Expression of histone deacetylase 5 in gastric cancer and its relationship with tumor immune microenvironment
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摘要:目的
探讨组蛋白去乙酰化酶5(HDAC5)在胃癌中的表达及与肿瘤免疫微环境的关系。
方法回顾性分析本院2021年2月—2023年12月诊治的120例胃癌患者的临床资料。采用免疫组化分析法检测患者胃癌组织中HDAC5的表达水平，并将患者分为HDAC5高表达组与低表达组。采用单因素分析、多因素Logistic回归分析及受试者工作特征(ROC)曲线探讨影响HDAC5表达的相关因素; 检测2组组织中外周血调节性T细胞(Treg)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、降钙素原(PCT)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)水平; 采用Pearson相关分析验证HDAC5在胃癌中的表达水平与肿瘤免疫微环境的相关性。
结果单因素分析结果显示, 2组肿瘤直径、Borrmann分型、淋巴结转移情况的差异有统计学意义(P < 0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，肿瘤直径、Borrmann分型以及淋巴结转移情况是HDAC5在胃癌中表达水平的独立影响因素(P < 0.05)。ROC曲线分析结果显示，肿瘤直径、Borrmann分型以及淋巴结转移情况的曲线下面积(AUC)分别为0.608、0.593、0.614。Pearson相关分析结果显示，胃癌患者的HDAC5表达水平与Treg含量、炎症介质指标均呈正相关(P < 0.05), 与IgA、IgM、IgG呈负相关(P < 0.05)。
结论在胃癌患者中, HDAC5的表达水平与肿瘤直径、Borrmann分型以及淋巴结转移情况相关，高水平的HDAC5会直接影响胃癌的肿瘤免疫微环境。
Abstract:ObjectiveTo investigate the expression of histone deacetylase 5 (HDAC5) in gastric cancer and its relationship with tumor immune microenvironment.
MethodsClinical materials of 120 patients with gastric cancer diagnosed and treated in the hospital from February 2021 to December 2023 were retrospectively analyzed. Immunohistochemical analysis was used to detect the expression level of HDAC5 in gastric cancer tissues, and the patients were divided into HDAC5 high-expression group and low-expression group. Univariate analysis, Logistic regression analysis, and receiver operating characteristic (ROC) curve were used to explore the related factors affecting HDAC5 expression. The levels of regulatory T cells (Treg), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), procalcitonin (PCT), hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP), immunoglobulin A (IgA), immunoglobulin M (IgM), and immunoglobulin G (IgG) in both groups were detected. Pearson correlation analysis was used to verify the correlation between HDAC5 expression level and tumor immune microenvironment in gastric cancer.
ResultsUnivariate analysis showed that there were significant differences in tumor diameter, Borrmann classification and lymph node metastasis between the two groups (P < 0.05). Logistic regression analysis showed that tumor diameter, Borrmann classification and lymph node metastasis were independent risk factors affecting HDAC5 expression in gastric cancer (P < 0.05). ROC curve analysis showed that the values of area under the curve (AUC) for tumor diameter, Borrmann classification and lymph node metastasis were 0.608, 0.593 and 0.614, respectively. Pearson correlation analysis showed that HDAC5 expression level in gastric cancer patients was positively correlated with Treg content and inflammatory mediator indexes (P < 0.05), and negatively correlated with IgA, IgM and IgG (P < 0.05).
ConclusionIn patients with gastric cancer, the expression level of HDAC5 is related to tumor diameter, Borrmann classification and lymph node metastasis. High-level HDAC5 can directly affect the tumor immune microenvironment of gastric cancer.
