血清及尿β<sub>2</sub>微球蛋白、视黄醇结合蛋白、水通道蛋白-2与肾盂输尿管连接部梗阻致小儿肾积水严重程度的关系研究

邓宏达; 邓洪辉; 黄韦政

doi:10.7619/jcmp.20241018

血清及尿β₂微球蛋白、视黄醇结合蛋白、水通道蛋白-2与肾盂输尿管连接部梗阻致小儿肾积水严重程度的关系研究

1.
广西壮族自治区南宁市第六人民医院泌尿外科, 广西南宁, 530001
2.
广西壮族自治区南宁市第一人民医院小儿外科, 广西南宁, 530016

基金项目:

广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题项目 Z20211113

详细信息

通讯作者:
黄韦政, E-mail: 415374448@qq.com

中图分类号: R692.2;R334;R319
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出版历程
- 收稿日期: 2024-03-10
- 修回日期: 2024-05-05
- 网络出版日期: 2024-05-31
- 刊出日期: 2024-05-27

Relationships of β₂-microglobulin, retinol binding protein and aquaporin-2 in serum and urine with the severity of hydronephrosis induced by ureteropelvic junction obstruction in children

1.
Department of Urological Surgery, the Sixth People's Hospital of Nanning of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning, Guangxi, 530001
2.
Department of Pediatric Surgery, the First People's Hospital of Nanning of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning, Guangxi, 530016

摘要

摘要:
目的
探讨血清及尿β₂微球蛋白(β₂-MG)、视黄醇结合蛋白(RBP)、水通道蛋白-2(AQP2)与肾盂输尿管连接部梗阻(UPJO)致小儿肾积水严重程度的关系。
方法
选取南宁市第六人民医院泌尿外科接受肾盂输尿管梗阻手术治疗的60例肾积水患儿为肾积水组, 根据肾积水严重程度分为轻度组(n=13)、中度组(n=22)和重度组(n=25), 另外选取同期该院接受体检的60例健康儿童为对照组。比较对照组和肾积水组不同严重程度患儿血清及尿β₂-MG、RBP、AQP2水平; 分析β₂-MG、RBP、AQP2水平与超声参数[肾盂前后径(APD)、肾实质厚度(PT)]的相关性; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清及尿β₂-MG、RBP、AQP2对中重度肾积水的诊断效能。
结果
肾积水组血清及尿β₂-MG、RBP水平均高于对照组，血清及尿AQP2水平均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。肾积水患儿血清β₂-MG、尿β₂-MG、尿RBP水平和APD水平由低到高为轻度组、中度组、重度组，尿AQP2水平和PT由高到低为轻度组、中度组、重度组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。轻度组血清RBP水平低于中度组和重度组，差异有统计学意义(P＜0.05)。肾积水患儿血清β₂-MG、尿β₂-MG、尿RBP水平与APD均呈正相关，与PT均呈负相关(P＜0.05); 尿AQP2水平与APD呈负相关，与PT呈正相关(P＜0.05)。ROC曲线分析结果显示，血清β₂-MG、尿β₂-MG、尿RBP、尿AQP2检测对中重度肾积水均具有一定诊断价值，曲线下面积(AUC)分别为0.652、0.688、0.859、0.680, 尿RBP诊断中重度肾积水的AUC显著大于其余指标(P＜0.05)。
结论
血清β₂-MG、尿β₂-MG、尿RBP、尿AQP2与UPJO致小儿肾积水严重程度相关，尿RBP对中重度肾积水的诊断效能优于其他指标。
- 肾盂输尿管连接部 /
- 梗阻 /
- 肾积水 /
- β₂微球蛋白 /
- 视黄醇结合蛋白 /
- 水通道蛋白-2
Abstract:
Objective
To explore the relationships of β₂-microglobulin (β₂-MG), retinol binding protein (RBP) and aquaporin-2 (AQP2) in serum and urine with the severity of hydronephrosis induced by ureteropelvic junction obstruction (UPJO) in children.
Methods
Sixty children with hydronephrosis who underwent surgery for UPJO at the Department of Urology of the Sixth People's Hospital of Nanning were selected as hydronephrosis group. According to the severity of hydronephrosis, they were divided into mild group (n=13), moderate group (n=22), and severe group (n=25). Meanwhile, 60 healthy children in the same period were selected as the control group. The serum and urine levels of β₂-MG, RBP and AQP2 were compared between control group and children with hydronephrosis of hydronephrosis group. The correlation between the levels of β₂-MG, RBP, AQP2 and ultrasound parameters[anteroposterior diameter of renal pelvis(APD), parenchymal thickness (PT)]was analyzed. The receiver operating characteristic (ROC) curves were used to analyze the diagnostic efficacy of β₂-MG, RBP and AQP2 in serum and urine for moderate to severe hydronephrosis.
Results
The levels of β₂-MG and RBP in serum and urine of the hydronephrosis group were higher than those in the control group, and the levels of AQP2 in serum and urine were lower than those in the control group (P < 0.05). The levels of β₂-MG inserum and urine, RBP in urine, and APD from low to high in different groups were as follows: mild group, moderate group to severe group. Urine AQP2 level and PT from high to low in different groups was as follows: mild group, moderate group to severe group (P < 0.05). Serum RBP level in the mild group was lower than those in the moderate group and the severe group (P < 0.05). Urinary AQP2level was negatively correlated with APD and positively correlated with PT (P < 0.05). ROC curve analysis results showed that serum β₂-MG, urine β₂-MG, urine RBP, urine AQP2 detection had certain diagnostic value in moderate and severe hydronephrosis, and the area under the curve (AUC) was 0.652, 0.688, 0.859, 0.680, respectively. The AUC of urinary RBP in the diagnosis of moderate and severe hydronephrosis was significantly higher than that of other indexes (P < 0.05).
Conclusion
β₂-MG in serum and urine, urine RBP and urine AQP2 are related to the severity of hydronephrosis induced by UPJO in children. Urine RBP level has better diagnostic efficacy for moderate to severe hydronephrosis than other indicators.
- ureteropelvic junction /
- obstruction /
- hydronephrosis /
- β₂ microglobulin /
- retinol binding protein /
- aquaporin-2

