Identification of disulfidptosis pathway-related genes and construction of prognostic model in lung adenocarcinoma
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摘要:目的
建立肺腺癌(LUAD)与双硫死亡(DS)通路相关的基因(DPRGs)预后模型, 阐明其潜在的生物学机制。
方法LUAD相关基因测序及临床信息源于公共数据库。使用基因集变异分析(GSVA)结果与癌症基因组图谱(TCGA)数据集中mRNA表达量的相关性筛选DS通路中显著活跃的基因。基于最小绝对收缩和选择算子(LASSO)分析和随机森林(RF)算法筛选出DPRGs, 使用多因素Cox回归分析构建风险评分(RS)模型, 并通过基因表达综合数据库(GEO)进行验证。根据RS中位数将样本分为高、低风险组并进行分析。建立7个DPRGs的蛋白质-蛋白质互作(PPI)网络, 发现与其他蛋白互作关系最多的蛋白是乳酸脱氢酶A (LDHA), 并进一步研究其功能及表达情况。
结果本研究筛选共得到7个DPRGs: SLC2A1、LDHA、SNAI2、ACO2、FGF12、ANP32B和ST13, 由以上基因构建的预后模型验证效能较高。Kaplan-Meier生存分析结果显示, 4个数据集中, 高风险组LUAD患者的总生存时间与低风险组比较, 差异有统计学意义(P < 0.05)。高、低风险组差异表达基因富集分析发现, 差异基因于p53信号通路、细胞周期等通路富集。实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)及免疫组织化学法结果表明, 与正常组织相比, LUAD组织中LDHA表达水平升高。
结论基于DPRGs建立的预测模型能有效预测患者预后, 可能为LUAD患者的治疗和预后提供思路。
Abstract:ObjectiveTo establish a prognostic model for lung adenocarcinoma (LUAD) based on genes associated with the disulfidptosis (DS) pathway, and to elucidate its potential biological mechanisms.
MethodsLUAD-related gene sequencing and clinical information were sourced from public databases.The correlation between results of gene set variation analysis (GSVA) and mRNA expression in The Cancer Genome Atlas (TCGA) dataset was used to screen genes that were significantly active in the disulfur death (DS) pathway.The Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) analysis and Random Forest (RF) algorithm were employed to screen out DS pathway prognosis-related genes (DPRGs) and multivariate Cox regression analysis was used to construct risk score (RS) model, which was validated using external GEO datasets.The samples were divided into high and low-risk groups based on the median score of RS.A protein-protein interaction (PPI) network corresponding to 7 DPRGs was established, with LDHA identified as the protein with the most interactions, thereby further investigating its function and expression patterns.
ResultsIn this study, 7 DPRGs were screened, including SLC2A1, LDHA, SNAI2 and ACO2, FGF12, ANP32B and ST13.The prognostic model constructed based on these genes exhibited high validation efficiency.Kaplan-Meier survival analysis revealed significant differences in overall survival of patients between high-risk group and low-risk group in four datasets.Differential expression gene enrichment analysis between the high-risk and low-risk groups showed that these genes were enriched in pathways such as the p53 signaling pathway and cell cycle. Results of real-time quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR) and immunohistochemistry indicated that LDHA expression levels were elevated in LUAD tissue compared to normal tissues.
ConclusionThe LUAD model established based on DPRGs can effectively predict patients'prognosis, potentially offering insights into the treatment and prognosis of LUAD patients.
