Construction of a predictive model for ovulation induction therapy efficacy in polycystic ovary syndrome
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摘要:目的
分析多囊卵巢综合征(PCOS)患者诱导排卵疗效的影响因素，并构建PCOS患者诱导排卵疗效预测模型。
方法选取患有PCOS不孕且适用促排卵治疗的患者200例为研究对象。所有患者实施来曲唑或来曲唑联合尿促性素诱导排卵方案。按照诱导排卵的疗效分为有效组(n=160)和无效组(n=40)。回顾性收集、分析2组患者临床资料。采用Logistic回归分析法分析PCOS患者诱导排卵疗效的影响因素，并构建诱导排卵疗效的列线图预测模型。评估PCOS患者诱导排卵疗效的列线图模型的预测效能。
结果有效组的排卵数、排卵例数占比、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度大于无效组，雄激素水平低于无效组，差异有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析结果显示，雄激素、排卵数、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度是PCOS患者诱导排卵疗效的影响因素(OR<1, P<0.05)。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示，排卵数、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度、雄激素水平评估PCOS患者诱导排卵疗的曲线下面积(AUC)值大于0.60。列线图预测模型验证结果显示，校准曲线的一致性指数值为0.984。
结论雄激素、排卵数、成熟卵泡数目和子宫内膜厚度为PCOS患者诱导排卵疗效的影响因素，基于上述因素构建的列线图预测模型的评估效能较好。
Abstract:ObjectiveTo analyze the influencing factors of ovulation induction therapy in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS), and to construct a predictive model for the efficacy of ovulation induction therapy in PCOS patients.
MethodsA total of 200 infertile PCOS patients suitable for ovulation induction therapy were selected as the study subjects.All patients underwent ovulation induction with letrozole or letrozole combined with urinary gonadotropins. They were divided into effective group (n=160) and ineffective group (n=40) based on the efficacy of ovulation induction. The clinical data of the two groups were retrospectively collected and analyzed. Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of ovulation induction therapy in PCOS patients, and a nomogram prediction model for the efficacy of ovulation induction was constructed. The predictive performance of the nomogram model for ovulation induction therapy in PCOS patients was evaluated.
ResultsThe number of ovulations and mature follicles, proportion of ovulation patients and endometrial thickness in the effective group were significantly higher, and the androgen level in the effective group was significantly lower than that in the ineffective group (P<0.05). Logistic regression analysis showed that androgen level, ovulation count, the number of mature follicles and endometrial thickness were influencing factors for the efficacy of ovulation induction in PCOS patients (OR<1, P<0.05). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis revealed that the area under the curve (AUC) values for ovulation count, the number of mature follicles, endometrial thickness and androgen level in assessing the efficacy of ovulation induction therapy in PCOS patients were greater than 0.60. The verification results of the nomogram prediction model showed that the consistency index value of the calibration curve was 0.984.
ConclusionsAndrogen level, ovulation count, the number of mature follicles and endometrial thickness areinfluencing factors for the efficacy of ovulation induction therapy in PCOS patients. The evaluation performance of the nomogram prediction model based on the above factors is good.