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肾盂输尿管连接部梗阻(UPJO)是引起小儿肾积水的主要原因之一，患儿以急性腹痛、恶心、呕吐、腹部肿块等为主要症状，同时可并发血尿、感染、肾或输尿管结石等症状，加重肾功能损害^[1-2]。有效评估肾积水程度，尽早解除梗阻，是保护患侧肾功能的重要举措。当前，核素肾动态显像测定肾小球滤过率(GFR)是诊断UPJO继发肾积水的重要手段，但部分UPJO患儿早期临床症状较轻，核素肾动态显像GFR不能及时发现，待患儿出现明显肾功能损害时，肾积水程度已加重^[3]。因此，有必要寻求敏感度高的指标以准确评估患儿肾积水程度。近年来研究^[4-5]发现, β₂微球蛋白(β₂-MG)、视黄醇结合蛋白(RBP)水平变化与肾小管功能受损有关，水通道蛋白-2(AQP2)表达下调在梗阻肾脏尿液浓缩稀释功能下降过程中发挥重要作用。但有关β₂-MG、RBP、AQP2分别在血清、尿液标本中表达水平的研究报道较少，血清及尿中水平检测能否为UPJO所致肾积水严重程度评估提供可靠依据，有待进一步证实。本研究分析血清及尿β₂-MG、RBP、AQP2水平与肾积水严重程度的关系，现报告如下。