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脓毒症是一种由感染引起的生理、病理和生化指标异常改变的综合征，患者常存在免疫失调以及多脏器功能障碍[1-2], 具有较高的发病率和病死率，进展快且预后差。因此，寻找与脓毒症患者预后相关的生物标志物有助于尽早进行临床治疗[3]。干扰素-γ(IFN-γ)是一种具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能的多效细胞因子，不仅能够激活细胞免疫，还可以防止免疫系统过度激活和组织损伤，在协调先天和适应性免疫反应中发挥着重要作用[4-5]。CD47能够参与免疫调节、维持机体免疫稳态，保护细胞免受免疫细胞吞噬，是一种重要的免疫检查点[6-7]。淋巴细胞亚群是人体重要的免疫细胞，主要由T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞组成，可参与细胞免疫以及免疫调节反应，在自身免疫性疾病中发挥重要作用[8-9]。但CD47和淋巴细胞亚群的血清水平改变对脓毒症患者预后的影响尚不明确。本研究检测脓毒症患者血清IFN-γ、CD47及淋巴细胞亚群水平，分析其预测患者预后的价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年1月—2022年12月180例脓毒症患者为观察组，其中男105例，女75例，平均(47.40±5.40)岁。同时选择同期健康体检的志愿者180例为对照组，其中男102例，女78例，平均(47.65±5.45)岁。2组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。纳入标准: ①符合脓毒症诊断标准[10]者; ②年龄≥18岁者; ③患者或家属自愿签署同意书。排除标准: ①合并肿瘤和免疫性疾病者; ②近期使用过糖皮质激素、免疫抑制剂等药物者; ③妊娠期或哺乳期女性; ④临床资料不完整者。本研究经医院医学伦理委员会审核通过(伦审2021第28号)。
1.2 方法
1.2.1 临床资料及样本收集
查阅患者病历，收集患者入院时的性别、年龄、感染部位、序贯器官衰竭(SOFA)评分、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分、生化指标(包括C反应蛋白、降钙素原和内毒素)等临床资料; 收集所有患者入ICU治疗24 h内(对照组为体检当日)静脉血3~4 mL分别置于促凝管、EDTA抗凝管中，待促凝管中样本自然冷却至室温后分离血清，并将血清置于-80 ℃冰箱中保存以备检测。以Ficoll梯度离心EDTA抗凝管中样本分离单核细胞，以进行淋巴细胞亚群水平检测。
1.2.2 酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清IFN-γ、CD47水平
严格按照人IFN-γ(货号JH-H10294, 上海继和生物科技公司)、CD47(货号HBP34030R, 上海化邦生物科技公司)ELISA试剂盒说明书进行梯度标准品配制，利用酶标仪(型号Multiskan FC，美国Thermo公司)对不同浓度标准品的吸光度进行测定，建立受试者工作特征(ROC)曲线。于-20 ℃冰箱中取适量血清样本解冻，测定各样本的吸光度，根据ROC曲线计算各样本血清IFN-γ、CD47水平。
1.2.3 淋巴细胞亚群水平检测
采用流式细胞仪(型号CytoFLEX，美国Beckman公司)测定T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞水平。
1.2.4 预后
脓毒症患者住院期间均给予规范化治疗，根据患者入院28 d的生存情况，将患者分为生存组120例和死亡组60例。
1.3 统计学分析
以SPSS 25.0软件处理数据，计量资料均符合正态分布，采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，多组数据比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验; 计数资料采用[n(%)]表示，行χ2检验进行比较; 使用Pearson相关性分析探讨血清IFN-γ、CD47、淋巴细胞亚群水平与SOFA评分的相关性; 对影响脓毒症患者预后的因素进行Logistic回归分析; 以ROC曲线分析血清IFN-γ、CD47、淋巴细胞亚群水平预测脓毒症患者预后的临床价值，曲线下面积(AUC)比较采用Z检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 受试者血清IFN-γ、CD47、淋巴细胞亚群水平比较
与对照组比较，观察组血清IFN-γ、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞水平降低, CD47水平升高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 受试者血清IFN-γ、CD47、淋巴细胞亚群水平比较(x±s)指标 对照组(n=180) 观察组(n=180) 干扰素-γ/(ng/L) 334.57±60.12 219.79±45.47* CD47/(ng/L) 15.33±4.05 30.59±6.88* T淋巴细胞/% 58.33±3.48 45.22±2.47* B淋巴细胞/% 25.21±3.19 15.90±2.90* 自然杀伤细胞/% 20.17±2.14 13.60±1.91* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 生存组与死亡组脓毒症患者临床资料比较