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阿尔茨海默病(AD)是一种以β-淀粉样蛋白沉积和微管相关蛋白tau异常为特征的进行性神经退行性疾病，临床上表现为记忆和认知功能障碍、语言和行为能力缺失，患者后期表现出严重的失忆症和运动功能减弱，最终导致死亡[1]。尽管AD的特征性病理改变已明确，但靶向这些病理蛋白的药物疗效欠佳，因此进一步筛查有效靶点非常必要。本研究基于生物信息学分析筛选影响AD发生的核心基因和相关信号通路，现报告如下。
阿尔茨海默病(AD)是一种以β-淀粉样蛋白沉积和微管相关蛋白tau异常为特征的进行性神经退行性疾病，临床上表现为记忆和认知功能障碍、语言和行为能力缺失，患者后期表现出严重的失忆症和运动功能减弱，最终导致死亡[1]。尽管AD的特征性病理改变已明确，但靶向这些病理蛋白的药物疗效欠佳，因此进一步筛查有效靶点非常必要。本研究基于生物信息学分析筛选影响AD发生的核心基因和相关信号通路，现报告如下。
1. 数据与方法
1. 数据与方法
1.1 数据来源
以“Alzheimer′s disease”为关键词搜索基因表达综合(GEO)数据库，并下载GSE227221[2]和GSE162873[3]这2个RNA-seq原始数据集。其中, GSE227221数据集包含217个AD组织样本和226个对照神经组织样本, GSE162873数据集则包含8个AD组织样本。所有样本均从原始资料库下载，且病理资料完整。
1.1 数据来源
以“Alzheimer′s disease”为关键词搜索基因表达综合(GEO)数据库，并下载GSE227221[2]和GSE162873[3]这2个RNA-seq原始数据集。其中, GSE227221数据集包含217个AD组织样本和226个对照神经组织样本, GSE162873数据集则包含8个AD组织样本。所有样本均从原始资料库下载，且病理资料完整。
1.2 生物信息学分析方法
1.2 生物信息学分析方法
1.2.1 差异表达基因(DEGs)的筛选与分析
将GSE227221和GSE162873数据集导入GEO2R在线分析软件(该软件为交互式在线工具，能够比较2组或多组GEO序列数据，明确实验条件下哪些基因发生了显著变化)中，筛选出AD组织样本和正常脑组织样本之间的DEGs, 筛选标准为log2(FC)>1(FC为差异倍数)和P＜0.05。
1.2.1 差异表达基因(DEGs)的筛选与分析
将GSE227221和GSE162873数据集导入GEO2R在线分析软件(该软件为交互式在线工具，能够比较2组或多组GEO序列数据，明确实验条件下哪些基因发生了显著变化)中，筛选出AD组织样本和正常脑组织样本之间的DEGs, 筛选标准为log2(FC)>1(FC为差异倍数)和P＜0.05。
1.2.2 DEGs的疾病本体论(DO)、基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析
使用R软件DOSE包对DEGs进行DO基因富集分析。利用在线数据分析工具DAVID对筛选后的DEGs进行GO功能分析，包括生物学过程、细胞成分和分子功能共3个方面的内容，这有助于理解这些DEGs的生物学功能及其在细胞中的定位。利用在线分析工具DAVID进行KEGG通路富集分析，明确这些DEGs在生物学过程中的角色及其参与的生物学通路。分析结果以柱状图和气泡图形式展示, P＜0.05表示差异有统计学意义。
1.2.2 DEGs的疾病本体论(DO)、基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析
使用R软件DOSE包对DEGs进行DO基因富集分析。利用在线数据分析工具DAVID对筛选后的DEGs进行GO功能分析，包括生物学过程、细胞成分和分子功能共3个方面的内容，这有助于理解这些DEGs的生物学功能及其在细胞中的定位。利用在线分析工具DAVID进行KEGG通路富集分析，明确这些DEGs在生物学过程中的角色及其参与的生物学通路。分析结果以柱状图和气泡图形式展示, P＜0.05表示差异有统计学意义。
1.2.3 枢纽基因的筛选与分析
将筛选出的DEGs导入STRING在线数据库，进行蛋白质交互作用分析。STRING数据库提供了蛋白质之间已知和预测的相互作用信息，这些信息来源于共轭、实验室测试、共表达以及文献记录。本研究利用Cytoscape(版本3.7.2)软件构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络。通过MCODE插件进行枢纽基因筛选，设置参数为关联程度阈值(Degree Cutoff)=2, 节点评分阈值(Node Score Cutoff)=0.2, 最小核心阈值(K-Core)=2, 最大深度(Max Depth)=100。这些参数有助于确定网络内高度相互连接的区域。
