The expression levels of serum microRNA-506 and microRNA-874 in gastric cancer patients and their correlations with Helicobacter pylori infection and disease severity
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摘要:目的
探讨胃癌患者血清中微小RNA-506(miR-506)和微小RNA-874(miR-874)表达与幽门螺杆菌(Hp)感染及病情严重程度的相关性。
方法选取2020年5月—2022年5月收治的78例胃癌患者为研究对象，根据Hp感染情况将患者分为感染组43例、未感染组35例。采用Pearson法分析患者血清miR-506与miR-874表达水平的相关性，采用Logistic回归分析探讨影响病情严重程度的相关因素，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析miR-506、miR-874对Hp感染及病情严重程度的诊断效能。
结果感染组患者血清miR-506水平为(1.41±0.33), 高于未感染组的(1.20±0.28), 差异有统计学意义(P < 0.05); 感染组血清miR-874表达水平为(1.22±0.27), 低于未感染组的(1.50±0.51), 差异有统计学意义(P < 0.05)。Ⅲ~Ⅳ期患者血清miR-506和胃泌素-17(G-17)水平高于Ⅰ~Ⅱ期患者, miR-874和胃蛋白酶Ⅰ(PG Ⅰ)表达水平低于Ⅰ~Ⅱ期患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。血清miR-506与miR-874表达水平呈负相关(r=-0.886, P < 0.05)。年龄、性别、肿瘤直径、分化程度与病情严重程度均无相关性(P>0.05)。Ⅲ~Ⅳ期患者淋巴结转移率高于Ⅰ~Ⅱ期患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。Logistic回归分析结果显示, miR-506、miR-874为病情严重程度的影响因素(P < 0.05)。ROC曲线分析结果显示，血清miR-506、miR-874以及两者联合检测诊断Hp感染的曲线下面积(AUC)分别为0.741、0.648、0.823, 两者联合检测优于血清miR-506和miR-874单独检测(P=0.007、0.001); 血清miR-506、miR-874以及两者联合检测诊断病情严重程度的AUC分别为0.697、0.797、0.836, 两者联合检测的预测效能优于血清miR-506和miR-874各自单独检测(P=0.045、0.046)。
结论血清miR-506和miR-874表达水平与Hp感染的发生及病情严重程度有关，两者联合检测对Hp感染及病情严重程度具有一定的辅助诊断价值。
Abstract:ObjectiveTo investigate the correlations of the expressions of microRNA-506 (miR-506) and microRNA-874 (miR-874) in serum of patients with gastric cancer with Helicobacter pylori (Hp) infection and severity of disease.
MethodsA total of 78 patients with gastric cancer admitted to our hospital from May 2020 to May 2022 were selected in the study, and the patients were divided into infection group (43 cases) and non-infection group (35 cases) according to Hp infection. Pearson method was applied to analyze the correlation between the expression levels of miR-506 and miR-874 in serum of patients; Logistic regression was used to analyze the related factors affecting the severity of the disease, and receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the diagnostic efficacy of miR-506 and miR-874 in Hp infection and severity of the disease. Receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the diagnostic efficacy of miR-506 and miR-874 in Hp infection and disease severity.
