Changes of serum homocysteine, lactate dehydrogenase and interleukin-17 levels in acute leukemia and their significance
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摘要:目的
分析血清同型半胱氨酸(Hcy)、乳酸脱氢酶(LDH)和白细胞介素-17(IL-17)与急性白血病(AL)临床特征、近期疗效的相关性。
方法选取95例AL患者作为研究组, 另选取同期95例健康志愿者作为对照组。比较2组一般资料以及Hcy、LDH和IL-17水平。比较研究组不同临床特征患者的血清Hcy、LDH、IL-17水平。分析血清Hcy、LDH和IL-17水平与AL临床特征的关系。比较AL患者治疗前后血清Hcy、LDH、IL-17水平及其变化值(以△表示对应指标治疗前后变化值的绝对值)，并分析血清Hcy、LDH、IL-17水平变化值与AL近期疗效的相关性。
结果研究组血清Hcy、LDH和IL-17水平[(14.36±3.24) μmol/L、(591.42±113.85) U/L和(9.64±3.01) pg/mL]高于对照组[(9.75±2.08) μmol/L、(120.81±20.64)U/L和(4.08±1.25) pg/mL], 差异有统计学意义(P < 0.05)。研究组危险分层高风险患者血清Hcy、LDH和IL-17水平[(15.83±3.10) μmol/L、(636.19±110.54) U/L和(10.62±2.96) pg/mL]高于低中风险患者[(12.58±2.71)μmol/L、(537.28±95.68)U/L和(8.45±2.29) pg/mL], 有髓外浸润患者血清Hcy、LDH和IL-17水平[(16.12±3.15)μmol/L、(647.59±115.46)U/L和(11.05±3.04)pg/mL]高于无髓外浸润患者[(13.38±2.89)μmol/L、(560.11±97.25)U/L和(8.85±2.65) pg/mL], 差异有统计学意义(P < 0.05)。研究组血清Hcy、LDH、IL-17水平与AL危险分层、髓外浸润呈正相关(P < 0.05); 研究组疗效不良患者治疗前后的血清Hcy、LDH和IL-17水平高于疗效良好患者, △Hcy、△LDH和△IL-17小于疗效良好患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。研究组△Hcy、△LDH和△IL-17与AL近期疗效呈正相关(P < 0.05)。
结论血清Hcy、LDH、IL-17水平与AL危险分层、髓外浸润呈正相关，且各指标治疗前后变化值与AL近期疗效呈正相关。
Abstract:ObjectiveTo analyze the correlations of serum homocysteine (Hcy), lactate dehydrogenase (LDH) and interleukin-17 (IL-17) levels with the clinical characteristics and short-term efficacy of acute leukemia (AL).
MethodsNinety-five AL patients were selected as study group, and another 95 healthy volunteers during the same period were chosen as control group. The general information and levels of Hcy, LDH and IL-17 were compared between the two groups. The serum levels of Hcy, LDH and IL-17 were compared among patients with different clinical characteristics in the study group. The relationship between serum Hcy, LDH and IL-17 levels and the clinical features of AL was analyzed. The serum levels of Hcy, LDH and IL-17 before and after treatment, as well as their change values (△indicating the absolute value of the change in the corresponding indicator before and after treatment) were compared among AL patients. The correlation of the changes in serum Hcy, LDH and IL-17 levels with the short-term efficacy of AL was analyzed.
ResultsThe serum levels of Hcy, LDH, and IL-17 in the study group[(14.36±3.24) μmol/L, (591.42±113.85) U/L and (9.64±3.01) pg/mL, respectively]were significantly higher than those in the control group [(9.75±2.08) μmol/L, (120.81±20.64) U/L and (4.08±1.25) pg/mL, respectively](P < 0.05). In the study group, patients at high risk of stratification had significantly higher serum levels of Hcy, LDH and IL-17 [(15.83±3.10) μmol/L, (636.19±110.54) U/L and (10.62±2.96) pg/mL, respectively] compared to patients at low and medium risk[(12.58±2.71) μmol/L, (537.28±95.68) U/L and (8.45±2.29) pg/mL, respectively]. Patients with extramedullary infiltration had significantly higher serum levels of Hcy, LDH, and IL-17[(16.12±3.15) μmol/L, (647.59±115.46) U/L and (11.05±3.04) pg/mL, respectively]compared to patients without extramedullary infiltration[(13.38±2.89) μmol/L, (560.11±97.25) U/L and (8.85±2.65) pg/mL, respectively](P < 0.05). There was a positive correlation of serum levels of Hcy, LDH, and IL-17 with the risk stratification and extramedullary infiltration of AL in the study group (P < 0.05). Patients with poor treatment response in the study group had significantly higher serum levels of Hcy, LDH and IL-17 before and after treatment compared to patients with a good treatment response, and △Hcy, △LDH and △IL-17 were significantly smaller than those of patients with a good treatment response (P < 0.05). There were positive correlations between △Hcy, △LDH and △IL-17 and the short-term efficacy of AL in the study group (P < 0.05).
