Mechanism of microRNA-15a-5p in enhancing the sensitivity of glioma cells to temozolomide by modulating RUNX1
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摘要:目的
探讨微小RNA-15a-5p(miR-15a-5p)影响胶质瘤细胞增殖、侵袭、迁移及胶质瘤细胞对替莫唑胺(TMZ)敏感性的机制。
方法选取胶质瘤细胞H4、SHG-44、正常星形胶质细胞HA1800及TMZ耐药H4细胞, 将miR-NC、miR-15a-5p mimics质粒分别转染至H4细胞，记为miR-NC组、miR-15a-5p组; 将Vector、OE-RUNX1质粒分别转染至miR-15a-5p组细胞，并分别用400 μmoL/L TMZ处理，分别记为miR-15a-5p+Vector组、miR-15a-5p+RUNX1组、TMZ+Vector组及TMZ+RUNX1组。miR-NC组、miR-15a-5p组细胞用400 μmoL/L TMZ处理，记为TMZ+miR-NC组、TMZ+miR-15a-5p组。未进行任何处理的细胞设为Control组。采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)检测细胞增殖能力。采用Transwell实验检测细胞侵袭、迁移能力。采用荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测细胞RUNX1 mRNA及miR-15a-5p表达水平。采用Western blot检测细胞RUNX1蛋白表达水平。采用TargetScan在线网站预测miR-15a-5p与RUNX1的结合位点。采用双荧光素酶报告基因实验验证miR-15a-5p与RUNX1的靶向关系。
结果H4、SHG-44细胞的RUNX1 mRNA及其蛋白表达水平高于HA1800细胞, H4、SHG-44细胞miR-15a-5p表达水平低于HA1800细胞，差异有统计学意义(P < 0.000 1)。与Control组比较, TMZ耐药H4细胞miR-15a-5p表达水平降低，差异有统计学意义(t=18.89, P < 0.000 1); 与Control组比较, TMZ耐药H4细胞RUNX1 mRNA及其蛋白表达水平升高，差异有统计学意义(t=34.11、18.07, P < 0.000 1)。上调miR-15a-5p、TMZ均可抑制细胞的增殖、侵袭及迁移，而上调miR-15a-5p联合TMZ可显著抑制细胞的增殖、侵袭及迁移。miR-15a-5p可负性调控RUNX1表达。RUNX1过表达可逆转上调miR-15a-5p、TMZ对胶质瘤细胞增殖、侵袭及迁移的抑制作用。
结论miR-15a-5p负性调控RUNX1抑制胶质瘤细胞的增殖、侵袭、迁移，以及提高肿瘤细胞对TMZ的敏感性。
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关键词:
- 微小RNA-15a-5p /
- RUNX1基因 /
- 胶质瘤 /
- 替莫唑胺
Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of microRNA-15a-5p (miR-15a-5p) on the proliferation, invasion and migration of and its mechanism of sensitivity of glioma cells to temozolomide (TMZ).
MethodsGlioma cell lines H4 and SHG-44, normal astrocytes HA1800 and TMZ-resistant H4 cells were selected. H4 cells were transfected with miR-NC or miR-15a-5p mimics and recorded as the miR-NC group and the miR-15a-5p group, respectively. The cells of miR-15a-5p group was further transfected with Vector or OE-RUNX1 plasmids and treated with 400 μmoL/L TMZ, and recorded as miR-15a-5p+Vector group, miR-15a-5p+RUNX1 group, TMZ+Vector group and TMZ+RUNX1 group. Additionally, the miR-NC and miR-15a-5p groups were treated with 400 μmoL/L TMZ, and recorded as TMZ+miR-NC group and TMZ+miR-15a-5p group, respectively. Untreated cells served as the Control group. Cell proliferation was assessed using the Methyl Thiazolyl Tetrazolium (MTT) assay. Invasion and migration were evaluated by Transwell assays. RUNX1 mRNA and miR-15a-5p expression levels were determined by quantitative real-time polymerase chain reaction (RT-PCR). RUNX1 protein expression was analyzed by Western blot. The binding sites between miR-15a-5p and RUNX1 were predicted using the TargetScan online database. The targeting relationship between miR-15a-5p and RUNX1 was validated by dual-luciferase reporter assays.