1.2.3 枢纽基因的筛选与分析
将筛选出的DEGs导入STRING在线数据库，进行蛋白质交互作用分析。STRING数据库提供了蛋白质之间已知和预测的相互作用信息，这些信息来源于共轭、实验室测试、共表达以及文献记录。本研究利用Cytoscape(版本3.7.2)软件构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络。通过MCODE插件进行枢纽基因筛选，设置参数为关联程度阈值(Degree Cutoff)=2, 节点评分阈值(Node Score Cutoff)=0.2, 最小核心阈值(K-Core)=2, 最大深度(Max Depth)=100。这些参数有助于确定网络内高度相互连接的区域。
1.2.4 核心基因的筛选
根据MCODE评分，对枢纽基因进一步分析并筛选出核心基因。筛选条件为MCODE评分>10, 且评分由高到低排序。选取排名前6位的基因作为核心基因，推测其可能在AD的发生、进展及细胞凋亡过程中发挥关键作用。
1.2.4 核心基因的筛选
根据MCODE评分，对枢纽基因进一步分析并筛选出核心基因。筛选条件为MCODE评分>10, 且评分由高到低排序。选取排名前6位的基因作为核心基因，推测其可能在AD的发生、进展及细胞凋亡过程中发挥关键作用。
2. 结果
2. 结果
2.1 DEGs的筛选与分析
本研究从GSE227221和GSE162873数据集中共筛选出9 705个相关基因，其中GSE227221数据集筛选出7 293个相关基因, GSE162873数据集筛选出3 785个相关基因。将这2个数据集筛选出的基因取交集，共筛选出1 373个DEGs, 这些基因具有相同变化趋势，见图 1。
2.1 DEGs的筛选与分析
本研究从GSE227221和GSE162873数据集中共筛选出9 705个相关基因，其中GSE227221数据集筛选出7 293个相关基因, GSE162873数据集筛选出3 785个相关基因。将这2个数据集筛选出的基因取交集，共筛选出1 373个DEGs, 这些基因具有相同变化趋势，见图 1。
2.2 DO基因富集分析、GO基因富集分析和KEGG通路富集分析结果
DO基因富集分析结果显示，这些DEGs与系统性红斑狼疮、红斑狼疮和动脉硬化这3种疾病最为相关，见图 2。GO功能富集分析结果显示，这些DEGs主要富集于3条信号通路，即经典Wnt信号通路、磷脂酶C-活化G蛋白质-耦合受体通路和等离子体外侧膜通路，见图 3。KEGG信号通路富集分析结果显示，这些DEGs主要富集于以下通路，包括细胞因子-细胞因子受体相互作用、神经元活性配体-受体相互作用、癌症相关的转录失调，见图 4。
2.2 DO基因富集分析、GO基因富集分析和KEGG通路富集分析结果
DO基因富集分析结果显示，这些DEGs与系统性红斑狼疮、红斑狼疮和动脉硬化这3种疾病最为相关，见图 2。GO功能富集分析结果显示，这些DEGs主要富集于3条信号通路，即经典Wnt信号通路、磷脂酶C-活化G蛋白质-耦合受体通路和等离子体外侧膜通路，见图 3。KEGG信号通路富集分析结果显示，这些DEGs主要富集于以下通路，包括细胞因子-细胞因子受体相互作用、神经元活性配体-受体相互作用、癌症相关的转录失调，见图 4。
2.3 枢纽基因的筛选与分析
将DEGs导入STRING数据库，并利用Cytoscape软件构建PPI网络，该网络包含114个节点蛋白和76条边，见图 5。采用MCODE插件分析并挖掘网络中与AD诊断相关的基因，筛选出显著的相互作用模块，称为枢纽基因。本研究筛选出的枢纽基因网络包含61条边及20个节点蛋白，进一步筛选出的共同枢纽基因为 GIMAP1、GIMAP4、GIMAP5、GIMAP6、GIMAP7 及 GIMAP1-GIMAP5 。
2.3 枢纽基因的筛选与分析
将DEGs导入STRING数据库，并利用Cytoscape软件构建PPI网络，该网络包含114个节点蛋白和76条边，见图 5。采用MCODE插件分析并挖掘网络中与AD诊断相关的基因，筛选出显著的相互作用模块，称为枢纽基因。本研究筛选出的枢纽基因网络包含61条边及20个节点蛋白，进一步筛选出的共同枢纽基因为 GIMAP1、GIMAP4、GIMAP5、GIMAP6、GIMAP7 及 GIMAP1-GIMAP5 。
2.4 核心基因的筛选
应用Cytoscape软件中的MCODE插件，筛选条件设定为MCODE评分>10, 并按评分由高至低排序，选取前6个基因作为本研究的核心基因，即 GIMAP1、GIMAP4、GIMAP5、GIMAP6、GIMAP7 及 GIMAP1-GIMAP5 , 见图 6。
2.4 核心基因的筛选
