Correlation between drug resistance rate of common pathogens in blood culture and the frequency of antimicrobial drug use
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摘要:目的
分析河北北方学院附属第一医院2019—2021年住院患者血培养常见病原菌耐药率与抗菌药物用药频度(DDDs)的相关性。
方法收集2019—2021年住院患者血培养阳性样本中分离的菌株，另收集同期血培养阳性患者的抗菌药物使用数据，采用WHONET 5.6软件和Pearson相关分析法探讨病原菌耐药率与抗菌药物DDDs的相关性。
结果2019—2021年血培养阳性者共计916人次, DDDs排序前列的抗菌药物中，头孢唑啉、头孢呋辛、头孢他啶的DDDs均呈逐年上升趋势(2021年相较2019年的上升幅度分别为38.8%、228.3%、87.1%)。2019—2021年血培养阳性样本中共分离出病原菌739株，数量排名前5位的病原菌分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，分别占37.2%、16.1%、8.1%、7.4%、6.5%。大肠埃希菌对头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟、多黏菌素B的耐药率与其DDDs均呈正相关(r=0.961、0.907、0.988、0.997, P < 0.05); 肺炎克雷伯菌对哌拉西林、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、左氧氟沙星、多黏菌素B的耐药率与其DDDs均呈正相关(r=0.766、0.772、0.838、0.667、0.734、0.821、0.904、0.980、0.997, P < 0.05); 铜绿假单胞菌对庆大霉素的耐药率与其DDDs呈正相关(r=0.878, P < 0.05); 鲍曼不动杆菌对莫西沙星的耐药率与其DDDs呈正相关(r=0.856, P < 0.05); 金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌对大部分常用抗菌药物的耐药率与抗菌药物DDDs均无相关性(P>0.05)。
结论河北北方学院附属第一医院2019—2021年住院患者的血流感染病原菌复杂多样(以革兰氏阴性菌为主)，病原菌耐药率总体呈上升趋势，且大多数病原菌的耐药率与抗菌药物DDDs存在相关性。
Abstract:ObjectiveTo analyze the correlation between the drug resistance rate of common pathogens in blood culture of inpatients from the First Hospital Affiliated to Hebei North University from 2019 to 2021 and the frequency of antimicrobial drug use (DDDs).
MethodsStrains isolated from positive blood cultures of inpatients from 2019 to 2021 were collected, and data on antimicrobial drug use in patients with positive blood cultures during the same period were also collected. WHONET 5.6 software and Pearson correlation analysis were used to explore the correlation between pathogenic bacterial resistance rate and antimicrobial DDDs.
ResultsA total of 916 samples tested positive in blood cultures from 2019 to 2021. Among the top antimicrobial drugs in DDDs, the DDDs of cefazolin, cefuroxime, and ceftazidime all showed an upward trend year by year (the increase from 2019 to 2021 was 38.8%, 228.3%, and 87.1%, respectively). A total of 739 pathogenic bacteria strains were isolated from positive blood culture samples from 2019 to 2021, and the top five pathogenic bacteria were Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, and Pseudomonas aeruginosa, accounting for 37.2%, 16.1%, 8.1%, 7.4%, and 6.5%, respectively. The drug resistance rates of Escherichia coli to cefazolin, ceftazidime, cefotaxime, and polymyxin B were positively correlated with their DDDs (r=0.961, 0.907, 0.988, 0.997, P < 0.05). The drug resistance rates of Klebsiella pneumoniae to piperacillin, cefazolin, cefotaxime, cefepime, aztreonam, imipenem, meropenem, levofloxacin, and polymyxin B were positively correlated with their DDDs (r=0.766, 0.772, 0.838, 0.667, 0.734, 0.821, 0.904, 0.980, 0.997, P < 0.05). The drug resistance rate of Pseudomonas aeruginosa to gentamicin was positively correlated with their DDDs (r=0.878, P < 0.05). The drug resistance rate of Acinetobacter baumannii to moxifloxacin was positively correlated with its DDDs (r=0.856, P < 0.05). However, there was no correlation between the drug resistance rates of Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis to most commonly used antimicrobial drugs and antimicrobial DDDs (P>0.05).
ConclusionThe pathogenic bacteria causing bloodstream infections in inpatients at the First Hospital Affiliated to Hebei North University from 2019 to 2021 are complex and diverse (mainly Gram-negative bacteria). The overall drug resistance rate of pathogenic bacteria shows an upward trend, and there is a correlation between the drug resistance rates of most pathogenic bacteria and antimicrobial DDDs.
