSS评分	0.584	0.172	11.579	1.793(1.281~2.510)	< 0.001
FBG	0.331	0.108	9.343	1.392(1.126~1.722)	0.002
PLR	0.409	0.147	7.731	1.505(1.128~2.008)	0.005
NLR	0.517	0.138	14.069	1.677(1.280~2.197)	< 0.001

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表 4 FBG、PLR、NLR预测END的价值

指标	最佳临界值	灵敏度/%	特异度/%	AUC(95%CI)
FBG	7.10 mmol/L	62.50	69.61	0.642(0.563~0.721)
PLR	145.36	72.22	46.08	0.581(0.521~0.658)
NLR	6.35	58.33	88.73	0.759(0.705~0.809)

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图(1) / 表(4)

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1. 对象与方法
1.1 研究对象
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集
1.2.2 分组方法
1.3 统计学分析
2. 结果
2.1 END影响因素的单因素分析
2.2 END影响因素的多因素分析
2.3 血清学标志物的预测效能
3. 讨论

血清学指标预测急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化的价值

通讯作者: 张丽, E-mail: zhanglisjnkq@163.com

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