1. 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年12月—2023年12月南宁市第六人民医院泌尿外科收治的UPJO致肾积水患儿60例(肾积水组)，同时选择同期在医院体检的健康儿童60例(对照组)作为研究对象。研究经医院医学伦理委员会批准后开展，所有研究对象均知情同意。肾积水组纳入标准: ①符合欧洲泌尿外科学会《欧洲泌尿外科学会2017年版肾盂输尿管交界处梗阻诊疗指南解读》^[6]中相关诊断标准，术前经影像学检查证实为单侧UPJO者; ②接受肾盂输尿管梗阻手术，术中、术后病理证实符合UPJO者; ③性别不限，年龄≤12岁者。排除标准: ①双侧肾积水患儿; ②除UPJO外其他原因导致的肾积水患儿; ③存在肾动脉狭窄、输尿管扩张或反流患儿; ④合并泌尿系感染患儿。

1.2 方法

收集研究对象性别、年龄、体质量指数(BMI)等一般临床资料。肾积水组患儿于术前完成泌尿系超声检查，采用彩色多普勒超声诊断仪(EPIQ5型，飞利浦公司)进行检查，探头频率为2.0~5.0 MHz, 观察患儿肾脏大小、形态、结构等，测量肾盂前后径(APD)、肾实质厚度(PT), 连续测量3次，以平均值为最终结果。肾积水严重程度的评估基于彩超检查结果，具体通过肾脏形态、肾盂分离程度以及PT进行分度^[7]。具体分度标准如下: ①轻度，肾脏形态及PT均正常，肾盂分离程度为1.0~2.0 cm; ②中度，肾脏外形增大, PT轻度减小，肾盂分离程度为>2.0~3.5 cm; ③重度，肾脏形态显著增大，肾实质萎缩明显, PT显著减小，肾盂分离程度≥3.5 cm。根据这一标准，将肾积水患儿分为轻度组13例，中度组22例，重度组25例。血清β₂-MG、RBP、AQP2水平检测: 采集肾积水组患儿术前、对照组儿童体检当日静脉血3 mL, 以3 000 r/min离心15 min(离心半径15 cm), 分离上层清液; 采用免疫比浊法检测血清β₂-MG(北京百奥莱博科技有限公司)，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清RBP(武汉赛培生物科技有限公司)、AQP2(上海酶联生物科技有限公司)水平。尿β₂-MG、RBP、AQP2水平检测: 采集肾积水组患儿手术当日、对照组儿童体检当日中段尿待检, 2 000 r/min离心10 min(离心半径8 cm), 取上清液。采用免疫比浊法检测尿β₂-MG、RBP(武汉默沙克生物科技有限公司)水平，采用蛋白免疫印迹法检测尿AQP2(中国原子能科学院同位素所)水平。

1.3 统计学处理

采用SPSS 24.0软件对数据进行分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较行独立样本t检验; 计数资料以[n(%)]表示，行χ²检验; 采用Pearson相关性分析法进行相关性分析; 采用受试者工作特征(ROC)曲线评估血清及尿β₂-MG、RBP、AQP2对中重度肾积水的诊断效能; 检验水准α=0.05, P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 肾积水组与对照组一般资料及实验室指标比较

2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。肾积水组血清及尿β₂-MG、RBP水平均高于对照组，血清及尿AQP2水平均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。

表 1 肾积水组与对照组一般资料、实验室指标比较[n(%)(x±s)]

指标	肾积水组(n=60)	对照组(n=60)	t/χ²	P
男	41(68.33)	35(58.33)	1.292	0.256
女	19(31.67)	25(41.67)
年龄/岁	6.37±1.72	6.43±1.58	0.199	0.843
体质量指数/(kg/m²)	15.47±1.83	16.02±1.94	1.597	0.113
血清β₂-MG/(mg/L)	3.89±0.97	1.17±0.35	20.431	< 0.001
血清RBP/(mg/L)	50.27±12.19	30.65±7.24	10.719	< 0.001
血清AQP2/(pmol/mL)	103.47±24.38	112.63±21.72	2.173	0.032
尿β₂-MG/(mg/L)	0.40±0.16	0.18±0.05	10.166	< 0.001
尿RBP/(μg/mL)	344.65±70.80	168.59±32.63	17.494	< 0.001
尿AQP2/(nmol/L)	48.92±17.36	95.84±17.25	14.851	< 0.001
β₂-MG: β₂微球蛋白; AQP2: 水通道蛋白-2; RBP: 视黄醇结合蛋白。