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血流感染(BSI)是临床常见的重症感染性疾病，致死率极高，因此应尽早实施有效的抗菌治疗[1-2]。BSI的病原菌包括细菌、真菌及病毒，致病因素主要包括年龄、免疫状态、基础疾病、侵袭性操作(手术)、住院时间等。随着时间的推移及抗感染药物使用的增多，BSI的病原菌谱及耐药性显著变化，给BSI治疗带来严峻挑战。及时实施适宜且高效的抗菌治疗，对降低感染相关死亡风险及改善预后至关重要[3-4]。初始治疗的有效性极大程度上取决于临床医师对本地区致病微生物分布及耐药状况的了解情况。血培养作为临床微生物学实验室的重要检测手段之一，被视为BSI、菌血症的诊断金标准[5]。本研究回顾性分析2019年1月—2021年12月河北北方学院附属第一医院住院患者的血培养阳性标本及抗菌药物使用情况，以期了解BSI常见病原菌分布及耐药状况，为本地区BSI的早期诊断及经验性治疗提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 菌株来源和数据来源
收集2019年1月—2021年12月河北北方学院附属第一医院临床患者血培养阳性标本中分离出的菌株，剔除临床资料不全患者血标本中的菌株或同一患者血培养的重复菌株。另收集同期血培养阳性患者的抗菌药物使用数据，排除外用抗菌药物制剂使用数据。本研究经河北北方学院附属第一医院伦理委员会审查批准。
1.2 菌株分离及药敏试验
参照《全国临床检验操作规程》[6], 通过Phoenix-100系统(BD公司)对单个菌落进行鉴定及药敏试验。质控菌株大肠埃希菌(ATCC25922)、铜绿假单胞菌(ATCC27853)、金黄色葡萄球菌(ATCC29213)、粪肠球菌(ATCC29212)、肺炎链球菌(ATCC49619)、白色念珠菌(ATCC10231)由卫生部临床检验中心提供。
1.3 抗菌药物用药频度(DDDs)及病原菌耐药率计算
使用世界卫生组织(WHO)推荐的限定日剂量方法统计抗菌药物的DDDs, 即DDDs=抗菌药物年消耗量/限定日剂量(DDD), 其中DDD以WHO推荐的成人限定日剂量作为参考。DDDs具有加和性，某类抗菌药物的累计DDDs即该类抗菌药物的单个品种DDDs之和。耐药率是指某种病原菌的一批菌株中，对某种抗菌药耐药的菌株数在总菌株数中的占比，常以百分率表示。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，采用WHONET 5.6软件和Pearson相关分析法探讨病原菌耐药率与同期抗菌药物DDDs的相关性。
2. 结果
2.1 一般资料
2019—2021年血培养阳性者共计916人次，不同年度患者的年龄、性别、基础疾病、血培养前抗菌药物DDDs比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2019—2021年血培养阳性患者的一般资料(x±s)[n(%)]指标 分类 2019年(n=285) 2020年(n=201) 2021年(n=430) P 年龄/岁 62.4±2.3 63.1±2.1 63.8±2.5 0.34 性别 男 126(44.2) 90(44.8) 192(44.7) 0.49 女 159(55.8) 111(55.2) 238(55.3) 基础疾病 糖尿病 45(15.8) 30(14.9) 68(15.8) 0.35 肺部疾病 78(27.4) 56(27.9) 117(27.2) 0.43 肝脏疾病 10(3.5) 6(3.0) 15(3.5) 0.32 肾脏疾病 12(4.2) 6(3.0) 17(4.0) 0.52 神经系统疾病 22(7.7) 16(8.0) 33(7.7) 0.47 心血管系统疾病 19(6.7) 11(5.5) 27(6.3) 0.38 消化系统疾病 17(6.0) 10(5.0) 25(5.8) 0.51 血培养前抗菌药物DDDs 5 274.3 4 563.2 6 482.6 0.33 DDDs: 用药频度。n为患者人次。 2.2 抗菌药物DDDs变化趋势
2019—2021年血培养阳性患者共使用抗菌药物21大类，各年度DDDs排序前列的抗菌药物类别主要为第一代头孢菌素类、第二代头孢菌素类、第三代头孢菌素类、头孢菌素+酶抑制剂类、青霉素类、喹诺酮类和青霉素类+酶抑制剂类; 2019—2021年，抗菌药物的总DDDs呈逐年降低趋势，但青霉素类+酶抑制剂类药物的DDDs呈逐年上升趋势，见表 2。
表 2 2019—2021年血培养阳性患者抗菌药物类别的用药频度排序情况药物类别 2019年 2020年 2021年 DDDs 排序 DDDs 排序 DDDs 排序 第三代头孢菌素类 87 176.3 1 61 706.0 2 53 229.7 1 第一代头孢菌素类 46 865.3 5 43 744.5 3 36 067.8 2 头孢菌素+酶抑制剂类 50 209.8 3 42 612.9 4 29 969.7 3 第二代头孢菌素类 68 873.6 2 64 918.1 1 29 907.7 4 青霉素类 16 199.7 8 17 023.7 7 21 411.7 6 喹诺酮类 49 335.8 4 36 627.8 5 20 220.2 7 青霉素类+酶抑制剂类 12 118.4 10 16 014.1 8 25 145.0 5 碳青霉烯类 20 686.0 7 13 350.8 9 10 890.2 8 硝基咪唑类 23 319.5 6 22 975.8 