ConclusionThe serum levels of Hcy, LDH and IL-17 are positively correlated with the risk stratification and extramedullary infiltration of AL, and the changes in these indicators before and after treatment are positively correlated with the short-term efficacy of AL.
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Keywords:
- acute leukemia /
- homocysteine /
- lactate dehydrogenase /
- interleukin-17 /
- short-term efficacy
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急性白血病(AL)是一种异质性恶性血液病, 其可分为急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)[1]。AL具有病情进展迅速、预后差的特点。早期诊断及治疗对AL患者的预后改善至关重要。既往研究[2-3]显示，同型半胱氨酸(Hcy)可影响人急性单核细胞白血病细胞系的自噬作用，在AL患者血液中呈高表达，检测其水平有助于协助临床诊断AL。乳酸脱氢酶(LDH)是一种代谢酶, AL患者的血清LDH水平异常上调，且与BCR/ABL融合基因转录水平存在密切相关性，其可辅助临床诊断AL[4-5]。白细胞介素-17(IL-17)与肿瘤炎症密切相关，其可对病灶生长、转移产生调控作用[6-7]。目前，血清Hcy、LDH和IL-17与AL临床特征、近期疗效的关系尚未明确。本研究分析血清Hcy、LDH和IL-17与AL临床特征、近期疗效的相关性，以期为临床评估和治疗AL提供参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年1月—2023年3月联勤保障部队第九八〇医院95例AL患者作为研究对象(研究组)。按照1∶ 1配对原则，另随机选取同期、同年龄段95例健康志愿者(经全身体检均无明显异常)作为对照组。研究组纳入标准: ①符合AL诊断标准[8]者; ②年龄18~80岁者; ③初诊且尚未接受相关治疗者。排除标准: ①其他恶性肿瘤者; ②其他血液系统疾病者; ③严重内科或外科疾病者; ④精神疾病者。本研究已获得联勤保障部队第九八〇医院伦理委员会审批[(2021)伦审第(00169)号]，患者及其家属签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 血清生化指标检测
采集所有研究对象入院当天空腹静脉血5 mL。取2 mL血液标本，采用全自动血液分析仪(日本希森美康, XN-1000)检测白细胞计数、血小板计数。取血液样本3 mL, 离心取血清，采用全自动生化仪(美国贝克曼, AU5800)以酶联免疫吸附法(上海酶联生物)检测血清Hcy、LDH、IL-17水平。
1.2.2 治疗及疗效评估
研究组AML、ALL患者分别参照2021年版AML诊疗指南[9]、ALL诊断与治疗指南[10]进行化疗。治疗1个月后，复查骨髓象，评估近期疗效[9-10]。完全缓解，指症状基本消失，男性血红蛋白≥110 g/L、女性血红蛋白≥100 g/L, 中性粒细胞绝对值、血小板计数分别≥1.5×109/L、>100×109/L, 骨髓象原始淋巴细胞和幼稚淋巴细胞 < 5%, 外周血分类无白血病细胞; 部分缓解，指部分症状消失，外周血象有1项未达到上述标准，或骨髓象原始淋巴细胞和幼稚淋巴细胞为5%~20%; 未缓解，指未达部分缓解标准。将完全缓解、部分缓解定义为疗效良好，未缓解定义为疗效不良。
1.3 观察指标
① 2组一般资料和血清Hcy、LDH、IL-17水平。②研究组不同临床特征(性别、年龄、疾病类型、危险分层、髓外浸润、白细胞计数、血小板计数)患者的血清Hcy、LDH、IL-17水平，其中危险分层参照相关标准[11]分为低中风险、高风险。③研究组治疗前后的血清Hcy、LDH、IL-17水平及变化值，以△表示对应指标治疗前后变化值的绝对值。
1.4 统计学分析
采用SPSS22.0软件分析数据。计数资料采用[n(%)]表示，比较行χ2检验。计量资料以(x±s)表示，比较行t检验。采用Spearman法分析血清Hcy、LDH、IL-17水平与AL临床特征的关系，以及治疗前后血清Hcy、LDH、IL-17水平变化值与AL近期疗效的相关性。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组一般资料及血清Hcy、LDH、IL-17水平比较
