Efficacy and safety of camrelizumab combined with tegafur, gimeracil and oteracil potassium capsule in treating advanced esophageal squamous cell carcinoma
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摘要:目的
分析卡瑞利珠单抗联合替吉奥胶囊对晚期食管鳞癌的疗效及安全性。
方法将2021年7月—2022年6月在本院治疗的80例晚期食管鳞癌患者根据治疗方法分为替吉奥组(n=44)和联合组(n=36)。替吉奥组口服替吉奥胶囊, 联合组在替吉奥组基础上加用卡瑞利珠单抗注射液治疗。比较2组患者治疗前后肿瘤标志物、免疫细胞群水平; 评估2组患者生活质量; 分析2组治疗效果及药物不良反应。
结果治疗后, 2组鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、CD8+、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分均降低, CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、生活质量评分量表(QOL)评分、卡氏评分量表(KPS)评分升高, 且联合组上述指标较替吉奥组变化更大，差异有统计学意义(P<0.05)。替吉奥组治疗有效率为34.09%, 疾病控制率为72.73%; 联合组治疗有效率为63.89%, 疾病控制率为83.33%; 联合组治疗有效率高于替吉奥组，差异有统计学意义(P<0.05)。替吉奥组与联合组均出现胃肠道不适、心血管不良反应、骨髓抑制、脱发、甲状腺功能异常、皮疹、水肿等不良反应，但组间差异无统计学意义(P>0.05)。替吉奥组平均无进展生存期(PFS)为(3.13±0.94)个月，平均总生存期(OS)为(6.05±2.38)个月; 联合组平均PFS为(5.08±1.67)个月，平均OS为(9.01±3.54)个月; 联合组平均PFS、OS长于替吉奥组，差异有统计学意义(P<0.05)。
结论卡瑞利珠单抗联合替吉奥胶囊能有效缓解晚期食管鳞癌患者临床症状，减轻痛苦，提高生活质量。
Abstract:ObjectiveTo analyze the efficacy and safety of camrelizumab combined with tegafur, gimeracil and oteracil potassium capsule in treating advanced esophageal squamous cell carcinoma.
MethodsEighty patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma treated in the hospital from July 2021 to June 2022 were divided into tegafur, gimeracil and oteracil potassium group (n=44) and combined group (n=36) according to the therapeutic methods. The tegafur, gimeracil and oteracil potassium group was orally treated with tegafur, gimeracil and oteracil potassium capsule, while the combined group was treated with camrelizumab injection on the basis of the tegafur, gimeracil and oteracil potassium group. Tumor markers and immune cell population levels were compared between the two groups before and after treatment; the quality of life was evaluated in both groups; the therapeutic effect and adverse reactions of drugs were analyzed between the two groups.
ResultsAfter treatment, the squamous cell carcinoma antigen(SCC-Ag), cytokeratin 19 fragment (CYFRA21-1), carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 125 (CA125), CD8+, and the performance status of the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) decreased significantly in both groups, while CD3+, CD4+, CD4+/CD8+, score of the Quality of Life (QOL), and score of the Karnofsky Scale increased significantly, and the improvement of the above indicators in the combined group were significantly greater than those in the tegafur, gimeracil and oteracil potassium group (P<0.05). The effective rate was 34.09% and the disease control rate was 72.73% in the tegafur, gimeracil and oteracil potassium group, while the effective rate was 63.89% and the disease control rate was 83.33% in the combined group; the effective rate of the combined group was significantly higher than that of thetegafur, gimeracil and oteracil potassium group (P<0.05). Both the tegafur, gimeracil and oteracil potassium group and the combined group occurred adverse reactions such as gastrointestinal discomfort, cardiovascular adverse reactions, myelosuppression, hair loss, thyroid dysfunction, rash and edema, but there were no significant differences between the two groups (P>0.05). The mean progression-free survival (PFS) was (3.13±0.94) months and the mean overall survival (OS) was (6.05±2.38) months in the tegafur, gimeracil and oteracil potassium group, while the mean PFS was (5.08±1.67) months and the mean OS was (9.01±3.54) months in the combined group; the mean PFS and OS in the combined group were significantly longer than those in the tegafur, gimeracil and oteracil potassium group (P<0.05).
ConclusionCamrelizumab combined with tegafur, gimeracil and oteracil potassium capsule can effectively alleviate clinical symptoms, reduce pain and improve the quality of life in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma.