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2.2 不同肾积水严重程度患儿实验室指标、超声指标比较

肾积水患儿血清β₂-MG、尿β₂-MG、尿RBP水平和APD水平由低到高为轻度组、中度组、重度组，尿AQP2水平和PT由高到低为轻度组、中度组、重度组，差异均有统计学意义(P < 0.05); 轻度组血清RBP低于中度组和重度组，差异有统计学意义(P < 0.05); 中度组和重度组血清RBP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 3组患儿血清AQP2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。

表 2 肾积水组中不同严重程度患儿实验室指标、超声指标比较(x±s)

指标	轻度组(n=13)	中度组(n=22)	重度组(n=25)
血清β₂-MG/(mg/L)	2.81±0.32	3.54±0.45^*	4.76±0.75^*#
血清RBP/(mg/L)	42.27±12.68	51.36±10.85^*	53.47±11.64^*
血清AQP2/(pmol/mL)	112.79±28.45	103.24±23.79	98.81±22.16
尿β₂-MG/(mg/L)	0.26±0.07	0.35±0.08^*	0.52±0.17^*#
尿RBP/(μg/mL)	248.72±30.41	327.89±33.57^*	409.28±35.76^*#
尿AQP2/(nmol/L)	71.24±15.33	47.62±13.28^*	38.45±9.13^*#
APD/cm	1.38±0.12	1.79±0.16^*	3.12±0.83^*#
PT/cm	2.06±0.27	1.18±0.25^a	0.38±0.14^*#
β₂-MG: β₂微球蛋白; AQP2: 水通道蛋白-2; RBP: 视黄醇结合蛋白; APD: 肾盂前后径; PT: 肾实质厚度。与轻度组比较, *P < 0.05; 与中度组比较, #P < 0.05。

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2.3 肾积水患儿实验室指标水平与超声指标的相关性分析

相关性分析结果显示，肾积水患儿血清及尿β₂-MG、尿RBP水平与APD均呈正相关，与PT均呈负相关(P < 0.05); 肾积水患儿尿AQP2与APD呈负相关，与PT呈正相关(P < 0.05)。血清RBP、AQP2与APD、PT均无相关性(P>0.05), 见表 3。

表 3 肾积水患儿实验室指标水平与超声指标的相关性

实验室指标	肾盂前后径		肾实质厚度
实验室指标	r	P	r	P
血清β₂-MG	0.376	< 0.001	-0.392	< 0.001
血清RBP	0.208	0.126	-0.217	0.095
血清AQP2	-0.213	0.098	0.208	0.130
尿β₂-MG	0.327	< 0.001	-0.338	< 0.001
尿RBP	0.425	< 0.001	-0.521	< 0.001
尿AQP2	-0.304	0.006	0.318	0.002

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2.4 不同实验室指标对中重度肾积水的诊断效能比较

ROC曲线分析结果显示，血清及尿β₂-MG、尿RBP、尿AQP2诊断中重度肾积水的曲线下面积(AUC)分别为0.652、0.688、0.859、0.680，血清RBP诊断中重度肾积水的AUC为0.581。尿RBP检测诊断中重度肾积水的AUC大于血清β₂-MG、血清RBP、尿β₂-MG和尿AQP2检测(Z=2.314、3.189、2.215、2.030, P=0.021、0.001、0.027、0.042)。各指标的截断值、Younden′s指数、敏感度和特异度见图 1、表 4。

图 1 不同实验室指标诊断中重度肾积水的ROC曲线图

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表 4 不同指标对中重度肾积水的诊断价值分析

指标	AUC	P	最佳阈值	Younden′s指数	敏感度/%	特异度/%
血清β₂-MG	0.652	0.038	2.50 mg/L	0.381	76.60	61.54
血清RBP	0.581	0.378	53.90 mg/L	0.267	57.45	69.23
尿β₂-MG	0.688	0.018	0.30 mg/L	0.390	85.11	53.85
尿RBP	0.859	< 0.001	293.40 μg/L	0.697	89.36	84.62
尿AQP2	0.680	0.021	66.50 nmol/L	0.381	76.60	61.54