6 9 807.8 9 氨基糖苷类 7 687.1 17 7 092.5 10 5 627.1 10 抗真菌药 3 545.3 14 3 446.8 13 3 693.5 11 大环内酯类 11 936.8 11 4 878.8 12 3 399.5 12 糖肽类 1 625.5 16 2 351.1 15 2 044.5 13 其他β-内酰胺类 14 329.5 9 5 104.4 11 1 989.6 14 磷霉素 — — 323.0 19 1 349.0 15 林可胺类 1 180.2 15 1 459.2 16 913.1 16 其他合成抗菌药 1 061.2 18 678.0 17 598.5 17 头霉素类 11 467.8 12 2 467.5 14 352.5 18 甘胺酰环素类 256.0 19 295.5 20 209.5 19 第四代头孢菌素类 1 782.4 15 622.6 18 89.1 20 环脂肽类 118.0 20 28.0 21 — — 合计 429 774.2 347 721.1 256 915.7 —表示该年度医院未有该药物使用情况记录。 2019—2021年, DDDs排序前列的抗菌药物中，第一代头孢菌素头孢唑啉、第二代头孢菌素头孢呋辛、第三代头孢菌素头孢他啶的DDDs呈逐年上升趋势(2021年相较2019年的上升幅度分别为38.8%、228.3%、87.1%), 而头孢孟多、头孢甲肟、头孢哌酮舒巴坦、头孢哌酮他唑巴坦、左氧氟沙星、莫西沙星、氟氯西林的DDDs均呈逐年下降趋势，见表 3。
表 3 2019—2021年血培养阳性患者主要抗菌药物的用药频度变化趋势药物 2019年 2020年 2021年 头孢唑啉 23 077.0 31 958.0 32 038.0 头孢尼西 34 979.5 35 154.0 9 470.5 头孢孟多 16 197.8 14 068.5 2 512.6 头孢呋辛 5 822.5 16 120.0 19 117.3 头孢甲肟 50 774.8 34 119.3 6 669.5 头孢他啶 10 132.5 12 701.5 18 957.9 头孢曲松 27 506.5 13 322.3 20 962.5 头孢哌酮舒巴坦 25 320.9 18 860.5 15 019.1 头孢哌酮他唑巴坦 18 262.5 12 181.7 11 709.6 左氧氟沙星 18 262.5 12 388.8 9 584.4 莫西沙星 15 938.0 15 773.0 10 595.7 氟氯西林 14 382.9 12 845.1 4 827.5 2.3 不同年度病原菌检出情况
2019—2021年医院抽取的全血样本共分离出病原菌739株，数量排名前5位的病原菌分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，分别占37.2%、16.1%、8.1%、7.4%、6.5%, 见表 4。
表 4 2019—2021年全血样本中病原菌检出结果比较株 病原菌 2019年 2020年 2021年 合计 大肠埃希菌 101 63 111 275 肺炎克雷伯菌 34 23 62 119 表皮葡萄球菌 13 10 37 60 金黄色葡萄球菌 10 19 26 55 铜绿假单胞菌 14 10 24 48 念珠菌 0 1 15 16 鲍曼不动杆菌 9 0 14 23 屎肠球菌 10 8 14 32 人葡萄球菌 6 5 11 22 肺炎链球菌 8 1 10 19 阴沟肠杆菌 4 4 9 17 革兰阳性杆菌 13 3 9 25 革兰阴性杆菌 2 11 7 20 血液链球菌 0 1 3 4 奇异变形杆菌 1 0 3 4 2.4 病原菌耐药性变化情况
对革兰氏阴性菌中的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和革兰氏阳性菌中的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌进行药敏试验分析。大肠埃希菌对亚胺培南、美罗培南、黏菌素高度敏感，其后为阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦，但其2021年对头孢他啶、氨曲南、左氟氧沙星、黏菌素、氯霉素的耐药率均上升，对氨苄西林、头孢唑啉的耐药率超过90%; 铜绿假单胞菌对环丙沙星、左氧氟沙星和复方新诺明的耐药率分别由2019年的8.3%、8.3%、41.7%上升至2021年的16.7%、16.7%、66.7%; 肺炎克雷伯菌2021年对头孢唑啉、环丙沙星的耐药率较2020年显著下降，而鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物普遍耐药，耐药率均在50%以上(除黏菌素、阿米卡星、复方新诺明外)，见表 5。表皮葡萄球菌2021年对青霉素G、氨苄西林的耐药率均高于2019、2020年，达到90%以上，对替考拉宁的耐药率为2.8%, 对红霉素的耐药率则由2019年的76.5%下降至0%; 金黄色葡萄球菌2021年对青霉素类抗菌药物的耐药率上升，但未见其对利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素、奎奴普丁/达福普汀耐药; 屎肠球菌对氨苄西林的耐药率由2019年的87.5%下降至2021年的76.9%, 但未见其对利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素耐药，见表 6。