应用Cytoscape软件中的MCODE插件，筛选条件设定为MCODE评分>10, 并按评分由高至低排序，选取前6个基因作为本研究的核心基因，即 GIMAP1、GIMAP4、GIMAP5、GIMAP6、GIMAP7 及 GIMAP1-GIMAP5 , 见图 6。
3. 讨论
痴呆是一种以记忆力、语言能力、执行能力和空间视觉能力进行性下降为特征的临床综合征，最终可导致个性和行为改变，丧失生活自理能力。目前, AD是痴呆的主要病因(占60%~80%)[4]，这一现象部分归因于人口老龄化。据估计，全球范围内AD每年影响超过5 000万老年人，同时间接影响数千万AD患者配偶的生活，造成沉重的家庭负担和社会负担[5]。AD的发病机制尚未完全阐明。一小部分AD患者发病与3个基因的显性突变有关，分别为淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1(PSEN1)和早老素2(PSEN2), 这些患者通常在65岁前发病[6]。大多数患者呈现散发趋势，发病年龄超过65岁。尽管AD没有明显的遗传性，但已有证据支持存在多种遗传风险因素，例如载脂蛋白E的E4等位基因存在于约16%的AD患者中。针对β-淀粉样蛋白开发的药物仅能缓解症状[7], 因此寻找新的治疗靶点至关重要。
本研究基于生物信息学分析对2个数据集的基因进行比对，共筛选出参与AD发生和进展的1 373个相同趋势的DEGs, 并筛选验证出核心基因GIMAP。人GIMAP基因全称GTP酶免疫相关蛋白，定位于第7号染色体，大小约为500 kb，包含7个功能性基因(GIMAP1、GIMAP2、GIMAP4、GIMAP5、GIMAP6、GIMAP7、GIMAP8)和1个假基因[8]。该基因此前被称为免疫相关核苷酸结合蛋白(IANs), 是一种小的GTP结合分子，具有共同的“AIG”GTP结合域，存在于高等植物和多细胞动物[9]。哺乳动物GIMAP基因(小鼠存在8个亚型，人类存在7个亚型[10])紧密聚集在一个单染色体位置上，这些基因优先表达于造血细胞和淋巴细胞，但近年来有研究[10]提示这些基因亦可表达于非血液细胞。本研究生物信息学分析也发现, GIMAP5 基因在AD神经组织中异常表达，提示AD与血液细胞或免疫细胞之间可能存在某种联系。
早在上世纪50年代，人们就观察到免疫功能异常与痴呆之间可能存在某种联系。1953年, GROSCH H[11]报道1名9岁女孩在接种咳嗽疫苗后，出现皮质下痴呆伴运动功能障碍。然而，随后的70年间，学者们并未发现痴呆或AD与免疫功能之间的确切关联。虽然免疫细胞对神经细胞有吞噬现象，可能对神经细胞造成免疫损伤[12-13]，但并未发现这种损伤与AD病理改变如神经纤维缠结及Tau蛋白异常之间的直接联系。
GIMAP蛋白与GTPase在氨基末端序列相似，均包含鸟嘌呤核苷酸结合域[14-15]。这些蛋白大多参与了淋巴细胞的维持与发展。在小鼠模型中, GIMAP5的缺陷导致外周T细胞、B细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)的数量减少[16-17]。GIMAP1对T细胞增殖的维持和B细胞功能的成熟至关重要[18-19]。GIMAP4可能促进T细胞的凋亡[20]。敲除GIMAP6使得Jurkat细胞系对凋亡诱导剂变得敏感[21]。鉴于GIMAP基因家族对维持免疫细胞功能的重要性[22], GIMAP基因的异常会导致免疫细胞功能障碍，从而减少免疫细胞对老化及异常神经元的清除和吞噬，增加痴呆或AD的发病风险。
本研究对筛选出的DEGs进行3种类型的富集分析，包括DO基因富集分析、GO功能富集分析和KEGG信号通路富集分析。DO基因富集分析结果显示，这些DEGs主要富集于系统性红斑狼疮、红斑狼疮和动脉硬化这3种疾病，而这3种疾病均与免疫功能异常有关[23-25]。系统性红斑狼疮和红斑狼疮均为自身免疫性疾病，与免疫功能异常关系密切，尽管动脉硬化与免疫功能异常无直接关系，但近年来的研究显示免疫功能异常参与动脉硬化的病理过程。GO功能富集分析结果显示, DEGs主要富集于经典Wnt信号通路、磷脂酶C-活化G蛋白质-耦合受体通路和等离子体外侧膜通路。值得注意的是，这3条信号通路均与GIMAP基因有关，存在一定的调控关系。KEGG信号通路富集分析结果显示，排名前3位的疾病通路分别为细胞因子-细胞因子受体相互作用、神经元活性配体-受体相互作用、癌症相关的转录失调。由此提示, AD与GIMAP基因及这些通路之间存在某种联系。
综上所述, GIMAP基因是AD发病的核心基因，其可能处于AD其他病理改变的上游。鉴于GIMAP基因与免疫功能维持的紧密关系，本研究推测AD是一种由免疫功能紊乱导致的疾病。
3. 讨论