ResultsRUNX1 mRNA and its protein expression levels were significantly higher in H4 and SHG-44 cells compared to HA1800 cells, while miR-15a-5p expression was significantly lower in H4 and SHG-44 cells (P < 0.000 1). Compared with Control group, the expression level of miR-15a-5p in TMZ-resistant H4 cells was significantly lower (t=18.89, P < 0.000 1); compared with Control group, the expression level of RUNX1 mRNA and protein in TMZ-resistant H4 cells was significantly higher (t=34.11, 18.07, P < 0.000 1). Upregulation of miR-15a-5p and TMZ treatment both inhibited cell proliferation, invasion and migration, and the combination of miR-15a-5p upregulation and TMZ significantly enhanced these inhibitory effects. MiR-15a-5p negatively regulated RUNX1 expression. Overexpression of RUNX1 reversed the inhibitory effects of miR-15a-5p upregulation and TMZ on glioma cell proliferation, invasion, and migration.
ConclusionMiR-15a-5p negatively regulates RUNX1, thereby inhibiting the proliferation, invasion and migration of glioma cells and enhancing their sensitivity to TMZ.
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Keywords:
- microRNA-15a-5p /
- RUNX1 gene /
- glioma /
- temozolomide
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急诊危重患者抢救后因要留院进一步进行诊断或治疗而需要开展院内转运至相关科室[1-2]。由于危重患者病情危急而复杂、变化快，转运过程中治疗资源的暂时缺乏及周边环境的突然改变会导致转运难度大、风险高，危重患者易出现临床恶化，如低血压、低氧血症，甚至心跳及呼吸骤停等[3-5]。既往研究[3, 6-7]报道急诊危重患者院内转运的并发症发生率为5.9%~66.0%, 成功转运对于大幅度降低危重患者转运过程中的死亡率和提高转运后救治率具有积极意义，可及早发现转运过程中的临床恶化风险并及时处理，能防止发展为心肺骤停等致命事件[8-9]。尽管有学者研究了导致转运过程中临床恶化的危险因素，但抽样和结果测量方法存在局限性，无法确定临床恶化的危险因素与转运后结果之间的关联[10-11]。本研究对急诊危重患者在转运过程中产生影响临床恶化的危险因素进行多因素Logistic回归分析，筛选出导致临床恶化发生的危险因素，从而为临床护理人员及早识别并及时采取有效护理措施确保转运安全、为危重患者临床恶化的早期发现、预防和管理提供科学依据。
1. 对象与方法
1.1 研究设计
采用回顾性研究方法，选取2023年3—12月急诊科收治且因诊断治疗需在院内转运的危重患者。研究方案经医院伦理委员会的批准，并获得患者家属的知情同意。危重患者样本量的确定采用样本量为自变量10~20倍的原则[12]。
1.2 研究对象
纳入标准: 患者年龄≥18岁，根据急诊患者病情分级试点指导原则病情分级为1级和2级，需立即给予相应处置及治疗的患者。排除标准: 被诊断患有精神科和产科紧急情况的患者。
1.3 研究变量
通过查阅患者临床资料包如院内转运核查单等收集以下变量。
1.3.1 自变量测量
自变量包括患者性别、年龄、患者病情严重程度、临床体征和症状、转运前风险评分、转运护士资质、准备时间、转运过程中评分、准备时间、转运过程中的重新评估时间以及最终护理时间。其中，患者病情严重程度按生命体征分为病情稳定有中等恶化风险、病情稳定但有较高恶化风险、病情不稳定伴临床恶化; 转运前风险评分采用危重患者院内转运风险评分(RSTP)进行评估[13], RSTP评分≥8分是临床恶化高风险的标志; 转运护士资质分为具有急诊转运专职资质和无急诊转运专职资质; 转运护士经验以参与院内转运的年限来衡量; 准备时间是从患者到急诊科就诊至做出转运决定的持续时间; 最终护理时间是开始转运后至到达准运目标科室的时间间隔，以患者在转运目标科室接受治疗的时间为准; 时间均以分钟(min)为单位。