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Keywords:
- polycystic ovary syndrome /
- ovulation induction /
- efficacy /
- urinary gonadotropins /
- letrozole /
- nomogram
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多囊卵巢综合征(PCOS)为一种育龄女性内分泌疾病，患者的生殖功能和糖代谢表现异常，育龄女性的PCOS发病率为5%~10%[1-2]。PCOS的主要特征包括持续性无排卵、高雄激素血症，其是导致育龄女性发生不孕症的重要原因之一[3]。目前，有生育需求的PCOS不孕患者的首选治疗方式为诱导排卵，当女性可成功排卵时，指导同房以达到妊娠的目的[4]。诱导排卵的药物主要包括氯米芬、来曲唑、尿促性素。来曲唑是第3代芳香化酶抑制剂，相比于氯米芬，其可降低多胎妊娠和卵巢过度刺激的发生率，且不妨碍子宫内膜生长，可促进卵泡的发育和排卵[5]; 尿促性素的药理作用较强，可促进卵泡生长，故本研究选用来曲唑、尿促性素作为治疗药物。诱导排卵药物的治疗效果可受某些因素影响[6]，因此明确PCOS诱导排卵疗效的影响因素至关重要。本研究分析PCOS诱导排卵疗效的影响因素，并构建预测模型，以期为临床改善PCOS患者的治疗效果提供新方案。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年1月—2023年9月本院收治的200例患有PCOS不孕且适用促排卵治疗的患者为研究对象。所有患者给予来曲唑或来曲唑联合尿促性素诱导排卵方案。按照诱导排卵的疗效分为有效组160例和无效组40例。无效: 治疗后，仍存在月经不规律、长期闭经、不孕、多毛症等症状。本研究通过医学伦理委员会批准[批准号: (2021)伦审第(0001023)号]。
纳入标准: ①符合《关于美国、欧洲和中国的多囊卵巢综合征临床指南或共识的比较分析》诊断标准[7]者; ②婚后性生活正常且男方精液质量正常者; ③临床资料完整者。排除标准: ①其他因素引起的高雄激素血症者; ②其他因素导致的不孕者; ③对研究药物过敏者; ④合并严重免疫系统疾病者。
1.2 方法
首先进行孕前咨询，纠正10例患者因肥胖、糖耐量异常等因素引起生育失败，其改善上述因素后仍未排卵，给予来曲唑或来曲唑联合尿促性素进行治疗。患者于月经或撤药后出血第3~5天开始口服来曲唑，开始时剂量为2.5 mg/d, 之后周期的最大剂量为7.5 mg/d, 共口服5 d, 月经第8~10天B超监测卵泡发育和内膜同步生长情况，直至卵泡成熟。在口服来曲唑的基础上联合尿促性素治疗，来曲唑治疗后无优势卵泡者给予尿促性素促排卵，剂量从小量开始，隔日75 IU或每天肌肉注射1支，根据卵泡数量及生长速度适度调整促性腺激素剂量直至卵泡成熟。
1.3 观察指标
记录2组排卵数、排卵率、妊娠率、自然流产率、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度、胰岛素抵抗指数、血清雄激素、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH)。
1.4 统计学分析
采用SPSS 26.0软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验; 计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验。采用Logistic回归分析法确定影响因素，绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估相关影响因素在PCOS患者诱导排卵疗效中的预测性能。将确定的影响因素通过R软件和rms程序包引入变量，建立PCOS患者诱导排卵疗效列线图预测模型，采用Bootstrap自抽样法获得校准曲线，计算一致性指数(C-index), 进行一致性验证和区分度验证。P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组临床资料
2组患者年龄、体质量指数、不孕年限比较，差异无统计学意义(P>0.05)。有效组排卵数排卵例数占比、成熟卵泡数目和子宫内膜厚度均大于无效组，雄激素水平低于无效组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1。