生存组与死亡组脓毒症患者性别、年龄、感染部位比较，差异无统计学意义(P>0.05); 与生存组比较，死亡组血清IFN-γ、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞水平降低, APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、C反应蛋白、降钙素原、内毒素、CD47水平升高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 生存组与死亡组脓毒症患者临床资料及实验室指标比较(x±s)指标 生存组(n=120) 死亡组(n=60) t/χ2 P 性别 男 72 33 0.411 0.521 女 48 27 年龄/岁 47.45±5.55 47.30±5.10 0.176 0.861 感染部位 肺 58 30 0.121 0.998 腹腔 36 17 泌尿系统 11 6 血液 11 5 皮肤 4 2 序贯器官衰竭评分/分 5.40±1.35 7.75±2.13 9.008 < 0.001 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分/分 15.65±4.10 22.60±5.45 9.573 < 0.001 C反应蛋白/(mg/L) 36.98±10.03 119.51±19.87 37.083 < 0.001 降钙素原/(μg/L) 0.95±0.21 1.82±0.51 16.177 < 0.001 内毒素/(EU/mL) 0.26±0.08 0.37±0.11 7.641 < 0.001 干扰素-γ/(ng/L) 241.14±48.89 177.10±38.64 8.853 < 0.001 CD47/(ng/L) 28.11±6.73 35.54±7.18 6.828 < 0.001 T淋巴细胞/% 46.84±2.51 41.97±2.38 12.635 < 0.001 B淋巴细胞/% 17.71±2.96 12.27±2.77 11.871 < 0.001 自然杀伤细胞/% 15.02±1.98 10.75±1.76 14.140 < 0.001 2.3 血清IFN-γ、CD47、淋巴细胞亚群水平与SOFA评分相关性分析
SOFA评分与血清IFN-γ、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞水平呈负相关(r=-0.469、-0.572、-0.521、-0.505, P < 0.05), 与血清CD47水平呈正相关(r=0.539, P < 0.05)。
2.4 脓毒症患者预后影响因素的Logistic回归分析
以脓毒症患者预后为因变量, APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、C反应蛋白、降钙素原、内毒素、IFN-γ、CD47、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞为自变量进行Logistic回归分析，结果显示, APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、C反应蛋白、降钙素原、内毒素和CD47水平升高是脓毒症患者预后的危险因素, IFN-γ水平、T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞增高是患者预后的保护因素(P < 0.05), 见表 3。
表 3 脓毒症患者预后影响因素的Logistic回归分析变量 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分 1.544 0.713 4.688 0.030 4.682 1.157~18.939 序贯器官衰竭评分 2.018 0.805 6.287 0.012 7.527 1.554~36.463 C反应蛋白 0.712 0.258 7.615 0.006 2.038 1.229~3.379 降钙素原 0.505 0.170 8.825 0.003 1.657 1.187~2.312 内毒素 1.464 0.601 5.937 0.015 4.325 1.332~14.046 干扰素-γ -0.016 0.007 6.016 0.014 0.984 0.972~0.997 CD47 0.189 0.061 9.685 0.002 1.208 1.072~1.361 T淋巴细胞 -0.379 0.119 10.156 0.001 0.685 0.542~0.864 B淋巴细胞 -0.354 0.129 7.490 0.006 0.702 0.545~0.904 自然杀伤细胞 -0.566 0.142 15.952 < 0.001 0.568 0.430~0.750 2.5 IFN-γ、CD47、淋巴细胞亚群对脓毒症患者预后的预测价值