1.3.2 结果变量测量
研究结果变量为临床恶化。转运过程中发生以下临床状况的1种或多种均视为临床恶化[9]: 收缩压 < 90 mmHg或>160 mmHg, 插管患者血氧饱和度(SpO2) < 92%或非插管患者SpO2 < 90%或转运过程中SpO2下降≥5%, 呼吸频率≥26次/min或≤10次/min, 心率≥140次/min或≤40次/min, 胸痛加重、心律失常、心脏骤停、格拉斯哥昏迷评分下降≥2分以及抽搐等。
本文采用国家早期预警评分系统(NEWS)用于评估转运后患者临床恶化情况，该评分来源于以下7个生命体征参数的评估: 呼吸频率、血氧饱和度、是否吸氧、体温、收缩压、心率和意识情况[14]。当NEWS评分风险级别增加或其中任一生命体征参数达3分时病情有变化视为临床恶化。整个转运过程中，转运护士记录6个不同时间间隔的NEWS评分参数，即1~5 min、6~10 min、11~15 min、16~20 min、21~25 min和26~30 min。
1.4 统计学分析
采用SPSS 26.0软件对调查数据进行频数和均值的描述性分析，运用多因素Logistic回归分析明确各变量之间的关系并计算95%可信区间(95%CI), P < 0.05表示差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 转运患者基本特征
最终纳入的危重患者样本量为839例，以男性为主，占509例(60.67%); 年龄18~99岁，平均(59.57±18.00)岁; 大多数人患有严重的循环和呼吸系统疾病，即休克/心律失常/胸痛/出血/呼吸困难/痉挛(57.45%), 被归类为病情稳定但恶化风险较高(84.27%); 60.67%的危重患者转运前风险评分为高风险; 78.85%的转运护士具有急诊转运专职资质; 准备时间12~120 min, 平均(72.1±28.35) min, 最终护理时间16~70 min, 平均(32.38±11.97) min。见表 1。
表 1 839例危重患者的基本特征(x±s)[n(%)]变量 分类 数据 性别 男 509(60.67) 女 330(39.33) 年龄/岁 59.57±18.00 临床体征和症状 偏瘫/截瘫/剧痛/高烧 110(13.11) 身体部位受伤/头部受伤/烧伤/中毒 113(13.47) 呼吸困难/痉挛 280(33.37) 休克/心律失常/胸痛/出血 202(24.08) 昏迷/意识改变/晕厥 95(11.32) 心脏骤停 39(4.65) 病情严重程度 病情稳定有中等恶化风险 34(4.05) 病情稳定但有较高恶化风险 707(84.27) 病情不稳定伴临床恶化 98(11.68) 转移前风险评分 低风险(≤7分) 330(39.33) 高风险(≥8分) 509(60.67) 转运护士资质 无急诊转运专职资质 11(21.15) 有急诊转运专职资质 41(78.85) 转运过程中的重新评估时间 超过5 min 306(36.47) 每1~5 min准备时间 533(63.53) 准备时间/min 72.10±28.35 最终护理时间/min 32.38±11.97 2.2 转运过程中NEWS评分
根据NEWS评分转运过程中临床恶化率为28.37%(238/839)。与病情稳定但有较高恶化风险(24.33%, n=172)、病情稳定有中等恶化风险(11.76%, n=4)的患者相比，病情不稳定伴临床恶化(63.27%, n=62)的患者临床恶化率更高。
各转运时间范围内危重患者的NEWS评分范围为4.57~4.90分，个别危重患者的NEWS评分范围为0~20分。NEWS评分最高为(4.90±2.77)分，转运时间为11~15 min。考虑到患者病情严重程度，病情稳定但有较高恶化风险的患者NEWS评分为4.69~4.92分，转运时间为26~30 min的NEWS评分最高为(4.92±2.80)分。病情不稳定伴临床恶化的患者NEWS评分较高，为6.35~7.12分，转运时间为16~20 min的NEW评分最高为(7.12±3.20)分。见表 2。