ResultsThe serum miR-506 level in the infection group was higher than that in the non-infection group, and the expression level of miR-874 was lower than that in the non-infection group (1.22±0.27 versus 1.50±0.51, P < 0.05); the serum levels of miR-506 and gastrin-17 (G-17) in patients of stage Ⅲ to Ⅳ were higher than those in patients of stage Ⅰ to Ⅱ, and the expression levels of miR-874 and pepsin Ⅰ (PG Ⅰ) were lower than those in patients of stage I to Ⅱ (P < 0.05). The expression levels of miR-506 and miR-874 in serum were negatively correlated (r=-0.886, P < 0.05). There were no correlations of age, sex, tumor diameter and differentiation degree with the severity of disease (P>0.05). The lymph node metastasis rate in patients with stage Ⅲ to Ⅳ was higher than that in patients with stage Ⅰ to Ⅱ(P < 0.05). Logistic regression analysis showed that miR-506 and miR-874 were the influencing factors of severity of the disease (P < 0.05). ROC curve analysis results showed that the area under the curve (AUC) of serum miR-506, miR-874 and their combined detection for diagnosis of Hp infection were 0.741, 0.648 and 0.823, respectively. The combined detection was better than that of serum miR-506 and miR-874 alone (P=0.007, 0.001). The AUC of serum miR-506, miR-874 and their combined detection for diagnosis of disease severity were 0.697, 0.797 and 0.836, respectively. The predictive efficiency of the combined detection of the two methods was better than that of serum miR-506 and miR-874 separately (P=0.045, 0.046).
ConclusionThe expression levels of miR-506 and miR-874 in serum are related to the occurrence and severity of Hp infection. The combined detection of the combined detection has certain auxiliary diagnostic value for Hp infection and severity of the disease.
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Keywords:
- gastric cancer /
- microRNA-506 /
- microRNA-874 /
- Helicobacter pylori /
- infection