表 5 2019—2021年血培养常见革兰氏阴性菌对抗菌药物的耐药率% 药品名称 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 2019年 2020年 2021年 2019年 2020年 2021年 2019年 2020年 2021年 2019年 2020年 2021年 氨苄西林 90.7 87.7 91.9 91.7 86.2 90.6 100.0 100.0 100.0 87.5 100.0 87.5 哌拉西林 86.9 81.1 84.2 30.6 17.9 24.5 0 7.7 8.3 81.2 90.9 88.9 阿莫西林克拉维酸 82.2 74.5 80.0 22.2 6.9 10.9 100.0 100.0 100.0 81.2 90.9 87.5 氨苄西林舒巴坦 36.4 36.8 28.2 27.8 20.7 21.8 100.0 100.0 100.0 62.5 90.9 55.6 哌拉西林他唑巴坦 7.5 7.6 5.6 19.4 10.7 7.4 0 7.7 0 81.2 90.0 88.9 头孢唑啉 78.9 94.7 90.3 47.8 100.0 66.7 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 87.5 头孢他啶 22.4 20.8 32.0 19.4 10.3 9.1 0 7.7 0 87.5 100.0 88.9 头孢噻肟 59.8 66.0 64.8 27.8 13.8 21.8 100.0 100.0 100.0 87.5 100.0 88.9 头孢吡肟 48.1 50.0 50.8 22.2 10.3 16.4 0 7.7 0 87.5 100.0 88.9 氨曲南 32.7 35.8 39.2 19.4 10.3 14.5 25.0 7.7 25.0 75.0 90.9 100.0 亚胺培南 0 0 0.8 16.7 3.4 7.3 0 8.3 8.3 87.5 100.0 77.8 美罗培南 0 0.9 0.8 16.7 3.4 7.3 0 7.7 8.3 87.5 100.0 77.8 阿米卡星 3.7 2.8 0.8 13.9 3.4 7.3 0 7.7 0 50.0 45.5 44.4 庆大霉素 44.9 44.3 44.0 19.4 10.3 12.7 0 7.7 8.3 81.2 90.9 88.9 环丙沙星 71.7 74.5 75.2 30.6 31.0 21.8 8.3 7.7 16.7 81.2 90.9 88.9 左氧氟沙星 68.0 72.8 81.1 25.0 24.1 21.6 8.3 7.7 16.7 81.2 90.9 88.9 莫西沙星 71.0 86.8 77.1 33.3 34.8 26.5 100.0 100.0 100.0 81.2 90.9 100.0 复方新诺明 60.7 63.2 58.4 22.2 20.7 20.0 41.7 76.9 66.7 50.0 36.4 44.4 黏菌素 0 0 12.2 0 0 12.7 0 0 0 0 0 0 氯霉素 18.7 24.5 60.0 13.9 27.6 0 100.0 100.0 100.0 93.8 90.9 87.5 四环素 73.8 70.8 66.7 22.9 24.1 22.6 0 0 0 81.2 80.0 100.0 表 6 2019—2021年血培养常见革兰氏阳性菌对抗菌药物的耐药率% 药物 表皮葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 屎肠球菌 2019年 2020年 2021年 2019年 2020年 2021年 2019年 2020年 2021年 青霉素G 88.2 87.0 94.3 10.0 25.0 30.0 0 — 100.0 氨苄西林 88.2 87.0 96.7 20.0 31.6 31.6 87.5 84.6 76.9 苯唑西林 88.2 87.0 88.9 10.0 25.0 30.0 100.0 100.0 100.0 阿莫西林克拉维酸 25.0 34.8 46.7 10.0 26.3 21.1 0 0 0 阿米卡星 5.9 100.0 88.9 10.0 66.7 87.5 37.5 46.2 36.4 高浓度庆大霉素 28.6 6.2 100.0 16.7 11.1 100.0 12.5 38.5 20.0 庆大霉素 25.0 100.0 30.6 10.0 0 40.0 0 0 0 妥布霉素 11.8 59.1 62.5 10.0 10.0 90.0 100.0 100.0 90.9 利福平 5.9 30.0 13.9 10.0 30.0 0 71.4 76.9 80.0 环丙沙星 75.0 13.0 58.3 30.0 5.0 15.0 100.0 100.0 100.0 复方新诺明 76.5 78.3 74.3 10.0 15.0 45.0 0 0 10.0 克林霉素 60.0 87.0 90.0 33.3 10.0 83.3 87.5 92.3 72.7 红霉素 76.5 46.2 0 60.0 46.2 90.0 87.5 100.0 0 呋喃妥因 0 69.6 — 0 65.0 — 100.0 0 78.6 利奈唑胺 0 4.3 0 0 0 0 0 0 0 万古霉素 0 0 0 0 0 0 0 0 0 替考拉宁 0 0 2.8 0 0 0 0 0 0 奎奴普丁/达福普汀 0 7.7 — 0 0 0 25.0 16.7 9.1 四环素 62.5 52.4 0 10.0 20.0 30.0 50.0 66.7 — —表示该年度未检测该病原菌对该药物的耐药率。 2.5 病原菌耐药率与抗菌药物DDDs的相关性分析