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胃癌的早期症状不显著，极易被忽视，多数患者确诊时病情已进展至中晚期[1], 有效评估肿瘤进展对改善胃癌患者预后具有重要意义[2]。胃镜检查和病理组织学检查是目前诊断胃癌和评估病情的主要手段，但其费用高、具有侵袭性，且需专业人员操作，临床应用受限[3]。血清肿瘤标志物检测因其无创性和高灵敏度，已逐渐被广泛用于胃癌的早期诊断和预后评估中。血清糖类抗原72-4(CA72-4)、鳞癌相关抗原(SCC)和胃泌素释放肽前体(ProGRP)均为临床常用的肿瘤标志物，对多种恶性肿瘤具有辅助诊断和预后评估价值[4]。CA72-4是一种血清糖类抗原，已被广泛用于胃癌检测。SCC常被用于鳞状细胞癌的诊断，但其在胃癌中的表达及临床意义仍有待深入探讨[5]。ProGRP广泛存在于胃肠道组织中，并在血液中稳定表达，对肿瘤进展有重要影响[6]。本研究分析血清ProGRP、SCC、CA72-4水平与胃癌淋巴结转移、组织学分级等病理参数的关系及其对患者随访期间死亡的预测价值，以期为胃癌的早期诊断和预后评估提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取滁州市第一人民医院收治的68例胃癌患者(胃癌组)、37例胃部良性病变患者(胃部良性病变组)和30例健康受试者(非胃部疾病组)作为研究对象。胃癌组和胃部良性病变组纳入标准: ①符合原发性胃癌诊断标准[7], 无其他部位恶性肿瘤，入院前未接受放放疗、化疗等胃癌系统性治疗者(胃癌组); ②经病理检查排除恶性肿瘤者(胃部良性病变组); ③年龄>18岁，首次患病者; ④自愿参与本研究并签署知情同意书者; ⑤临床资料、随访资料完整且可靠者。非胃部疾病组纳入标准: 年龄>18岁，无免疫系统疾病、血液疾病，无心、肝、肾功能障碍及恶性肿瘤者。排除标准: ①因精神异常、智力障碍等无法配合研究者; ②重要脏器功能异常者; ③哺乳期及妊娠期妇女; ④合并幽门螺杆菌感染、免疫性疾病、血液系统疾病者; ⑤合并结直肠炎、肾衰竭、肝炎等疾病者; ⑥研究开始前服用免疫抑制剂、激素类药物者。
胃癌组男42例、女26例，平均年龄(51.20± 10.35)岁，体质量指数(BMI)为(22.10±2.13) kg/m2, 胃癌分型为腺癌49例、鳞癌13例、腺鳞癌5例、印戎细胞癌1例, TNM分期为Ⅰ期10例、Ⅱ期18例、Ⅲ期26例、Ⅳ期14例; 胃部良性病变组男20例、女17例，平均年龄(48.26±8.67)岁，BMI为(21.89±2.08) kg/m2, 疾病类型为萎缩性胃炎13例、浅表性胃炎8例、胃息肉9例、胃溃疡7例; 非胃部疾病组男19例、女11例，平均年龄(49.35±9.64)岁, BMI为(22.02±2.27) kg/m2。3组研究对象性别、年龄、BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经滁州市第一人民医院伦理委员会审核批准。
1.2 方法
1.2.1 血清学指标检测
所有研究对象入院后留取4 mL清晨空腹外周静脉血, 3 500 r/min高速离心10 min(离心半径10 cm), 留取上清。应用罗氏E601全自动电化学发光免疫分析系统，以电化学发光法检测血清ProGRP、SCC、CA72-4水平，检测过程严格遵守相关操作要求。
1.2.2 预后随访
对出院后胃癌组患者进行微信随访和电话随访，随访时间24个月，记录患者随访期间存活和死亡情况。
1.3 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料以(x±s)表示, 2组比较采用独立样本t检验, 3组间比较采用单因素方差分析，采用Bonferroni校正法进行组间两两比较; 计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验; 采用多因素Logistic回归分析明确胃癌患者随访预后的影响因素，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析血清ProGRP、SCC、CA72-4水平单独及联合检测对胃癌患者随访期间死亡的预测价值，计算曲线下面积(AUC)及最佳截断值, AUC比较采用Delong检验; 所有检验均为双侧检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组入院时血清学指标水平比较