2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。研究组血清Hcy、LDH、IL-17水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组一般资料及血清Hcy、LDH、IL-17水平比较(x±s)[n(%)]组别 n 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) Hcy/(μmol/L) LDH/(U/L) IL-17/(pg/mL) 男 女 研究组 95 54(56.84) 41(43.16) 51.26±8.37 23.55±1.69 14.36±3.24* 591.42±113.85* 9.64±3.01* 对照组 95 50(52.63) 45(47.37) 49.81±8.14 23.28±1.72 9.75±2.08 120.81±20.64 4.08±1.25 Hcy: 同型半胱氨酸; LDH: 乳酸脱氢酶; IL-17: 白细胞介素-17。与对照组比较, * P < 0.05。 2.2 不同临床特征患者的血清Hcy、LDH、IL-17水平
研究组不同危险分层、有无髓外浸润患者的血清Hcy、LDH、IL-17水平比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 不同临床特征患者血清Hcy、LDH、IL-17水平(x±s)临床特征 分类 n Hcy/(μmol/L) LDH/(U/L) IL-17/(pg/mL) 性别 男 54 14.43±3.13 594.28±110.69 9.71±2.96 女 41 14.27±3.05 587.65±105.24 9.55±2.88 年龄 < 60岁 62 14.28±2.94 590.36±110.24 9.58±2.85 ≥60岁 33 14.51±3.11 593.41±113.16 9.75±2.93 疾病类型 AML 65 14.18±3.06 592.58±112.08 9.79±2.97 ALL 30 14.75±3.14 588.91±109.54 9.32±2.89 危险分层 低中风险 43 12.58±2.71 537.28±95.68 8.45±2.29 高风险 52 15.83±3.10* 636.19±110.54* 10.62±2.96* 髓外浸润 有 34 16.12±3.15# 647.59±115.46# 11.05±3.04# 无 61 13.38±2.89 560.11±97.25 8.85±2.65 白细胞计数 < 10×109/L 24 14.57±3.16 597.65±112.47 9.81±2.97 ≥10×109/L 71 14.29±3.05 589.31±106.89 9.58±2.86 血小板计数 < 100×109/L 67 14.25±3.08 581.67±107.52 9.42±2.77 ≥100×109/L 28 14.62±3.19 614.75±113.01 10.17±3.12 AML: 急性髓系白血病; ALL: 急性淋巴细胞白血病。与低中风险比较, * P < 0.05; 与无髓外浸润比较, #P < 0.05。 2.3 血清Hcy、LDH、IL-17水平与AL临床特征的关系
相关性分析显示，研究组血清Hcy、LDH、IL-17水平与AL危险分层(赋值: 低中风险=1，高风险=2)、髓外浸润(赋值: 无=1, 有=2)呈正相关(P < 0.05), 见表 3。
表 3 血清Hcy、LDH、IL-17水平与AL临床特征的关系指标 Hcy LDH IL-17 危险分层 r 0.512 0.447 0.375 P < 0.001 < 0.001 0.003 髓外浸润 r 0.406 0.377 0.349 P < 0.001 0.001 0.009 2.4 不同疗效患者血清Hcy、LDH、IL-17水平及变化值
研究组近期疗效: 疗效良好75例，疗效不良20例。疗效不良患者治疗前后的血清Hcy、LDH、IL-17水平高于疗效良好患者, △Hcy、△LDH、△IL-17低于疗效良好患者，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 不同疗效患者血清Hcy、LDH、IL-17水平及变化值(x±s)疗效 n Hcy/(μmol/L) LDH/(U/L) IL-17/(pg/mL) 治疗前 治疗后 △ 治疗前 治疗后 △ 治疗前 治疗后 △ 疗效不良 20 16.59±3.22# 14.91±3.01# 1.68±0.54# 667.32±117.32# 425.49±98.46*# 241.83±63.10# 11.95±3.19# 9.77±2.84*# 2.18±0.69# 疗效良好 75 13.77±2.91 11.35±2.46* 2.42±0.79 571.18±98.74 251.83±56.94* 319.35±86.27 9.02±2.78 5.23±1.69* 3.79±1.18 △: 治疗前后变化值的绝对值。与治疗前比较, * P < 0.05; 与疗效良好比较, #P < 0.05。 2.5 血清Hcy、LDH、IL-17水平变化值与AL近期疗效的相关性