2019—2021年，大肠埃希菌对头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟、多黏菌素B的耐药率与其DDDs均呈正相关(r=0.961、0.907、0.988、0.997, P < 0.05), 对头孢吡肟的耐药率与其DDDs呈负相关(r=-1.000, P < 0.01); 肺炎克雷伯菌对哌拉西林、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、左氧氟沙星、多黏菌素B的耐药率与其DDDs均呈正相关(r=0.766、0.772、0.838、0.667、0.734、0.821、0.904、0.980、0.997, P < 0.05); 铜绿假单胞菌对庆大霉素的耐药率与其DDDs呈正相关(r=0.878, P < 0.05); 鲍曼不动杆菌对莫西沙星的耐药率与其DDDs呈正相关(r=0.856, P < 0.05); 金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌对大部分常用抗菌药物的耐药率与抗菌药物DDDs均无相关性(P>0.05), 屎肠球菌对阿米卡星、复方新诺明的耐药率分别与其DDDs呈负相关(r=-1.000, P < 0.05)、正相关(r=1.000, P < 0.01), 见表 7。
表 7 2019—2021年血培养常见病原菌耐药率与常见抗菌药物DDDs的相关性抗菌药物 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 屎肠球菌 哌拉西林 0.438 0.766* -0.883 -0.732 — — — 阿莫西林克拉维酸 0.112 -0.389 — 0.297 0.330 0.944 — 哌拉西林他唑巴坦 -0.977 -0.822 -0.344 0.549 — — — 头孢唑啉 0.961* 0.772* — -0.507 — — — 头孢他啶 0.907* -0.803 -0.220 -0.119 — — — 头孢噻肟 0.988* 0.838* — 0.609 — — — 头孢吡肟 -1.000** 0.667* -0.219 -0.318 — — — 氨曲南 -0.960 0.734* 0.254 -0.995 — — — 亚胺培南 -0.746 0.821* -0.950 0.244 — — — 美罗培南 -0.968 0.904* -0.996 0.080 — — — 阿米卡星 -0.290 0.732 -0.997 0.255 -0.182 -0.525 -1.000* 庆大霉素 -0.973 -0.681 0.878* 0.724 0.748 0.026 — 左氧氟沙星 -0.996 0.980* -0.869 -0.706 — — — 莫西沙星 -0.131 -0.986 — 0.856* — — — 复方新诺明 -0.854 -0.745 0.236 0.101 0.991 -0.893 1.000** 多黏菌素B 0.997* 0.997* — — — — — 青霉素G — — — — -0.423 -0.985 -0.946 苯唑西林 — — — — 0.897 0.523 — 克林霉素 — — — — -0.992 -0.171 0.979 利奈唑胺 — — — — — -0.320 — —表示未进行相关性分析; 表内数据为相关系数r, *P < 0.05, **P < 0.01。 3. 讨论
BSI是一种严重的感染性疾病，随着创伤性诊疗技术的普及和广谱抗菌药物、激素的广泛应用，近年来其发病率呈升高趋势[7-9]。BSI不仅致死率高，而且会延长住院时间，增加住院费用，严重影响患者的生命安全及生活质量[3-4]。及时了解BSI患者的病原菌谱及病原菌耐药性变化趋势，可为临床医生提供用药依据[10-12]。本研究监测数据显示, 2019—2021年住院患者血培养阳性共计916人次，头孢菌素类(第一、二、三代头孢菌素类)、头孢菌素+酶抑制剂类、喹诺酮类和青霉素类抗菌药物的DDDs均排名靠前。头孢唑啉、头孢呋辛、头孢他啶的DDDs呈逐年上升趋势(2021年相较2019年的上升幅度分别为38.8%、228.3%、87.1%), 表明本院加强围术期预防用药措施及推进国家基本药物制度后取得明显效果。然而，头孢唑啉、头孢他啶DDDs与大肠埃希菌的耐药率呈正相关，头孢唑啉DDDs与肺炎克雷伯菌的耐药率呈正相关，表明在增加头孢唑啉、头孢他啶用量的同时需加强对上述病原菌耐药性的监测。
本院2019—2021年住院患者血培养样本中共分离非重复菌株739株，其中排名前5位的病原菌依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，与既往研究[13-14]报道的细菌耐药监测结果基本相同。大肠埃希菌的分离率高居首位，为胃肠消化道感染及BSI的主要致病菌，也是人类和多种哺乳动物肠道共生菌群的组成成分。欧洲地区革兰氏阴性菌对抗菌药物的耐药率呈上升趋势，尤其是大肠埃希菌[6]。病原菌对抗菌药物的耐药率被认为与抗菌药物消耗量有关[15], 抗菌药物使用不合理会加剧病原菌及人体正常菌群的耐药现象。本院监测结果显示, 2021年大肠埃希菌对喹诺酮类药物的耐药率均达到75%以上，故应避免将此类药物经验性用于大肠埃希菌感染的治疗中。大肠埃希菌对头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟、多黏菌素B的耐药率均与其DDDs呈正相关，临床医师应动态监控上述药物的临床使用情况，并严格遵循用药指征。