3组间血清ProGRP、SCC、CA72-4水平比较，差异有统计学意义(F=343.459、310.041、825.479, P < 0.001); 胃癌组血清ProGRP、SCC、CA72-4水平高于胃部良性病变组、非胃部疾病组，胃部良性病变组血清ProGRP、CA72-4水平高于非胃部疾病组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 3组入院时血清学指标水平比较(x±s)组别 n ProGRP/(ng/L) SCC/(ng/mL) CA72-4/(μg/L) 胃癌组 68 226.35±50.68*# 3.08±0.63*# 31.08±5.46*# 胃部良性病变组 37 105.27±20.19* 1.02±0.32 4.05±0.72* 非胃部疾病组 30 20.33±3.67 0.95±0.20 3.26±0.53 ProGRP: 胃泌素释放肽前体; SCC: 鳞癌相关抗原; CA72-4: 糖类抗原72-4。与非胃部疾病组比较, * P < 0.05;
与胃部良性病变组比较, #P < 0.052.2 胃癌组血清学指标与临床病理参数的关系
胃癌组中, TNM分期为Ⅲ~Ⅳ期、组织学分级为中低分化、有淋巴结转移患者血清ProGRP、CA72-4水平分别高于Ⅰ~Ⅱ期、高分化、无淋巴结转移患者，差异有统计学意义(P < 0.05); 组织学分级为中低分化患者血清SCC水平高于高分化患者，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 胃癌组患者血清学指标与临床病理参数的关系分析(x±s)病理参数 分类 n ProGRP/(ng/L) SCC/(ng/mL) CA72-4/(μg/L) TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 28 210.28±40.62 2.95±0.36 25.45±4.10 Ⅲ~Ⅳ期 40 237.60±52.35* 3.17±0.64 35.02±6.02* 组织学分级 高分化 33 208.54±36.48 2.91±0.58 27.25±5.32 中低分化 35 243.14±50.79* 3.24±0.70* 34.69±4.67* 淋巴结转移 无 54 217.78±45.15 3.02±0.49 27.96±3.05 有 14 259.40±53.16* 3.31±0.63 43.11±6.08* 与同一病理参数中的另一类比较, * P < 0.05。 2.3 不同预后胃癌患者入院时血清学指标水平比较
随访24个月时，胃癌组患者存活49例(72.06%)、死亡19例(27.94%), 分别纳入存活组、死亡组。死亡组患者入院时血清ProGRP、SCC、CA72-4水平均高于存活组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 不同预后胃癌患者入院时血清学指标水平比较(x±s)组别 n ProGRP/(ng/L) SCC/(ng/mL) CA72-4/(μg/L) 存活组 49 218.60±43.25 2.82±0.47 23.50±5.39 死亡组 19 246.33±51.39* 3.18±0.65* 34.02±6.17* 与存活组比较, * P < 0.05。 2.4 胃癌患者随访预后的影响因素分析
以血清学指标水平(连续变量)为自变量，以随访预后(存活=0, 死亡=1)为因变量，进行多因素Logistic回归分析。分析结果显示，血清ProGRP、SCC、CA72-4均为胃癌患者随访预后的独立影响因素(P < 0.05), 见表 4。
表 4 胃癌患者随访预后的多因素Logistic回归分析自变量 b SE Wald χ2 OR P 95%CI ProGRP 0.792 0.325 5.939 2.208 0.015 1.168~4.175 SCC 1.227 0.514 5.699 3.411 0.017 1.246~9.341 CA72-4 0.813 0.319 6.495 2.255 0.011 1.207~4.213 2.5 入院时血清学指标对胃癌患者随访期间死亡的预测价值
根据多因素Logistic回归分析结果建立联合预测模型: Logit(P)=-2.252+0.792(ProGRP)+ 1.227(SCC)+0.813(CA72-4), 其中P代表死亡概率。ROC曲线分析结果显示，血清ProGRP、SCC、CA72-4水平对胃癌患者随访期间死亡均有良好的预测效能(AUC=0.766、0.705、0.828), 三者联合诊断的AUC为0.899, 大于ProGRP、SCC、CA72-4单独诊断的AUC(Z=2.455、3.492、4.932, P < 0.05), 见表 5、图 1。
表 5 入院时血清学指标对胃癌患者随访期间死亡的预测效能指标 AUC SE 最佳截断值 95%CI 灵敏度/% 特异度/% 约登指数 ProGRP 0.766 0.056 230.68 ng/L 0.656~0.876 94.70 57.10 0.518 SCC 0.705 0.064 2.94 ng/mL 0.581~0.830 75.70 65.30 0.410 CA72-4 0.828 0.052 29.235 μg/L 0.726~0.930 78.90 75.50 0.544 三者联合 0.899 0.039 — 0.824~0.975 73.60 89.80 0.634 3. 讨论