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岛素依赖[1]。研究[2]表明, B细胞在自身免疫性糖尿病中发挥着不可替代的作用。B细胞消耗性抗体利妥昔单抗可延迟近期发病患者的T1DM进展。程序性死亡受体配体1(PD-L1)被认为是调节性B细胞的重要特征，其可通过与程序性死亡受体-1(PD-1)的直接相互作用调节免疫应答[3]。研究[4]表明, PD-L1阻断加速了非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的糖尿病发病，提示PD-L1在T1DM中具有关键的保护作用。本课题组既往研究[5]发现，T1DM患者血清中的可溶性PD-L1水平降低。虽然B细胞的自身抗原递呈被认为可以启动自身免疫，但目前尚不清楚B细胞上的PD-L1是否参与了T1DM的发生。相关研究[6]表明，自身免疫性糖尿病患者循环中B细胞的频率发生了改变。本研究深入探讨这些B细胞，以期能更好地了解T1DM患者循环B细胞中PD-L1的表达。
1. 资料与方法
1.1 样本收集
本研究收集了2023年在苏州大学附属第二医院内分泌科就诊的患者血样。T1DM的诊断标准参照参考文献[7]。患者来自T1DM的各个阶段(T1DM组, n=25)。选取年龄、性别与T1DM患者相匹配的健康人群(健康对照组, n=25)。此外，健康人群自述健康，并经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)证实无糖尿病，所有糖尿病自身抗体阴性，同时除外炎症、传染病、癌症或任何其他自身免疫性疾病。参与者知情并同意本研究。本研究已获得苏州大学附属第二医院伦理审查委员会批准。
1.2 临床指标收集
记录受试者的年龄、性别和病程等信息。检测肌酐(Cr)、尿素(BUN)、尿酸(UA)、白蛋白/肌酐(ACR)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹c肽(FCP)。采用放射配体法检测胰岛自身抗体[谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADA)、胰岛素瘤相关抗原2自身抗体(IA-2A)、锌转运蛋白8自身抗体(ZnT8A)]。
1.3 流式细胞术
通过静脉穿刺收集受试者4 mL外周血样本，采集的真空管中含有EDTA抗凝。在50 μL全血中加入异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白(PE)、降钙素原(PCT)和藻蓝蛋白(APC)标记的抗人单抗，并以相应荧光标记的IgG1或IgG2作为同型对照。具体标色方案为: ① CD19-PE，PD-L1-FITC; ② CD19-PE，CD27-APC，PD-L1-FITC; ③ CD19-PE, CD5-APC, CD1d-PCT，PD-L1-FITC; ④ CD19-PE，CD21-APC, CD23-PCT, PD-L1-FITC。在室温避光孵育30 min后，用Beckman Coulter OptiLyse C裂解液进行红细胞溶解和细胞固定。磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤2次后，取细胞悬液(500 μL/次)，用COULTER Epics XL流式细胞仪(Beckman COULTER)检测。
1.4 统计学分析
流式细胞仪数据采用FlowJo软件进行分析。使用IBM SPSS 22.0和GraphPad Prism 6.0软件进行统计学分析。所有符合正态分布定量数据均以(x±s)表示。PD-L1在T1DM组和健康对照组之间的差异表达采用双侧t检验进行统计学分析。其他连续变量比较采用Mann-Whitney U检验。采用Pearson相关分析或Spearman非参数相关分析探讨PD-L1水平与其他指标的相关性。双侧P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组B细胞和B细胞亚群表达
采用流式细胞术检测外周血CD19+细胞(B细胞)。T1DM组和健康对照组的B细胞频数比较，差异无统计学意义(P=0.08)。流式细胞术在外周血样本中识别出6个主要的CD19+ B细胞亚群: 幼稚B细胞(CD19+CD27+)、记忆B细胞(CD19+CD27+)、B10 (CD19+CD5+CD1d+)、边缘区B细胞(MZB)(CD19+CD23-CD21+)、滤泡B细胞(FoB)(CD19+CD23+CD21-)和过渡性T2-边缘区前体B细胞(T2-MZP)(CD19+CD23+CD21+)。T1DM组和健康对照组的B细胞亚群频率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在T1DM患者中，B细胞亚群的频率无系统性差异。见图 1。
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图 1 T1DM和健康对照组受试者的B细胞和B细胞亚群表达A: B细胞; B: 记忆B细胞; C: 幼稚B细胞; D: B10细胞; E: MZB细胞; F: FoB细胞; G: T2-MZP细胞。2.2 B细胞亚群上PD-L1的表达