表 2 根据时间和患者病情严重程度分类的NEWS评分(x±s)分 NEWS评分 测量时点 转运之前 1~5 min 6~10 min 11~15 min 16~20 min 21~25 min 26~30 min 病情稳定有中等恶化风险 总数 34 34 32 25 25 16 4 评分 0 0.21±0.64 0.31±1.00 0.32±1.14 0.24±1.01 0 0 范围 0 0~3 0~4 0~5 0~5 0 0 病情稳定但有较高恶化风险 总数 707 707 662 564 422 222 66 评分 4.62±2.43 4.69±2.05 4.74±2.59 4.89±2.56 4.84±2.53 4.74±2.44 4.92±2.80 范围 3~13 2~13 3~17 3~17 3~17 2~15 3~13 病情不稳定伴临床恶化 总数 98 98 82 68 50 20 10 评分 6.67±2.56 6.72±2.90 6.35±2.74 6.68±2.91 7.12±3.29 6.40±2.87 6.40±3.20 范围 3~13 2~13 3~17 3~17 3~17 2~15 3~13 合计 总数 839 839 776 657 497 258 80 评分 4.70±2.66 4.74±2.75 4.73±2.76 4.90±2.77 4.84±2.85 4.57±2.70 4.86±3.02 范围 0~14 0~18 0~18 0~20 0~20 0~15 0~13 2.3 转运过程中临床恶化的危险因素
患者性别、疾病的临床体征和症状、患者病情严重程度、转运前的风险评分、转运护士资质、准备时间以及最终护理时间与临床恶化显著相关(P < 0.05)。将上述危险因素纳入后续的多因素Logistic回归分析中，结果显示固定效应截距β0为2.403, 涉及循环、呼吸和神经系统的临床体征和症状、病情不稳定、转运前风险评分高、由无急诊转运专职资质护士转运、21~25 min转运时间与临床恶化相关。见表 3。
表 3 临床恶化的多因素Logistic回归分析变量 分类 多因素Logistic回归分析 β 95%CI P 固定效应截距(β0) 2.403 (1.580~3.226) < 0.001 转运过程中NEWS得分 转运之前 — — — 1~5 min 0.037 (-0.071~0.145) 0.504 6~10 min 0.101 (-0.007~0.216) 0.067 11~15 min 0.133 (0.015~0.251) 0.027 16~20 min 0.106 (-0.025~0.236) 0.112 21~25 min 0.009 (-0.158~0.176) 0.918 26~30 min 0.242 (-0.036~0.520) 0.087 疾病的临床体征和症状 偏瘫/截瘫/剧痛/高烧 — — — 身体部位受伤/头部受伤/烧伤/中毒 0.670 (0.065~1.274) 0.030 呼吸困难/痉挛 0.919 (0.371~1.467) 0.001 休克/心律失常/胸痛/出血 1.134 (0.569~1.698) < 0.001 昏迷/意识改变/晕厥 1.343 (0.661~2.026) < 0.001 心脏骤停 2.251 (1.175~3.328) < 0.001 患者病情严重程度 病情稳定有中等恶化风险 — — — 病情稳定但有较高恶化风险 0.651 (-0.172~1.475) 0.121 病情不稳定伴临床恶化 1.689 (0.663~2.715) 0.001 转移前风险评分 低风险(≤7分) — — — 高风险(≥8分) 0.625 (0.269~0.981) 0.001 转运护士资质 无急诊转运专职资质 — — — 有急诊转运专职资质 0.495 (0.132~0.647) 0.008 3. 讨论
本研究探讨了急诊危重患者院内转运过程中临床恶化的发生率和危险因素。除了在分析院内转运过程中导致临床恶化的患者因素和服务因素的基础上[10], 还增加了转运过程中不同转运时长的NEWS得分以反映患者临床恶化情况，使得急诊危重患者院内转运危险因素研究内容更加全面和多元化。
3.1 转运过程中NEWS评分
与转运之前相比，转运过程中NEWS得分在转运时间为21~25 min的β值为0.133。既往研究[1, 7]表明，转运时间每增加10 min, 临床恶化率就会增加1.15倍。长时间的转运导致转运平车移动过程中与振动和惯性力相关的生理变化，这些影响的积累效应都会导致患者的临床恶化[7]。本研究进一步证实了转运时长对临床恶化的影响，转运过程中NEWS得分在转运时长为21~25 min的β值增加主要是由于心脏疾病导致的严重临床恶化，如心脏骤停、低血压、氧饱和度降低等[15]。这是因为在急诊科内接受基本抢救治疗后的不良反应可能会出现在这一期间。第一，溶栓剂和支气管扩张剂等的作用高峰在30~60 min, 在此期间可能发生的不良反应包括心悸、高血压、心动过速、胸痛、呼吸困难和反常支气管痉挛[16]。第二，链激酶通常在输注后的前15~30 min内引起心律失常和低血压[17]。目前心肌梗死患者关于链激酶输注有2种常见做法。首先，急诊科在开始转运前完成输注; 其次，急诊科在开始输注后立即启动转运。后一种做法可能会因转运早期阶段未控制的药物不良反应而发生更频繁的临床恶化。第三，可能是由于在急诊科接受治疗患者治疗效果的可持续性。例如，感染性休克和创伤患者可通过液体复苏达到最佳血压，然而这种复苏效果在前30 min内最为显著，但仅持续60 min, 当干预措施不足以维持最佳血流动力学时，患者会在转运过程中再次出现临床恶化(即低血压)。
3.2 疾病的临床体征和症状