痴呆是一种以记忆力、语言能力、执行能力和空间视觉能力进行性下降为特征的临床综合征，最终可导致个性和行为改变，丧失生活自理能力。目前, AD是痴呆的主要病因(占60%~80%)[4]，这一现象部分归因于人口老龄化。据估计，全球范围内AD每年影响超过5 000万老年人，同时间接影响数千万AD患者配偶的生活，造成沉重的家庭负担和社会负担[5]。AD的发病机制尚未完全阐明。一小部分AD患者发病与3个基因的显性突变有关，分别为淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1(PSEN1)和早老素2(PSEN2), 这些患者通常在65岁前发病[6]。大多数患者呈现散发趋势，发病年龄超过65岁。尽管AD没有明显的遗传性，但已有证据支持存在多种遗传风险因素，例如载脂蛋白E的E4等位基因存在于约16%的AD患者中。针对β-淀粉样蛋白开发的药物仅能缓解症状[7], 因此寻找新的治疗靶点至关重要。
本研究基于生物信息学分析对2个数据集的基因进行比对，共筛选出参与AD发生和进展的1 373个相同趋势的DEGs, 并筛选验证出核心基因GIMAP。人GIMAP基因全称GTP酶免疫相关蛋白，定位于第7号染色体，大小约为500 kb，包含7个功能性基因(GIMAP1、GIMAP2、GIMAP4、GIMAP5、GIMAP6、GIMAP7、GIMAP8)和1个假基因[8]。该基因此前被称为免疫相关核苷酸结合蛋白(IANs), 是一种小的GTP结合分子，具有共同的“AIG”GTP结合域，存在于高等植物和多细胞动物[9]。哺乳动物GIMAP基因(小鼠存在8个亚型，人类存在7个亚型[10])紧密聚集在一个单染色体位置上，这些基因优先表达于造血细胞和淋巴细胞，但近年来有研究[10]提示这些基因亦可表达于非血液细胞。本研究生物信息学分析也发现, GIMAP5 基因在AD神经组织中异常表达，提示AD与血液细胞或免疫细胞之间可能存在某种联系。
早在上世纪50年代，人们就观察到免疫功能异常与痴呆之间可能存在某种联系。1953年, GROSCH H[11]报道1名9岁女孩在接种咳嗽疫苗后，出现皮质下痴呆伴运动功能障碍。然而，随后的70年间，学者们并未发现痴呆或AD与免疫功能之间的确切关联。虽然免疫细胞对神经细胞有吞噬现象，可能对神经细胞造成免疫损伤[12-13]，但并未发现这种损伤与AD病理改变如神经纤维缠结及Tau蛋白异常之间的直接联系。
GIMAP蛋白与GTPase在氨基末端序列相似，均包含鸟嘌呤核苷酸结合域[14-15]。这些蛋白大多参与了淋巴细胞的维持与发展。在小鼠模型中, GIMAP5的缺陷导致外周T细胞、B细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)的数量减少[16-17]。GIMAP1对T细胞增殖的维持和B细胞功能的成熟至关重要[18-19]。GIMAP4可能促进T细胞的凋亡[20]。敲除GIMAP6使得Jurkat细胞系对凋亡诱导剂变得敏感[21]。鉴于GIMAP基因家族对维持免疫细胞功能的重要性[22], GIMAP基因的异常会导致免疫细胞功能障碍，从而减少免疫细胞对老化及异常神经元的清除和吞噬，增加痴呆或AD的发病风险。
本研究对筛选出的DEGs进行3种类型的富集分析，包括DO基因富集分析、GO功能富集分析和KEGG信号通路富集分析。DO基因富集分析结果显示，这些DEGs主要富集于系统性红斑狼疮、红斑狼疮和动脉硬化这3种疾病，而这3种疾病均与免疫功能异常有关[23-25]。系统性红斑狼疮和红斑狼疮均为自身免疫性疾病，与免疫功能异常关系密切，尽管动脉硬化与免疫功能异常无直接关系，但近年来的研究显示免疫功能异常参与动脉硬化的病理过程。GO功能富集分析结果显示, DEGs主要富集于经典Wnt信号通路、磷脂酶C-活化G蛋白质-耦合受体通路和等离子体外侧膜通路。值得注意的是，这3条信号通路均与GIMAP基因有关，存在一定的调控关系。KEGG信号通路富集分析结果显示，排名前3位的疾病通路分别为细胞因子-细胞因子受体相互作用、神经元活性配体-受体相互作用、癌症相关的转录失调。由此提示, AD与GIMAP基因及这些通路之间存在某种联系。
综上所述, GIMAP基因是AD发病的核心基因，其可能处于AD其他病理改变的上游。鉴于GIMAP基因与免疫功能维持的紧密关系，本研究推测AD是一种由免疫功能紊乱导致的疾病。
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图 1 基因筛选及预后模型构建
A: GSVA方法分析ES值与mRNA表达量的相关性分析; B、C: LASSO回归预后模型的预后模型图及变量轨迹图; D: RF分析筛选前30与DS相关性高的基因; E. 基于RF分析与LASSO分析结果构建韦恩图; F: 多因素Cox回归风险评估森林图。
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图 2 验证预后模型效能