与健康对照组的(14.06±5.72)相比, T1DM组CD19+细胞上PD-L1的表达频率为(6.51±3.92), 差异有统计学意义(P＜0.05)。T1DM组患者CD19+CD27+细胞上PD-L1表达为(13.43±10.45), CD19+CD27-细胞上PD-L1表达为(11.17±7.69); 健康对照组CD19+CD27+细胞上PD-L1表达为(23.57±9.81), CD19+CD27-细胞上PD-L1表达为(15.59±6.14)。T1DM组CD19+CD27+细胞、CD19+CD27-细胞上PD-L1的表达频率低于健康对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见图 2、图 3。2组PD-L1在B10[T1DM组为(18.15±8.48), 健康对照组为(23.44±17.75), P=0.19]、MZB[T1DM组为(19.71±12.89), 健康对照组为(21.22±8.04), P=0.62]和FoB[T1DM组为(41.50±24.15), 健康对照组为(41.77±23.08), P=0.97]细胞上的频率比较，差异无统计学意义。T1DM组PD-L1在T2-MZP细胞中表达频率(35.48±18.17)低于健康对照组(44.92±14.62), 差异有统计学意义(P=0.048 6), 见图 4、图 5。
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图 2 CD19+细胞表面PD-L1表达的流式细胞分析A: CD19+ B细胞的门控策略; B: CD19+细胞中PD-L1表达的门控策略; C: T1DM组与健康对照组CD19+ B细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体PD-L1的百分比，水平线表示平均值。![]()
图 3 CD19+CD27+和CD19+CD27-细胞表面PD-L1表达的流式细胞术分析A: CD19+CD27+和CD19+CD27-细胞中PD-L1表达的门控策略; B: T1DM组与健康对照组CD19+ CD27+细胞上PD-L1的表达比较; C: T1DM组与健康对照组PD-L1在CD19+ CD27-细胞上的表达比较。![]()
图 4 CD19+CD5+CD1D+细胞表面PD-L1表达的流式细胞术分析A: CD19+CD5+CD1D+细胞中PD-L1表达的门控策略; B: T1DM组与健康对照组CD19+CD5+CD1D+细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体PD-L1的比例。水平线表示平均值。![]()
图 5 MZB、FoB和T2-MZP B细胞上PD-L1表达的流式细胞分析A: FoB、T2-MZP和MZB细胞中PD-L1的门控策略; B、C、D: T1DM组与健康对照组FoB、T2-MZP和MZB细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体的PD-L1比例，水平线表示平均值。2.3 临床特征与B细胞亚群PD-L1的相关性
T1DM患者的临床特征见表 1。MZB细胞表面PD-L1表达与BUN呈正相关(P＜0.01); FoB细胞表面PD-L1表达与LDL水平呈负相关(P=0.016), 与HDL水平无相关性(P=0.268), 见表 2。
表 1 T1DM患者临床特征(n=25)(x±s)[M(IQR)]临床特征 数值 女性例数 12 胰岛自身抗体阳性例数 18 病程*/年 4.00(6.00) 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.54±0.68 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.61±1.01 胆固醇/(mmol/L) 4.42±1.43 甘油三酯*/(mmol/L) 0.77(0.57) 丙氨酸氨基转移酶/(U/L) 18.28±15.03 天冬氨酸转移酶/(U/L) 17.84±8.15 肌酐/(μmol/L) 56.04±14.19 尿素/(mmol/L) 4.88±1.53 尿酸/(μmol/L) 254.00±97.49 空腹血糖/(mmol/L) 9.80±4.85 空腹c肽*/(ng/mL) 0.08(0.34) 糖化血红蛋白/% 8.28±2.59 尿微量白蛋白肌酐比*/(mg/g) 11.45(12.50) *数据以中位数(四分位数间距)表示。 