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3. 讨论

UPJO的发生与肾盂输尿管连接部先天狭窄有关，管径狭窄会导致肾盂内尿液流出受阻，使肾盂压力增加，肾集合系统扩张，从而引发肾脏功能改变，导致肾积水^[8]。患侧分肾功能是UPJO所致肾积水的诊断要点, GFR是常用的肾功能评估指标，但易受机体代谢、蛋白摄入等因素的影响，早期诊断的灵敏度与特异度不高^[9]。因此，有必要寻求更灵敏的实验室指标以尽早发现肾功能异常情况，准确诊断肾积水，预判严重程度。

β₂-MG主要由淋巴细胞代谢生成，可在肾小球过滤和肾小管吸收的作用下分解为氨基酸。机体存在肾小球损伤或肾小管功能异常时，会导致β₂-MG水平升高^[10]。RBP是一种亲脂载体蛋白，负责将视黄醇从肝脏转运至上皮组织，解离后可经肾小球滤过，并被肾曲小管吸收，因此在生理条件下其水平较为恒定^[11]。AQP2是一种主要表达于集合管的蛋白，其表达下调与水分重吸收间存在功能性协调，是肾脏水代谢紊乱的基本机制之一^[12]。本研究结果显示，与对照组比较，肾积水组患儿的血清β₂-MG、RBP水平更高，而血清AQP2水平更低。此外，不同严重程度肾积水的患儿血清β₂-MG水平存在明显差异。该研究结果提示，在UPJO所致的肾积水患儿中, β₂-MG和RBP在血清中呈高表达，而AQP2则呈现低表达; 血清β₂-MG水平的升高可能与UPJO所致肾积水的严重程度有关。原因可能是肾积水患儿存在明显的肾功能损害，肾小球滤过功能下降，进而引起RBP水平升高，且血清β₂-MG的升高与肾小球滤过功能受损密切相关^[13]。精氨酸加压素对AQP2在肾脏集合管上皮细胞表达的调节是维持水渗透平衡的主要机制。AQP2表达下调会导致肾脏尿液浓缩能力减弱，进而引发肾积水相关症状^[14]。

进一步研究发现, β₂-MG、RBP、AQP2在UPJO所致肾积水患儿的尿液中也呈现出与血清相同的表达状态，提示UPJO所致肾积水患儿尿β₂-MG、RBP表达水平升高, AQP2表达水平下降，以上3个指标水平变化可能与UPJO所致肾积水严重程度有关。尿液中排出的β₂-MG、RBP增高，提示肾小管损害; AQP2水平变化与肾脏尿液浓缩功能有关; 肾积水患儿肾盂压力增大、肾盂肾盏扩张、肾皮质变薄，会导致肾实质血管缺血，使肾小管重吸收功能、尿液浓缩功能减弱，从而使尿中β₂-MG、RBP、AQP2表达水平发生变化^[15]。

超声检查是临床辅助诊断肾积水的重要影像学检查手段, APD、PT等参数在诊断肾积水严重程度、评估肾积水术后恢复方面具有一定指导意义^[16]。本研究中，不同严重程度肾积水患儿APD、PT存在差异; 相关性分析结果显示，血清及尿β₂-MG、尿RBP、尿AQP2水平与APD、PT均存在相关性，进一步提示β₂-MG、尿RBP、尿AQP2在评估肾积水严重程度方面具有一定应用价值。ROC曲线分析结果显示，尿RBP诊断中重度肾积水的AUC显著大于其余指标，尿RBP对UPJO致小儿中重度肾积水的诊断效能最高，考虑与RBP在酸性环境中稳定性较强，只有肾脏损伤才会导致其表达水平变化有关。