A: TCGA_LUAD数据集ROC曲线; B、C: TCGA-LUAD数据集Kaplan-Meier生存分析及高低风险组与患者预后生存状态的关系散点图; D、E、F: GEO数据集中高低风险组Kaplan-Meier生存分析; G、H、I: GSE32019、GSE50081、GSE37745外部数据集的ROC曲线; J: 多因素Cox分析; K: 临床数据与风险值构建列线图; L: 临床数据与风险评估构建预测模型的ROC曲线。
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图 3 高低风险组基因富集分析及PPI网络
A: TCGA-LUAD数据集中高、低风险组中差异基因的火山图; B: 基于7个DPRGs构建PPI网络; C、D: 差异表达基因的GOBP分析及KEGG分析。
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图 4 基因LDHA在LUAD中表达验证及其PPI网络
A: 正常组织与LUAD组织中LDHA的RNA半定量条状图(以GAPDH为内参); B: 正常组织与LUAD中LDHA免疫组化图; C: LDHA的PPI网络。
表 1 单因素Cox回归分析临床数据与风险评分
特征 HR 95%CI P 临床分期(Ⅲ~Ⅳ对比Ⅰ~Ⅱ) 2.54 1.85~3.49 < 0.001 年龄(>65岁对比≤65岁) 1.16 0.86~1.56 0.339 性别(女对比男) 0.89 0.66~1.20 0.444 风险组(高对比低) 2.13 1.57~2.91 < 0.001 
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[1] BADE B C, DELA CRUZ C S. Lung cancer 2020: epidemiology, etiology, and prevention[J]. Clin Chest Med, 2020, 41(1): 1-24. doi: 10.1016/j.ccm.2019.10.001
[2] YANG F J, DONG Z W, SHEN Y R, et al. Cribriform growth pattern in lung adenocarcinoma: more aggressive and poorer prognosis than acinar growth pattern[J]. Lung Cancer, 2020, 147: 187-192. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.07.021
[3] SAAB S, ZALZALE H, RAHAL Z, et al. Insights into lung cancer immune-based biology, prevention, and treatment[J]. Front Immunol, 2020, 11: 159. doi: 10.3389/fimmu.2020.00159
[4] MACHESKY L M. Deadly actin collapse by disulfidptosis[J]. Nat Cell Biol, 2023, 25(3): 375-376. doi: 10.1038/s41556-023-01100-4
[5] ZHENG T, LIU Q, XING F, et al. Disulfidptosis: a new form of programmed cell death[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2023, 42(1): 137. doi: 10.1186/s13046-023-02712-2
[6] ZHENG P J, ZHOU C T, DING Y M, et al. Disulfidptosis: a new target for metabolic cancer therapy[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2023, 42(1): 103. doi: 10.1186/s13046-023-02675-4
[7] LIU X G, ZHUANG L, GAN B Y. Disulfidptosis: disulfide stress-induced cell death[J]. Trends Cell Biol, 2024, 34(4): 327-337. doi: 10.1016/j.tcb.2023.07.009