ROC曲线显示，IFN-γ、CD47、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞单独检测和联合检测预测脓毒症患者预后的AUC分别为0.805、0.808、0.888、0.846、0.854、0.984，联合检测的AUC优于单独预测(P < 0.001), 见表 4和图 1。
表 4 IFN-γ、CD47、淋巴细胞亚群对脓毒症患者预后的预测价值变量 曲线下面积 截断值 95%CI 灵敏度/% 特异度/% 约登指数 干扰素-γ 0.805 219.6 ng/L 0.738~0.871 78.30 69.20 0.475 CD47 0.808 32.44 ng/L 0.741~0.875 75.00 70.00 0.450 T淋巴细胞 0.888 43.18% 0.840~0.936 70.00 92.50 0.625 B淋巴细胞 0.846 14.64% 0.788~0.905 73.30 79.20 0.525 自然杀伤细胞 0.854 11.78% 0.791~0.916 71.70 89.20 0.609 联合检测 0.984 — 0.969~0.998 98.30 68.30 0.666 3. 讨论
脓毒症治疗后存活的患者具有较高的再住院和死亡风险[11]。研究[12-15]发现，脓毒症患者同时出现炎症反应、免疫功能失衡，尽管1-磷酸鞘氨醇、高迁移率族蛋白1、白细胞介素-35等生物标志物与炎症反应、免疫功能有关，可用于脓毒症患者预后评估，但其评估效能不佳。因此，寻找有助于评估脓毒症患者预后的新型生物标志物无疑具有十分重要的现实意义。
IFN-γ是Ⅱ型干扰素家族的唯一成员，由T细胞和杀伤细胞分泌，能够下调病毒复制，激活T细胞产生细胞因子，增强细胞毒性T淋巴细胞杀伤活性，参与免疫反应的各个阶段[16]。研究[11]发现，脓毒症患者血清IFN-γ水平下降，且其生存率较低，说明患者机体免疫功能抑制与其预后较低的生存率有关。KIM E Y等[17]研究发现，脓毒症后若出现免疫抑制，临床治疗中通过增高IFN-γ水平可强化巨噬细胞吞噬作用，加快继发性念珠菌的清除，降低感染率，改善患者预后。CD47是一种跨膜糖蛋白，可以屏蔽吞噬细胞系统识别，导致免疫逃逸[18]。BECKMANN N等[19]研究发现，烧伤患者CD47水平升高，从而诱导淀粉样b前体蛋白的产生，触发免疫抑制，导致患者感染易感性增加，引发脓毒症。QU S等[20]研究发现，CD47可与吞噬细胞表面启动信号调节蛋白α结合，启动抑制信号，其高表达能够帮助肿瘤细胞逃避吞噬细胞的攻击。淋巴细胞能够分泌多种因子，在感染性疾病诊断和预后预测中具有重要作用[21]。ZHAO X等[22]研究发现，脓毒症患者T细胞和自然杀伤细胞数量减少，免疫功能下降，严重影响患者预后。本研究发现，脓毒症患者血清IFN-γ、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞水平降低，CD47水平升高，且与生存组比较，死亡组脓毒症患者血清IFN-γ、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞水平降低，CD47水平升高，提示IFN-γ、CD47、淋巴细胞亚群与脓毒症密切相关，并与脓毒症患者预后相关。
SOFA评分作为脓毒症患者预后评估指标，其与脓毒症病死率密切相关。本研究结果显示，血清IFN-γ、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞水平与SOFA评分呈负相关, CD47水平与SOFA评分呈正相关。Logistic回归分析发现, APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、C反应蛋白、降钙素原、内毒素、CD47是影响脓毒症患者预后的危险因素, IFN-γ、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞是影响患者预后的保护因素，推测高水平CD47以及低水平的IFN-γ、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞与免疫抑制以及死亡风险升高有关。ROC曲线分析发现, IFN-γ、CD47、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞联合检测预测脓毒症患者预后的AUC为0.984, 均优于其各自单独预测，说明IFN-γ、CD47、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞联合预测对脓毒症患者预后具有较高的预测价值，有助于脓毒症患者的临床治疗并降低病死率。
综上所述，脓毒症患者血清IFN-γ、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞水平降低，CD47水平升高，其水平变化对脓毒症患者预后具有一定的预测价值。但因本研究样本数量相对较少，所得结论可能存在一定偏倚，仍需纳入大样本对IFN-γ、CD47及淋巴细胞亚群与脓毒症患者预后的关系进一步探究。
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图 1 胃癌患者HDAC5表达水平的相关影响因素ROC曲线图