相关性分析显示，研究组△Hcy、△LDH、△IL-17与AL近期疗效(赋值: 疗效不良=1, 疗效良好=2)呈正相关(P < 0.05), 见表 5。
表 5 血清Hcy、LDH、IL-17水平变化值与AL近期疗效的相关性指标 △Hcy △LDH △IL-17 近期疗效 r 0.513 0.551 0.630 P < 0.001 < 0.001 < 0.001 3. 讨论
AL是造血干细胞的恶性克隆性疾病，严重威胁人类健康[12-13]。近年来, AL的遗传和分子生物学得到了快速发展，但其病因仍未明确。AL的早期病情和疗效评估仍缺乏可靠的生化指标[14-15]。
Hcy是一种含硫氨基酸，由蛋氨酸和半胱氨酸代谢生成，其在血管疾病、缺血性中风、神经障碍、糖尿病、癌症等各种疾病中发挥重要生物学作用[16-17]。本研究结果显示，与健康人群比较, AL患者血清Hcy水平显著升高，与国内既往研究[2]结果基本一致。这提示血清Hcy水平升高与AL的发生有关。分析原因, AL患者叶酸、维生素B12摄入不足，加之肿瘤高代谢，共同影响了体内叶酸、维生素B12的水平。叶酸、维生素B12作为辅酶，在核酸合成中发挥关键作用。AL患者肿瘤细胞分裂及增殖加快，蛋氨酸和半胱氨酸的代谢加速，从而增加了对叶酸、维生素B12的需求。此外, AL导致机体对叶酸、维生素B12的摄入发生障碍，致使体内叶酸、维生素B12含量进一步减少, Hcy代谢受阻，导致Hcy堆积，进而血清Hcy水平升高。本研究还发现, AL患者血清Hcy水平与危险分层、髓外浸润呈正相关。这说明血清Hcy水平升高可导致AL病情进展。分析原因: Hcy可通过调节氧化应激、细胞凋亡和血管生成障碍等参与癌症的发生发展[18]。Hcy浓度增高可加速过氧化氢生成，损伤内皮细胞功能，且能影响细胞发育和分化，改变细胞增殖方式，最终促进细胞癌变[19-20]。
LDH是血液疾病相关的酶学指标。本研究发现, AL患者血清LDH水平显著高于健康人群，提示血清LDH水平变化也与AL的发生有关。AL患者血液中白细胞数量显著增加，导致正常血细胞数量减少，血液系统生成LDH增多。此外，肿瘤细胞代谢能力增强，由有氧代谢转为无氧代谢，合成大量LDH并释放入血，最终引起血清LDH水平升高[21]。本研究进一步通过相关性分析发现，血清LDH水平与AL危险分层、髓外浸润呈正相关。上述结果提示随着AL病情进展，血清LDH水平显著升高。研究[22]显示，血清LDH水平与ALL患儿危险分层呈正相关，且高LDH水平可促进肿瘤生长、浸润和转移，导致疾病危险度增高。国外相关研究[23]显示, LDH水平升高能促进白血病患者病情进展，其是导致患者预后变差的独立危险因素。
本研究结果显示，相比健康人群, AL患者IL-17水平显著升高。研究[24]指出, AL患者血清IL-17水平显著升高，且随着治疗期间AL病情缓解，血清IL-17水平呈降低趋势，这与本研究结果基本一致。本研究相关性分析发现, AL患者血清IL-17水平与危险分层、髓外浸润呈正相关，提示血清IL-17水平升高与AL的发生发展密切相关。分析原因: IL-17是一种炎症因子，其与受体结合能介导炎症反应，其水平升高会引起慢性炎症，并促进慢性炎症发展，可为肿瘤细胞增殖、浸润和转移提供有利环境[25]。本研究结果显示，疗效不良的AL患者治疗前后血清Hcy、LDH、IL-17水平显著高于疗效良好患者，但△Hcy、△LDH、△IL-17显著小于疗效良好患者，且△Hcy、△LDH、△IL-17与近期疗效呈正相关。上述结果进一步表明血清Hcy、LDH、IL-17水平随着AL病情缓解发生显著变化，治疗期间检测其变化情况有助于评估AL患者的治疗效果。但本研究存在一定局限，本研究未具体分析血清Hcy、LDH、IL-17水平对AL近期疗效的预测价值，未来仍需进一步深入探讨。
综上所述，AL患者血清Hcy、LDH、IL-17水平显著升高。同时，上述指标水平与AL的危险分层及髓外浸润呈正相关，且各指标治疗前后变化值与AL近期疗效呈正相关。
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表 1 2组一般资料及血清Hcy、LDH、IL-17水平比较(x±s)[n(%)]