表 2 B细胞亚群PD-L1水平与临床特征之间的相关性指标 CD19+CD27+ CD19+CD27- B10 MZB FoB T2-MZP 女性 0.061 0.178 0.308 -0.233 -0.033 -0.044 胰岛自身抗体 0.259 0.080 0.178 0.074 0.321 0.012 病程 -0.114 0.196 -0.080 0.078 -0.138 -0.12 高密度脂蛋白 -0.31 0.024 0.287 0.101 -0.23 0.033 4 低密度脂蛋白 -0.062 -0.007 -0.133 -0.124 -0.477 -0.384 胆固醇 -0.042 -0.047 0.021 -0.075 -0.316 -0.163 甘油三酯 -0.011 0.115 0.022 -0.192 -0.325 -0.227 丙氨酸氨基转移酶 -0.017 0.128 0.095 -0.138 -0.296 -0.311 天冬氨酸转移酶 -0.067 0.156 0.11 -0.211 -0.333 -0.317 肌酐 0.097 0.022 -0.17 0.339 0.145 0.019 尿素 0.166 0.129 -0.108 0.619 0.138 0.199 尿酸 0.161 -0.089 -0.045 0.122 0.055 -0.125 空腹血糖 -0.017 -0.068 0.225 -0.188 0.273 0.048 空腹c肽 -0.041 -0.214 -0.212 0.320 0.330 0.214 糖化血红蛋白 -0.093 -0.130 -0.326 -0.259 0.104 -0.149 尿微量白蛋白肌酐比 -0.219 -0.335 0.109 -0.218 -0.120 -0.229 MZB: 边缘区B细胞; FoB: 滤泡B细胞; T2-MZP: 过渡性T2-边缘区前体B细胞。 3. 讨论
B细胞通过体液免疫直接发挥作用，并作为关键抗原提呈细胞在T细胞介导的自身免疫性糖尿病的启动过程中发挥作用[8]。研究[9]发现, T1DM患者的胰岛功能和血糖水平与B细胞亚群相关。自身免疫性糖尿病与抗PD-1/PD-L1抗体治疗有关，研究[10-11]表明T1DM患者CD4+ T细胞中PD-1的表达显著降低，表明PD-1/PD-L1通路在T1DM中对破坏β细胞起关键作用。本研究旨在探讨T1DM患者外周血中不同B细胞亚群上PD-L1的表达情况。本研究的主要发现为T1DM患者外周血B细胞，尤其是T2-MZP B细胞和记忆B细胞上PD-L1的表达水平降低。
B细胞在T1DM发生发展中的重要性已经在NOD小鼠中得到证实，缺乏B细胞的NOD小鼠不会发生T1DM[12]。同样，通过抗CD20单克隆抗体选择性消耗B细胞，可防止糖尿病的发生[2]。提示B细胞在T1DM的发生发展中有重要作用。B细胞亚群在免疫调节方面也发挥了重要作用，调节性B细胞通过白细胞介素-10 (IL-10)依赖的方式调节T细胞应答，在炎症、感染和自身免疫性疾病中发挥调节功能[13]。MZB细胞和FoB细胞作为重要的抗原递呈细胞，尤其是抗原特异性抗原递呈细胞，能够有效激活并促进CD4+ T细胞增殖[14]。自身抗原通过Toll样受体(TLR)激活B细胞，通过FasL诱导致病性T细胞凋亡，并通过分泌TGF-β抑制抗原递呈细胞的功能来破坏免疫耐受。本研究发现, CD19+ B细胞频率在T1DM组和健康对照组中无显著差异，这与既往研究结果相一致。本研究中, B细胞亚群频率在T1DM组和健康对照组中无显著差异。有研究[9]表明，与健康对照组和2型糖尿病(T2DM)患者相比, T1DM或LADA患者MZB细胞百分比增加，FoB细胞百分比降低。研究人群数量不足可能是导致这种差异的原因。
本研究还关注了B细胞上PD-L1的表达。PD-1/PD-L1在T细胞上的研究较多，在B细胞上的研究较少，但已知PD-1及其配体PD-L1可参与调节B细胞功能[15]。一项研究[16]表明, Treg上PD-1上调需要B细胞上PD-L1的表达，即B细胞通过PD-L1向Treg提供激活信号，从而抑制免疫应答。同时, B细胞可通过上调PD-L1的表达，抑制自身免疫病中的炎症反应，高表达PD-L1的B细胞通过减弱T细胞的活化和抗体的产生[17]而显著抑制体液反应。相反，缺乏PD-L1可能向T细胞提供抑制信号，导致免疫应答的激活。本研究发现, T1DM患者CD19+ B细胞上PD-L1的表达低于健康对照组，提示PD-L1的表达减低，导致对免疫应答的抑制减弱，进而导致了T1DM的发生。除总B细胞(CD19+)外，本研究还评估了B细胞亚群上PD-L1的表达。研究发现，与健康对照组相比，初始B细胞上的PD-L1表达无差异，但记忆性B细胞上的PD-L1表达较低。已有研究[18]表明，记忆性B细胞比初始B细胞反应更快、更剧烈。首先，记忆性B细胞比初始B细胞被更早招募进入分裂，经历更多的分裂轮数；其次，记忆B细胞具有更多细胞表面受体，如CD21、CD27和TACI, 这使得记忆B细胞能够更快、更迅速地对共刺激信号做出反应[19-20]; 再次，记忆性B细胞表达高水平的CD80和CD86, 这有助于向辅助性T细胞寻求帮助。因此提出以下假设: 由于PD-L1的表达水平减低，使记忆B细胞在T1DM的发病机制中发挥了更强的作用。