与涉及运动系统的疾病相比，涉及循环、呼吸和神经系统的疾病与临床恶化率显著相关。心脏疾病患者、神经系统患者和创伤患者不太可能出现临床恶化[1]。因为本研究使用临床体征和症状作为疾病分类的依据，而之前的研究依赖于医学诊断，临床体征和症状与医学诊断不总是相同，例如心脏疾病患者并不总是出现心脏疾病的体征和症状，这也适用于神经系统和创伤诊断的患者。总之，疾病的临床体征和症状可以反映患者的病情和需求，有助于指导与危重患者常见的生理变化相关的适当干预措施。
3.3 患者病情严重程度
与病情稳定有中等恶化风险的患者相比，病情不稳定伴临床恶化的患者的β值为1.689。由此可见转运前患者病情不稳定是导致临床恶化的主要危险因素，因此患者病情严重程度可作为计划适当预治疗的工具以尽可能降低转运风险，避免患者病情波动。
3.4 转移前风险评分
与转运前低风险评分(≤7分)相比，高风险评分(≥8分)的β值为0.625。患者转移前风险评分可以预测转运期间的病情变化，因其源自临床恶化数据，例如低血压、低心率、意识水平下降、呼吸频率加快、氧饱和度下降和心脏骤停等[11]。ALABDALI A等[3]也报告了转运前风险评分≥6分时，出现临床恶化的可能性将增加1.3倍，表明转运前病情不稳定是导致临床恶化的危险因素。本研究进一步证实了转移前风险评分可以作为预测患者病情变化的工具，并在转运过程中规划适当的预防管理措施。
3.5 转运护士资质
与有急诊转运专职资质的护士相比，无急诊转运专职资质护士的β值为0.495, 其转运患者时的辨识与处理困难易出现临床恶化。因此所有急诊科护士每年都必须接受强制性危重急救培训，如院前救护、转运和大规模伤亡处理等，以确保其具备应对院内转运过程中危重患者病情的知识和技能[3, 18]。此外具有急诊转运专职资质比无急诊转运专职资质护士参与院内转运频率更高[19-20]。因此转运护士的资质会影响其在转运过程中发现早期预警信号、控制病情恶化以及预防和管理的能力。
本研究结果表明患者的性别和年龄、准备时间、转运过程中重新评估的时间以及最终护理时间不是临床恶化的主要危险因素。尽管准备时间可能反映患者的病情严重程度，而且过长的准备时间将导致随后发生临床恶化的可能性更高。但急诊科医护人员会在开始院内转运之前稳定患者病情，这个准备时间具体取决于患者是否能够达到稳定状态[21]。因此本研究中的准备时间并不是决定临床恶化的主要危险因素。
综上所述，急诊危重患者转运过程中临床恶化的主要危险因素包括: 涉及循环、呼吸和神经系统的患者临床体征和症状，病情不稳定、转移前风险评分高, 21~25 min转运时间以及由无急诊转运专职资质护士转运。因此，通过患者的临床参数、充分稳定患者病情、在出发前评估临床恶化的风险、降低转运时间并安排有急诊转运专职资质护士进行转运，可降低临床恶化的风险从而提高危重患者转运过程中的安全质量。需要注意的是，本研究由于人力时间等条件限制，样本量局限于单中心数据，其在临床资料收集过程中可能存在偏倚。在未来的研究中将开展多中心大样本量的前瞻性队列研究进一步扩充本文研究结论，并将转运核查单融入医院信息化系统以提高院内转运数据收集的精准化。
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图 1 胶质瘤细胞、正常星形胶质细胞miR-15a-5p、RUNX1表达水平
A: Western blot检测RUNX1蛋白水平; B: 蛋白条带灰度分析结果; C: RUNX1 mRNA表达水平; D: miR-15a-5p表达水平。两者比较, ****P＜0.000 1。
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图 2 miR-15a-5p、RUNX1在TMZ处理细胞中的表达
A: Western blot检测RUNX1蛋白水平; B: 蛋白条带灰度分析结果; C: RUNX1 mRNA表达水平; D: miR-15a-5p表达水平。与Control比较, ****P＜0.000 1。
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图 3 上调miR-15a-5p、TMZ对胶质瘤细胞表型的影响
A: MTT检测细胞增殖能力; B: 各组侵袭、迁移细胞数量统计结果; C: Transwell实验检测侵袭、迁移能力(标尺100 μm)。
两者比较, **P＜0.01, ***P＜0.001。![]()
图 4 miR-15a-5p与RUNX1的靶向关系
A: miR-15a-5p与RUNX1的核苷酸结合位点; B: 双荧光素报告基因实验结果; C: Western blot检测SHG-44细胞RUNX1蛋白水平; D: 蛋白条带灰度分析结果; E: SHG-44细胞RUNX1 mRNA表达水平。两者比较, ****P＜0.000 1。
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1. 何晓静. 改良式平车对院内危重患者转运效率的影响. 中国医疗器械信息. 2025(01): 92-94 . 
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