胃癌的发病率和致死率均较高，发病原因包括遗传、饮食习惯不良及接触致癌物质等[8-10]。精准预测胃癌患者的预后可为治疗策略的及时调整提供参考依据，进而保障疗效。影像学检查费用较高，在疾病早期易误诊、漏诊，且难以实现动态定量化随访。胃镜检查与组织病理学检查操作复杂，且检查过程中不适感强，部分患者存在抵触情绪。近年来，创伤小、灵敏度高的生物学指标辅助检测技术逐渐受到重视，血液肿瘤标志物水平可较好地反映肿瘤细胞增殖、浸润及迁移情况，为恶性肿瘤的临床诊疗提供依据。
糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原125(CA125)和癌胚抗原(CEA)是目前临床常用的肿瘤生物标志物，但其诊断早期胃癌的灵敏度较低，且CA19-9、CA125在胃癌、胰腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤中呈高表达，特异度不高。CA72-4是糖链蛋白家族成员之一，在癌细胞间的信号传递中发挥重要作用，可用于恶性肿瘤的早期辅助诊断。ProGRP是消化道分泌性细胞因子胃泌素释放肽(GRP)的前体结构，可作为胃癌的特异性标志物, GRP与特异性受体结合后，可刺激部分原癌基因转录，促进疾病进展[11]。SCC作为一种肿瘤标志物，多见于肿瘤进展期，可调控肿瘤细胞的凋亡过程。本研究发现，胃癌组血清ProGRP、SCC、CA72-4水平显著高于胃部良性病变组、非胃部疾病组，胃部良性病变组血清ProGRP、CA72-4水平显著高于非胃部疾病组。吴雨林等[12]发现SCC在胃癌低分化组织中呈高表达，张磊等[13]发现胃癌患者的血清CA72-4水平高于胃部良性疾病患者及健康者，且进展期胃癌患者的CA72-4水平高于早期胃癌患者，与本研究结论一致，提示SCC、CA72-4可能与胃癌的发生发展有关。
本研究发现，血清CA72-4、SCC、ProGRP水平与胃癌TNM分期、组织学分级和淋巴结转移状态有关。TNM分期系统中, Ⅰ~Ⅱ期肿瘤的主要特征是尚未侵犯或仅局部侵犯至淋巴结和/或邻近组织，Ⅲ~Ⅳ期肿瘤则已显著侵犯淋巴结和/或邻近组织，甚至出现远处转移。本研究中, TNM分期为Ⅲ~Ⅳ期、组织学分级为中低分化、有淋巴结转移胃癌患者血清ProGRP、CA72-4水平分别显著高于Ⅰ~Ⅱ期、高分化、无淋巴结转移患者，提示ProGRP、CA72-4可能与肿瘤的侵袭和转移能力有关，且肿瘤细胞在分化程度较低时可能更倾向于无序生长和侵袭。本研究还发现，不同TNM分期和不同淋巴结转移状态患者的血清SCC水平无显著差异，但不同组织学分级患者的血清SCC水平存在显著差异，表明SCC可能主要与肿瘤细胞的分化程度有关。
本研究结果显示，血清ProGRP、SCC、CA72-4水平对胃癌患者随访期间死亡具有良好的预测效能，且三者联合的预测效能更佳。相较于侵入性病理组织学检查，血清生物标志物检测相对简单且无创，多个标志物联合检测可获取更全面的信息，从而更准确地预测患者的预后。相关研究[14]发现，胃癌患者血清ProGRP水平显著高于健康对照者，且与肿瘤直径、分化程度、TNM分期及淋巴结转移显著相关, ROC曲线显示ProGRP、CA72-4联合诊断胃癌的效能高。既往研究[15]指出，胃癌患者生存期与ProGRP水平显著相关, ProGRP与胃蛋白酶原联合预测胃癌患者生存时间超过中位生存期的AUC为0.898。冯苗等[16]发现, CA72-4水平高于20 μg/L是胃癌患者预后不良的危险因素。本研究中, CA72-4预测患者随访期间死亡的截断值为29.235 μg/L, 与上述研究[16]结论相符。由此提示，血清ProGRP、CA72-4、SCC或可作为胃癌患者预后的预测因子。
综上所述，胃癌患者血清ProGRP、SCC、CA72-4水平显著高于胃部良性病变患者及健康受试者，且血清ProGRP、SCC、CA72-4水平与TNM分期、组织学分级、淋巴结转移状态有关，三者联合检测对患者随访期间死亡具有很好的预测效能。
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表 1 2组患者临床资料比较(x±s)[n(%)]