综上所述，血清及尿β₂-MG、尿RBP、尿AQP2水平与UPJO致小儿肾积水严重程度存在相关性，尿RBP对中重度肾积水的诊断效能最高，临床可优先考虑检测患儿尿RBP水平以评估肾积水严重程度。

图 1 不同实验室指标诊断中重度肾积水的ROC曲线图

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表 1 肾积水组与对照组一般资料、实验室指标比较[n(%)(x±s)]

指标	肾积水组(n=60)	对照组(n=60)	t/χ²	P
男	41(68.33)	35(58.33)	1.292	0.256
女	19(31.67)	25(41.67)
年龄/岁	6.37±1.72	6.43±1.58	0.199	0.843
体质量指数/(kg/m²)	15.47±1.83	16.02±1.94	1.597	0.113
血清β₂-MG/(mg/L)	3.89±0.97	1.17±0.35	20.431	< 0.001
血清RBP/(mg/L)	50.27±12.19	30.65±7.24	10.719	< 0.001
血清AQP2/(pmol/mL)	103.47±24.38	112.63±21.72	2.173	0.032
尿β₂-MG/(mg/L)	0.40±0.16	0.18±0.05	10.166	< 0.001
尿RBP/(μg/mL)	344.65±70.80	168.59±32.63	17.494	< 0.001
尿AQP2/(nmol/L)	48.92±17.36	95.84±17.25	14.851	< 0.001
β₂-MG: β₂微球蛋白; AQP2: 水通道蛋白-2; RBP: 视黄醇结合蛋白。

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表 2 肾积水组中不同严重程度患儿实验室指标、超声指标比较(x±s)

指标	轻度组(n=13)	中度组(n=22)	重度组(n=25)
血清β₂-MG/(mg/L)	2.81±0.32	3.54±0.45^*	4.76±0.75^*#
血清RBP/(mg/L)	42.27±12.68	51.36±10.85^*	53.47±11.64^*
血清AQP2/(pmol/mL)	112.79±28.45	103.24±23.79	98.81±22.16
尿β₂-MG/(mg/L)	0.26±0.07	0.35±0.08^*	0.52±0.17^*#
尿RBP/(μg/mL)	248.72±30.41	327.89±33.57^*	409.28±35.76^*#
尿AQP2/(nmol/L)	71.24±15.33	47.62±13.28^*	38.45±9.13^*#
APD/cm	1.38±0.12	1.79±0.16^*	3.12±0.83^*#
PT/cm	2.06±0.27	1.18±0.25^a	0.38±0.14^*#
β₂-MG: β₂微球蛋白; AQP2: 水通道蛋白-2; RBP: 视黄醇结合蛋白; APD: 肾盂前后径; PT: 肾实质厚度。与轻度组比较, *P < 0.05; 与中度组比较, #P < 0.05。

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表 3 肾积水患儿实验室指标水平与超声指标的相关性

实验室指标	肾盂前后径		肾实质厚度
实验室指标	r	P	r	P
血清β₂-MG	0.376	< 0.001	-0.392	< 0.001
血清RBP	0.208	0.126	-0.217	0.095
血清AQP2	-0.213	0.098	0.208	0.130
尿β₂-MG	0.327	< 0.001	-0.338	< 0.001
尿RBP	0.425	< 0.001	-0.521	< 0.001
尿AQP2	-0.304	0.006	0.318	0.002

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表 4 不同指标对中重度肾积水的诊断价值分析

指标	AUC	P	最佳阈值	Younden′s指数	敏感度/%	特异度/%
血清β₂-MG	0.652	0.038	2.50 mg/L	0.381	76.60	61.54
血清RBP	0.581	0.378	53.90 mg/L	0.267	57.45	69.23
尿β₂-MG	0.688	0.018	0.30 mg/L	0.390	85.11	53.85
尿RBP	0.859	< 0.001	293.40 μg/L	0.697	89.36	84.62
尿AQP2	0.680	0.021	66.50 nmol/L	0.381	76.60	61.54

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