组别 n 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) Hcy/(μmol/L) LDH/(U/L) IL-17/(pg/mL) 男 女 研究组 95 54(56.84) 41(43.16) 51.26±8.37 23.55±1.69 14.36±3.24* 591.42±113.85* 9.64±3.01* 对照组 95 50(52.63) 45(47.37) 49.81±8.14 23.28±1.72 9.75±2.08 120.81±20.64 4.08±1.25 Hcy: 同型半胱氨酸; LDH: 乳酸脱氢酶; IL-17: 白细胞介素-17。与对照组比较, * P < 0.05。 
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表 2 不同临床特征患者血清Hcy、LDH、IL-17水平(x±s)
临床特征 分类 n Hcy/(μmol/L) LDH/(U/L) IL-17/(pg/mL) 性别 男 54 14.43±3.13 594.28±110.69 9.71±2.96 女 41 14.27±3.05 587.65±105.24 9.55±2.88 年龄 < 60岁 62 14.28±2.94 590.36±110.24 9.58±2.85 ≥60岁 33 14.51±3.11 593.41±113.16 9.75±2.93 疾病类型 AML 65 14.18±3.06 592.58±112.08 9.79±2.97 ALL 30 14.75±3.14 588.91±109.54 9.32±2.89 危险分层 低中风险 43 12.58±2.71 537.28±95.68 8.45±2.29 高风险 52 15.83±3.10* 636.19±110.54* 10.62±2.96* 髓外浸润 有 34 16.12±3.15# 647.59±115.46# 11.05±3.04# 无 61 13.38±2.89 560.11±97.25 8.85±2.65 白细胞计数 < 10×109/L 24 14.57±3.16 597.65±112.47 9.81±2.97 ≥10×109/L 71 14.29±3.05 589.31±106.89 9.58±2.86 血小板计数 < 100×109/L 67 14.25±3.08 581.67±107.52 9.42±2.77 ≥100×109/L 28 14.62±3.19 614.75±113.01 10.17±3.12 AML: 急性髓系白血病; ALL: 急性淋巴细胞白血病。与低中风险比较, * P < 0.05; 与无髓外浸润比较, #P < 0.05。
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表 3 血清Hcy、LDH、IL-17水平与AL临床特征的关系
指标 Hcy LDH IL-17 危险分层 r 0.512 0.447 0.375 P < 0.001 < 0.001 0.003 髓外浸润 r 0.406 0.377 0.349 P < 0.001 0.001 0.009
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表 4 不同疗效患者血清Hcy、LDH、IL-17水平及变化值(x±s)
疗效 n Hcy/(μmol/L) LDH/(U/L) IL-17/(pg/mL) 治疗前 治疗后 △ 治疗前 治疗后 △ 治疗前 治疗后 △ 疗效不良 20 16.59±3.22# 14.91±3.01# 1.68±0.54# 667.32±117.32# 425.49±98.46*# 241.83±63.10# 11.95±3.19# 9.77±2.84*# 2.18±0.69# 疗效良好 75 13.77±2.91 11.35±2.46* 2.42±0.79 571.18±98.74 251.83±56.94* 319.35±86.27 9.02±2.78 5.23±1.69* 3.79±1.18 △: 治疗前后变化值的绝对值。与治疗前比较, * P < 0.05; 与疗效良好比较, #P < 0.05。
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表 5 血清Hcy、LDH、IL-17水平变化值与AL近期疗效的相关性
指标 △Hcy △LDH △IL-17 近期疗效 r 0.513 0.551 0.630 P < 0.001 < 0.001 < 0.001
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