研究[21]表明，产生IL-10的B细胞(Breg)在T1DM的启动中发挥着不可或缺的作用。相关研究[22-23]在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，发现分泌IL-10的B细胞表型为CD21+ CD23+。Breg细胞可以通过增加PD-L1的表达来抑制自身免疫病中的炎症反应[17]。因此, Breg细胞上PD-L1表达的降低可能促进自身免疫性糖尿病的炎症反应。本研究纳入的B细胞亚群中，只有T2-MZP上的PD-L1表达降低。这表明抑制T1DM中炎症的Breg可能是T2-MZP。探究B细胞亚群PD-L1水平与临床特征之间的相关性时，发现PD-L1在FoB细胞上的表达与LDL呈负相关，与既往研究[24]中血糖、血脂与免疫细胞相关的结果一致。
综上所述, T1DM患者B细胞表面PD-L1的表达频率较健康对照组低。PD-L1可能在T1DM的发病中起保护作用。PD-L1高表达的B细胞可能为自身免疫性糖尿病的治疗提供新的有效策略。但本研究存在一定局限，本研究未检测到IL-10和TGFb等炎性细胞因子，因此无法直接探讨PD-L1对B细胞功能的影响，还需进一步深入研究。
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图 1 血清miR-506及miR-874诊断Hp感染和病情严重程度的ROC曲线
A: 血清miR-506及miR-874诊断Hp感染的价值; B: 血清miR-506及miR-874诊断病情严重程度的价值。
表 1 引物序列
引物名称 引物序列 miR-506 正向: 5′-TAAGGCACCCTTCTGACTAGA-3′ 反向: 5′-GCGAGCACAGAATTAATACGAC-3′ miR-874 正向: 5′-GAACTCCACTGTAGCAGAGATGGT-3′ 反向: 5′-CATTTTTTCCACTCCTCTTCTCTC-3′ U6 正向: 5′-ATTGGAACGATACAGAGAAGATT-3′ 反向: 5′-GGAACGCTTCACGAATTTG-3′ miR-506: 微小RNA-506; miR-874: 微小RNA-874。 
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表 2 不同病情严重程度患者血清miR-506和miR-874表达水平比较(x ± s)
分期 n miR-506 miR-874 PG Ⅰ/(μg/L) G-17/(pmol/L) Ⅰ~Ⅱ期 40 1.26±0.23 1.45±0.49 82.04±11.83 9.41±2.16 Ⅲ~Ⅳ期 38 1.41±0.41* 1.17±0.21* 63.96±8.39* 14.04±5.44* miR-506: 微小RNA-506; miR-874: 微小RNA-874; PG Ⅰ: 胃蛋白酶Ⅰ; G-17: 胃泌素-17。与Ⅰ~Ⅱ期比较, * P < 0.05。
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表 3 胃癌病情严重程度与患者临床病理特征的关系[n(%)]
临床病理特征 分类 n Ⅰ~Ⅱ期(n=40) Ⅲ~Ⅳ期(n=38) χ2 P 年龄 < 60岁 30 17(56.67) 13(43.33) 0.566 0.452 ≥60岁 48 23(47.92) 25(52.08) 性别 男 45 26(57.78) 19(42.22) 1.796 0.180 女 33 14(42.42) 19(57.58) 肿瘤直径 < 5 cm 32 15(46.88) 17(53.12) 0.422 0.516 ≥5 cm 46 25(54.35) 21(45.65) 淋巴结转移 否 41 26(63.41) 15(36.59) 5.092 0.024 是 37 14(37.84) 23(62.16) 分化程度 中、高分化 32 18(56.25) 14(43.75) 0.536 0.464 低分化 46 22(47.83) 24(52.17) 浸润深度 T1~T2 40 22(55.00) 18(45.00) 0.454 0.500 T3~T4 38 18(47.37) 20(52.63)
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表 4 多因素Logistic回归分析影响胃癌患者病情严重程度的相关因素
指标 β SE Wald P OR 95%CI miR-506 0.533 0.243 4.811 0.028 1.704 1.058~2.744 miR-874 -0.351 0.147 5.701 0.017 0.704 0.528~0.939
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