A: 肿瘤直径的ROC曲线; B: Borrmann分型的ROC曲线; C: 淋巴结转移情况的ROC。AUC: 曲线下面积; YI: 约登指数。
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图 3 胃癌患者HDAC5表达水平与肿瘤免疫微环境变化的相关性散点图
A: Treg含量与HDAC5的相关性; B: TNF-α与HDAC5的相关性; C: IL-1β与HDAC5的相关性; D: IL-6与HDAC5的相关性; E: PCT与HDAC5的相关性; F: hs-CRP与HDAC5的相关性; G: IgA与HDAC5的相关性; H: IgM与HDAC5的相关性; I: IgG与HDAC5的相关性。
表 1 胃癌患者HDAC5表达水平相关影响因素的单因素分析(x±s)[n(%)]
因素 类别 高表达组(n=54) 低表达组(n=66) χ2/t P HDAC5水平/% 63.33±5.45 45.27±6.38 16.458 < 0.001 性别 男 33(61.11) 39(59.09) 0.051 0.822 女 21(38.89) 27(40.91) 年龄/岁 58.36±8.79 59.63±7.62 0.848 0.398 肿瘤直径/cm 8.38±1.26 7.14±2.73 3.079 0.003 Borrmann分型 早期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型 21(38.89) 38(57.58) 4.150 0.042 Ⅳ型 33(61.11) 28(42.42) 分化程度 低分化 20(37.04) 28(42.42) 0.359 0.549 中高分化 34(62.96) 38(57.58) 肿瘤位置 上部 33(61.11) 29(43.94) 3.507 0.061 中下部 21(38.89) 37(56.06) 腹膜转移情况 有 15(27.78) 23(34.85) 0.686 0.407 无 39(72.22) 43(65.15) 淋巴结转移情况 有 41(75.93) 35(53.03) 6.704 0.010 无 13(24.07) 31(46.97) 
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表 2 相关变量赋值表
变量 赋值情况 组别 高表达组=0, 低表达组=1 性别 男=0, 女=1 Borrmann分型 Ⅳ型=0, 早期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型=1 分化程度 低分化=0, 中高分化=1 肿瘤位置 上部=0, 中下部=1 腹膜转移情况 有=0, 无=1 淋巴结转移情况 有=0, 无=1 HDAC5水平、年龄以标准数值为准，不予以系统赋值。
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表 3 胃癌患者HDAC5表达水平的相关影响因素的多因素Logistic回归分析
影响因素 β SE P OR 95%CI 下限 上限 肿瘤直径 0.213 0.086 0.013 0.808 0.683 0.956 Borrmann分型 0.757 0.374 0.043 2.133 1.024 4.440 淋巴结转移情况 1.027 0.403 0.011 2.793 1.269 6.150
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表 4 2组肿瘤免疫微环境情况比较(x±s)
指标 高表达组(n=54) 低表达组(n=66) t P Treg含量/% 15.35±1.36 6.21±1.02 42.040 < 0.001 TNF-α/(pg/mL) 8.12±1.33 4.65±1.43 13.644 < 0.001 IL-1β/(pg/mL) 7.44±0.29 3.20±0.37 68.683 < 0.001 IL-6/(ng/L) 12.25±3.28 7.28±1.29 11.297 < 0.001 PCT/(ng/mL) 1.26±0.08 0.56±0.04 62.247 < 0.001 hs-CRP/(mg/L) 6.39±0.24 3.25±1.06 21.311 < 0.001 IgA/(mg/mL) 269.62±40.78 383.36±37.27 15.940 < 0.001 IgM/(mg/mL) 148.36±12.91 210.25±20.16 19.514 < 0.001 IgG/(mg/mL) 489.82±50.24 532.38±37.26 5.323 < 0.001 Treg: 调节性T细胞; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-1β: 白细胞介素-1β;
IL-6: 白细胞介素-6; PCT: 降钙素原; hs-CRP: 超敏C反应蛋白;
IgA: 免疫球蛋白A; IgM: 免疫球蛋白M; IgG: 免疫球蛋白G。
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