本研究结果显示，大肠埃希菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率低于1.0%, 对阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦的耐药率低于10.0%, 但对黏菌素的耐药率2021年上升至12.2%, 主要因为重症患者接受广谱抗菌药物治疗引起耐药率升高[16]。专家共识[17]已明确指出，由于肠杆菌科细菌对黏菌素存在耐药现象，临床治疗时不能单一用药，而应联合用药。2021年肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率从2019年的16.7%下降至7.3%, 在全国检测水平范围内[18], 对第三代头孢菌素类、青霉素类+酶抑制剂(阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦)和喹诺酮类药物的耐药率均低于30.0%。肺炎克雷伯菌对美罗培南、亚胺培南的耐药率与其DDDs均具有相关性，符合相关研究[19-20]提出的碳青霉烯类药物是耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)独立危险因素的结论。肺炎克雷伯菌对多黏菌素B的耐药率与其DDDs呈正相关(r=0.997, P < 0.05), 可能与该药使用量不大所致偏倚有关[21]。铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌是院内呼吸道感染的主要条件致病菌，皆属于非发酵菌种，本身具有天然耐药性，且较容易获得性耐药[22-23]。本研究结果显示，铜绿假单胞细菌、鲍曼不动杆菌对庆大霉素、莫西沙星的耐药率分别与其DDDs呈正相关，临床治疗时应动态监控，以防耐药率进一步升高。本研究还发现，金黄色葡萄球菌的耐药率总体呈上升趋势，表皮葡萄球菌对红霉素、四环素的耐药率逐渐下降，屎肠球菌对大多数抗菌药物的耐药率超过70%, 且三者均出现克林霉素耐药菌株，可能是因为该药物被大量用作围术期预防用药。
综上所述，河北北方学院附属第一医院2019—2021年住院患者的BSI病原菌复杂多样，且耐药性不同，临床医师应强化血培养标本送检流程，及时监测病原菌分布及耐药现状，并根据药敏试验结果合理选用药物，从而提升BSI治疗效果。
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表 1 2019—2021年血培养阳性患者的一般资料(x±s)[n(%)]
指标 分类 2019年(n=285) 2020年(n=201) 2021年(n=430) P 年龄/岁 62.4±2.3 63.1±2.1 63.8±2.5 0.34 性别 男 126(44.2) 90(44.8) 192(44.7) 0.49 女 159(55.8) 111(55.2) 238(55.3) 基础疾病 糖尿病 45(15.8) 30(14.9) 68(15.8) 0.35 肺部疾病 78(27.4) 56(27.9) 117(27.2) 0.43 肝脏疾病 10(3.5) 6(3.0) 15(3.5) 0.32 肾脏疾病 12(4.2) 6(3.0) 17(4.0) 0.52 神经系统疾病 22(7.7) 16(8.0) 33(7.7) 0.47 心血管系统疾病 19(6.7) 11(5.5) 27(6.3) 0.38 消化系统疾病 17(6.0) 10(5.0) 25(5.8) 0.51 血培养前抗菌药物DDDs 5 274.3 4 563.2 6 482.6 0.33 DDDs: 用药频度。n为患者人次。 
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表 2 2019—2021年血培养阳性患者抗菌药物类别的用药频度排序情况
药物类别 2019年 2020年 2021年 DDDs 排序 DDDs 排序 DDDs 排序 第三代头孢菌素类 87 176.3 1 61 706.0 2 53 229.7 1 第一代头孢菌素类 46 865.3 5 43 744.5 3 36 067.8 2 头孢菌素+酶抑制剂类 50 209.8 3 42 612.9 4 29 969.7 3 第二代头孢菌素类 68 873.6 2 64 918.1 1 29 907.7 4 青霉素类 16 199.7 8 17 023.7 7 21 411.7 6 喹诺酮类 49 335.8 4 36 627.8 5 20 220.2 7 青霉素类+酶抑制剂类 12 118.4 10 16 014.1 8 25 145.0 5 碳青霉烯类 20 686.0 7 13 350.8 9 10 890.2 8 硝基咪唑类 23 319.5 6 22 975.8 6 9 807.8 9 氨基糖苷类 7 687.1 17 7 092.5 10 5 627.1 10 抗真菌药 3 545.3 14 3 446.8 13 3 693.5 11 大环内酯类 11 936.8 11 4 878.8 12 3 399.5 12 糖肽类 1 625.5 16 2 351.1 15 2 044.5 13 其他β-内酰胺类 14 329.5 9 5 104.4 11 1 989.6 14 磷霉素 — — 323.0 19 1 349.0 15 林可胺类 1 180.2 15 1 459.2 16 913.1 16 其他合成抗菌药 1 061.2 18 678.0 17 598.5 17 头霉素类 11 467.8 12 2 467.5 14 352.5 18 甘胺酰环素类 256.0 19 295.5 20 209.5 19 第四代头孢菌素类 1 782.4 15 622.6 18 89.1 20 环脂肽类 118.0 20 28.0 21 — — 合计 429 774.2 347 721.1 256 915.7 —表示该年度医院未有该药物使用情况记录。