[8] LIU X G, OLSZEWSKI K, ZHANG Y L, et al. Cystine transporter regulation of pentose phosphate pathway dependency and disulfide stress exposes a targetable metabolic vulnerability in cancer[J]. Nat Cell Biol, 2020, 22(4): 476-486. doi: 10.1038/s41556-020-0496-x
[9] LIU H R, TANG T. Pan-cancer genetic analysis of disulfidptosis-related gene set[J]. Cancer Genet, 2023, 278/279: 91-103. doi: 10.1016/j.cancergen.2023.10.001
[10] TOMCZAK K, CZERWINSKA P, WIZNEROWICZ M. The Cancer Genome Atlas (TCGA): an immeasurable source of knowledge[J]. Contemp Oncol, 2015, 19(1A): A68-A77.
[11] LIU X G, NIE L T, ZHANG Y L, et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis[J]. Nat Cell Biol, 2023, 25(3): 404-414. doi: 10.1038/s41556-023-01091-2
[12] HÄNZELMANN S, CASTELO R, GUINNEY J. GSVA: gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data[J]. BMC Bioinformatics, 2013, 14: 7. doi: 10.1186/1471-2105-14-7
[13] PRENTICE R L, ZHAO S. Regression models and multivariate life-tables[J]. J Am Stat Assoc, 2021, 116(535): 1330-1345. doi: 10.1080/01621459.2020.1713792
[14] SHI R, BAO X W, UNGER K, et al. Identification and validation of hypoxia-derived gene signatures to predict clinical outcomes and therapeutic responses in stage Ⅰ lung adenocarcinoma patients[J]. Theranostics, 2021, 11(10): 5061-5076. doi: 10.7150/thno.56202
[15] 周静, 王心悦, 李兆娜, 等. 肺腺癌自噬相关基因预后风险评分模型构建及验证[J]. 中国肺癌杂志, 2021, 24(8): 557-566. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-FAIZ202108005.htm [16] 李鑫, 魏锣沛, 吕章艳, 等. 基于多组学数据构建肺腺癌预后相关风险预测模型[J]. 南京医科大学学报: 自然科学版, 2018, 38(12): 1819-1825. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-NJYK201812044.htm [17] 汪迪. 基于液-液相分离建立肺腺癌预后模型并探索预后生物标志物[D]. 沈阳: 中国医科大学, 2023. [18] SZKLARCZYK D, GABLE A L, LYON D, et al. STRING v11: protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets[J]. Nucleic Acids Res, 2019, 47(D1): D607-D613. doi: 10.1093/nar/gky1131
[19] MAITY B, SHEFF D, FISHER R A. Immunostaining: detection of signaling protein location in tissues, cells and subcellular compartments[J]. Methods Cell Biol, 2013, 113: 81-105.