临床资料 分类 替吉奥组(n=44) 联合组(n=36) t/χ2 P 性别 男 27(61.36) 22(61.11) 0.001 0.982 女 17(38.64) 14(38.89) 年龄/岁 49.57±10.26 51.34±12.31 0.702 0.485 肿瘤直径/cm 3.67±1.19 3.88±1.24 0.771 0.443 肿瘤位置 上部 13(29.54) 9(25.00) 0.206 0.902 中部 16(36.36) 14(38.89) 下部 15(34.10) 13(36.11) 临床分期 Ⅲ期 26(59.09) 20(55.55) 0.101 0.750 Ⅳ期 18(40.91) 16(44.45) 病理类型 浸润型 32(72.73) 27(75.00) 0.053 0.818 非浸润型 12(27.27) 9(25.00) 程序性死亡受体配体1状态 阳性 27(61.36) 20(55.55) 0.276 0.600 阴性 17(38.64) 16(44.45) 程序性死亡受体1状态 阳性 34(77.27) 25(69.44) 0.627 0.429 阴性 10(22.73) 11(30.56) 外周血营养状态 血红蛋白/(g/L) 105.27±24.38 103.22±23.65 0.379 0.706 白蛋白/(g/L) 41.62±7.91 44.02±8.55 1.302 0.197 
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表 2 2组肿瘤标志物水平比较(x±s)
组别 n SCC-Ag/(μg/L) CEA/(μg/L) CYFRA21-1/(μg/L) CA125/(U/mL) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 替吉奥组 44 12.39±3.74 9.02±2.11* 11.69±3.28 7.34±2.11* 8.66±2.21 3.53±1.04* 14.76±4.55 10.28±3.15* 联合组 36 12.62±3.89 7.41±1.86*# 11.77±3.53 5.29±1.47*# 8.42±2.10 1.24±0.67*# 14.51±4.12 7.63±2.45*# SCC-Ag: 鳞状细胞癌抗原; CEA: 癌胚抗原; CYFRA21-1: 细胞角蛋白19片段; CA125: 糖类抗原125。与治疗前比较, *P<0.05; 与替吉奥组比较, #P<0.05。
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表 3 2组免疫细胞群水平比较(x±s)
组别 n CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 替吉奥组 44 48.34±13.52 55.18±15.22* 31.16±8.16 35.51±11.10* 29.66±8.26 26.16±6.37* 1.02±0.25 1.28±0.41* 联合组 36 48.21±13.07 62.34±16.78*# 31.76±8.48 40.87±12.53*# 29.36±8.03 22.33±5.42*# 1.05±0.30 1.48±0.46*# 与治疗前比较, *P<0.05; 与替吉奥组比较, #P<0.05。
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表 4 2组生活质量比较(x±s)
分 组别 n QOL评分 KPS评分 ECOG体能状态评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 替吉奥组 44 26.75±6.55 46.42±11.35* 65.43±15.67 77.93±20.65* 1.89±0.53 1.35±0.33* 联合组 36 27.32±7.23 52.68±13.47*# 65.16±15.14 87.92±23.37*# 1.82±0.46 0.79±0.14*# QOL: 生活质量评分量表; KPS: 卡氏评分量表; ECOG: 美国东部肿瘤协作组。
与治疗前比较, *P<0.05; 与替吉奥组比较, #P<0.05。
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表 5 2组治疗效果比较[n(%)]
组别 n 完全缓解 部分缓解 疾病稳定 疾病进展 治疗有效 疾病控制 替吉奥组 44 5(11.36) 10(22.73) 17(38.64) 12(27.27) 15(34.09) 32(72.73) 联合组 36 6(16.67) 17(47.22) 7(19.44) 6(16.67) 23(63.89)* 30(83.33) 与替吉奥组比较, *P<0.05。
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表 6 2组药物不良反应比较[n(%)]
组别 n 胃肠道不适 心血管不良反应 骨髓抑制 脱发 甲状腺功能异常 皮疹 水肿 替吉奥组 44 12(27.27) 4(9.09) 10(22.73) 18(40.91) 7(15.91) 4(9.09) 2(4.55) 联合组 36 15(41.67) 2(5.56) 12(33.33) 21(58.33) 3(8.33) 9(25.00) 3(8.33)
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