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表 3 2019—2021年血培养阳性患者主要抗菌药物的用药频度变化趋势
药物 2019年 2020年 2021年 头孢唑啉 23 077.0 31 958.0 32 038.0 头孢尼西 34 979.5 35 154.0 9 470.5 头孢孟多 16 197.8 14 068.5 2 512.6 头孢呋辛 5 822.5 16 120.0 19 117.3 头孢甲肟 50 774.8 34 119.3 6 669.5 头孢他啶 10 132.5 12 701.5 18 957.9 头孢曲松 27 506.5 13 322.3 20 962.5 头孢哌酮舒巴坦 25 320.9 18 860.5 15 019.1 头孢哌酮他唑巴坦 18 262.5 12 181.7 11 709.6 左氧氟沙星 18 262.5 12 388.8 9 584.4 莫西沙星 15 938.0 15 773.0 10 595.7 氟氯西林 14 382.9 12 845.1 4 827.5
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表 4 2019—2021年全血样本中病原菌检出结果比较
株 病原菌 2019年 2020年 2021年 合计 大肠埃希菌 101 63 111 275 肺炎克雷伯菌 34 23 62 119 表皮葡萄球菌 13 10 37 60 金黄色葡萄球菌 10 19 26 55 铜绿假单胞菌 14 10 24 48 念珠菌 0 1 15 16 鲍曼不动杆菌 9 0 14 23 屎肠球菌 10 8 14 32 人葡萄球菌 6 5 11 22 肺炎链球菌 8 1 10 19 阴沟肠杆菌 4 4 9 17 革兰阳性杆菌 13 3 9 25 革兰阴性杆菌 2 11 7 20 血液链球菌 0 1 3 4 奇异变形杆菌 1 0 3 4
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表 5 2019—2021年血培养常见革兰氏阴性菌对抗菌药物的耐药率
% 药品名称 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 2019年 2020年 2021年 2019年 2020年 2021年 2019年 2020年 2021年 2019年 2020年 2021年 氨苄西林 90.7 87.7 91.9 91.7 86.2 90.6 100.0 100.0 100.0 87.5 100.0 87.5 哌拉西林 86.9 81.1 84.2 30.6 17.9 24.5 0 7.7 8.3 81.2 90.9 88.9 阿莫西林克拉维酸 82.2 74.5 80.0 22.2 6.9 10.9 100.0 100.0 100.0 81.2 90.9 87.5 氨苄西林舒巴坦 36.4 36.8 28.2 27.8 20.7 21.8 100.0 100.0 100.0 62.5 90.9 55.6 哌拉西林他唑巴坦 7.5 7.6 5.6 19.4 10.7 7.4 0 7.7 0 81.2 90.0 88.9 头孢唑啉 78.9 94.7 90.3 47.8 100.0 66.7 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 87.5 头孢他啶 22.4 20.8 32.0 19.4 10.3 9.1 0 7.7 0 87.5 100.0 88.9 头孢噻肟 59.8 66.0 64.8 27.8 13.8 21.8 100.0 100.0 100.0 87.5 100.0 88.9 头孢吡肟 48.1 50.0 50.8 22.2 10.3 16.4 0 7.7 0 87.5 100.0 88.9 氨曲南 32.7 35.8 39.2 19.4 10.3 14.5 25.0 7.7 25.0 75.0 90.9 100.0 亚胺培南 0 0 0.8 16.7 3.4 7.3 0 8.3 8.3 87.5 100.0 77.8 美罗培南 0 0.9 0.8 16.7 3.4 7.3 0 7.7 8.3 87.5 100.0 77.8 阿米卡星 3.7 2.8 0.8 13.9 3.4 7.3 0 7.7 0 50.0 45.5 44.4 庆大霉素 44.9 44.3 44.0 19.4 10.3 12.7 0 7.7 8.3 81.2 90.9 88.9 环丙沙星 71.7 74.5 75.2 30.6 31.0 21.8 8.3 7.7 16.7 81.2 90.9 88.9 左氧氟沙星 68.0 72.8 81.1 25.0 24.1 21.6 8.3 7.7 16.7 81.2 90.9 88.9 莫西沙星 71.0 86.8 77.1 33.3 34.8 26.5 100.0 100.0 100.0 81.2 90.9 100.0 复方新诺明 60.7 63.2 58.4 22.2 20.7 20.0 41.7 76.9 66.7 50.0 36.4 44.4 黏菌素 0 0 12.2 0 0 12.7 0 0 0 0 0 0 氯霉素 18.7 24.5 60.0 13.9 27.6 0 100.0 100.0 100.0 93.8 90.9 87.5 四环素 73.8 70.8 66.7 22.9 24.1 22.6 0 0 0 81.2 80.0 100.0