[20] 崔桂鹏. 构建基于免疫相关基因对的非小细胞肺癌预后风险模型[D]. 沈阳: 中国医科大学, 2021. [21] XU Y K, CHAI B S, WANG X Y, et al. miRNA-199a-5p/SLC2A1 axis regulates glucose metabolism in non-small cell lung cancer[J]. J Cancer, 2022, 13(7): 2352-2361. doi: 10.7150/jca.67990
[22] YIN D H, HUA L, WANG J, et al. Long non-coding RNA DUXAP8 facilitates cell viability, migration, and glycolysis in non-small-cell lung cancer via regulating HK2 and LDHA by inhibition of miR-409-3p[J]. Onco Targets Ther, 2020, 13: 7111-7123. doi: 10.2147/OTT.S243542
[23] HSIAO Y J, SU K Y, HSU Y C, et al. SPANXA suppresses EMT by inhibiting c-JUN/SNAI2 signaling in lung adenocarcinoma[J]. Oncotarget, 2016, 7(28): 44417-44429. doi: 10.18632/oncotarget.10088
[24] 闫妠, 张莹莹, 亓同钢. 铁调节蛋白1 (IRP1/ACO1) 在疾病中的作用机制[J]. Advances in Clinical Medicine. 2022, 12: 11662. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SWHZ202403004.htm [25] LI T Z, WANG N, LI S J, et al. ANP32B promotes lung cancer progression by regulating VDAC1[J]. Gene, 2023, 859: 147200. doi: 10.1016/j.gene.2023.147200
[26] XU S, WANG Y Y, REN F, et al. Impact of genetic alterations on outcomes of patients with stage Ⅰ nonsmall cell lung cancer: an analysis of the cancer genome atlas data[J]. Cancer Med, 2020, 9(20): 7686-7694. doi: 10.1002/cam4.3403
[27] ZHANG M Y, HUO C, LIU J Y, et al. Identification of a five autophagy subtype-related gene expression pattern for improving the prognosis of lung adenocarcinoma[J]. Front Cell Dev Biol, 2021, 9: 756911. doi: 10.3389/fcell.2021.756911
[28] 白雁, 郭心瑶, 秦启亮, 等. 肿瘤中乳酸脱氢酶B作用机制的研究进展[J]. 中国药科大学学报, 2023, 54(2): 172-179. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGYD202302005.htm [29] CHEN Q, XIN M, WANG L, et al. Inhibition of LDHA to induce eEF2 release enhances thrombocytopoiesis[J]. Blood, 2022, 139(19): 2958-2971. doi: 10.1182/blood.2022015620
[30] XIANG S C, HUANG D, HE Q L, et al. Development of dual inhibitors targeting pyruvate dehydrogenase kinases and human lactate dehydrogenase A: high-throughput virtual screening, synthesis and biological validation[J]. Eur J Med Chem, 2020, 203: 112579. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112579
[31] DU M Y, YU T, ZHAN Q, et al. Development of a novel lactate dehydrogenase A inhibitor with potent antitumor activity and immune activation[J]. Cancer Sci, 2022, 113(9): 2974-2985. doi: 10.1111/cas.15468
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