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表 6 2019—2021年血培养常见革兰氏阳性菌对抗菌药物的耐药率
% 药物 表皮葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 屎肠球菌 2019年 2020年 2021年 2019年 2020年 2021年 2019年 2020年 2021年 青霉素G 88.2 87.0 94.3 10.0 25.0 30.0 0 — 100.0 氨苄西林 88.2 87.0 96.7 20.0 31.6 31.6 87.5 84.6 76.9 苯唑西林 88.2 87.0 88.9 10.0 25.0 30.0 100.0 100.0 100.0 阿莫西林克拉维酸 25.0 34.8 46.7 10.0 26.3 21.1 0 0 0 阿米卡星 5.9 100.0 88.9 10.0 66.7 87.5 37.5 46.2 36.4 高浓度庆大霉素 28.6 6.2 100.0 16.7 11.1 100.0 12.5 38.5 20.0 庆大霉素 25.0 100.0 30.6 10.0 0 40.0 0 0 0 妥布霉素 11.8 59.1 62.5 10.0 10.0 90.0 100.0 100.0 90.9 利福平 5.9 30.0 13.9 10.0 30.0 0 71.4 76.9 80.0 环丙沙星 75.0 13.0 58.3 30.0 5.0 15.0 100.0 100.0 100.0 复方新诺明 76.5 78.3 74.3 10.0 15.0 45.0 0 0 10.0 克林霉素 60.0 87.0 90.0 33.3 10.0 83.3 87.5 92.3 72.7 红霉素 76.5 46.2 0 60.0 46.2 90.0 87.5 100.0 0 呋喃妥因 0 69.6 — 0 65.0 — 100.0 0 78.6 利奈唑胺 0 4.3 0 0 0 0 0 0 0 万古霉素 0 0 0 0 0 0 0 0 0 替考拉宁 0 0 2.8 0 0 0 0 0 0 奎奴普丁/达福普汀 0 7.7 — 0 0 0 25.0 16.7 9.1 四环素 62.5 52.4 0 10.0 20.0 30.0 50.0 66.7 — —表示该年度未检测该病原菌对该药物的耐药率。
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表 7 2019—2021年血培养常见病原菌耐药率与常见抗菌药物DDDs的相关性
抗菌药物 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 屎肠球菌 哌拉西林 0.438 0.766* -0.883 -0.732 — — — 阿莫西林克拉维酸 0.112 -0.389 — 0.297 0.330 0.944 — 哌拉西林他唑巴坦 -0.977 -0.822 -0.344 0.549 — — — 头孢唑啉 0.961* 0.772* — -0.507 — — — 头孢他啶 0.907* -0.803 -0.220 -0.119 — — — 头孢噻肟 0.988* 0.838* — 0.609 — — — 头孢吡肟 -1.000** 0.667* -0.219 -0.318 — — — 氨曲南 -0.960 0.734* 0.254 -0.995 — — — 亚胺培南 -0.746 0.821* -0.950 0.244 — — — 美罗培南 -0.968 0.904* -0.996 0.080 — — — 阿米卡星 -0.290 0.732 -0.997 0.255 -0.182 -0.525 -1.000* 庆大霉素 -0.973 -0.681 0.878* 0.724 0.748 0.026 — 左氧氟沙星 -0.996 0.980* -0.869 -0.706 — — — 莫西沙星 -0.131 -0.986 — 0.856* — — — 复方新诺明 -0.854 -0.745 0.236 0.101 0.991 -0.893 1.000** 多黏菌素B 0.997* 0.997* — — — — — 青霉素G — — — — -0.423 -0.985 -0.946 苯唑西林 — — — — 0.897 0.523 — 克林霉素 — — — — -0.992 -0.171 0.979 利奈唑胺 — — — — — -0.320 — —表示未进行相关性分析; 表内数据为相关系数r, *P < 0.05, **P < 0.01。
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