表 1 2组临床资料比较(x±s)[n(%)]资料 有效组(n=160) 无效组(n=40) t/χ2 P 年龄/岁 28.58±2.36 29.06±2.53 1.134 0.258 体质量指数/(kg/m2) 22.46±2.38 22.86±2.73 0.923 0.357 不孕年限/年 2.28±0.68 2.32±0.72 0.329 0.743 病程/年 4.05±0.35 4.03±0.36 0.321 0.748 排卵数/个 3.45±1.10 2.35±1.06 7.697 <0.001 排卵 131(81.88) 24(60.00) 8.781 0.003 妊娠 115(71.88) 19(47.50) 1.339 0.247 自然流产 3(1.88) 2(5.00) 0.321 0.571 成熟卵泡数目/个 3.97±1.12 3.22±1.23 3.714 <0.001 子宫内膜厚度/mm 8.52±1.53 6.69±1.66 6.651 <0.001 胰岛素抵抗指数 2.22±0.63 2.33±0.75 0.950 0.344 雄激素/(mmol/L) 1.29±0.42 1.55±0.45 3.452 <0.001 黄体生成素/(IU/L) 11.38±2.22 10.94±2.65 1.077 0.283 雌二醇/(pmol/L) 165.92±31.42 161.72±34.22 0.743 0.459 卵泡刺激素/(IU/L) 10.65±2.79 10.12±2.66 1.084 0.280 诱导排卵方案 来曲唑 75(46.88) 19(47.50) 0.005 0.944 来曲唑联合尿促性素 85(53.12) 21(52.50) 2.2 PCOS诱导排卵疗效影响因素的Logistics回归分析
将有效组、无效组作为因变量(有效组=0, 无效组=1), 将临床资料中P<0.001指标(排卵数、排卵例数占比、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度、雄激素水平)作为自变量，变量赋值见表 2, Logistics回归分析显示，雄激素、排卵数、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度是PCOS诱导排卵疗效的影响因素(OR<1, P<0.05)。见表 3。
表 2 变量赋值方式变量 含义 赋值 X1 排卵数 — X2 成熟卵泡数目 — X3 子宫内膜厚度 — X4 雄激素 — Y 组别 有效组=0, 无效组=1 表 3 PCOS诱导排卵疗效影响因素的Logistics回归分析因素 β Wald P OR 95%CI 排卵数 -2.745 42.290 <0.001 0.064 0.028~0.147 成熟卵泡数目 -1.604 27.338 <0.001 0.201 0.110~0.367 子宫内膜厚度 -0.449 7.327 <0.001 0.638 0.461~0.884 雄激素 4.214 27.060 <0.001 67.619 13.821~330.826 2.3 相关指标预测PCOS诱导排卵疗效的ROC曲线
采用临床资料中有统计学意义的指标(排卵数、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度、雄激素)绘制ROC曲线，结果显示，排卵数、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度、雄激素评估PCOS诱导排卵疗的AUC>0.60,上述指标预测PCOS诱导排卵疗效的价值较好，见表 4、图 1、图 2。
表 4 相关指标预测PCOS诱导排卵疗效的价值因素 AUC 95%CI P 特异度 灵敏度 约登指数 排卵数 0.889 0.836~0.942 <0.001 0.675 0.938 0.613 成熟卵泡数目 0.751 0.666~0.837 <0.001 0.675 0.681 0.356 子宫内膜厚度 0.639 0.555~0.723 0.007 0.600 0.650 0.250 雄激素 0.771 0.695~0.848 <0.001 0.531 0.825 0.356 2.4 PCOS诱导排卵疗效的列线图
根据Logistics回归分析，构建了PCOS诱导排卵疗效的列线图预测模型，见图 3。将上述独立影响因素分值相加得到总分，并在发生风险数轴上读数，所对应的值即为PCOS诱导排卵有效的概率。
2.5 PCOS诱导排卵疗效的列线图模型的效应评价
内部验证列线图模型，获得校准曲线(见图 4), C-index值为0.975, 说明列线图模型区分度良好。绘制ROC曲线评价PCOS诱导排卵疗效的列线图模型，建模组AUC为0.982(95%CI: 0.963~1.000), 验证组AUC为0.932(95%CI: 0.866~0.998), 说明该列线图模型预测能效好，见图 5。
3. 讨论
PCOS是一种临床妇科常见的生殖内分泌代谢性疾病，临床特征表现为多毛症、闭经、痤疮、肥胖等[8]。PCOS表现的高雄激素可降低患者雌激素、孕激素水平，在此状况下多出现稀少排卵或无排卵情况，导致患者不孕[9]。相关研究[10]证实, 约60%的PCOS患者因排卵功能障碍发生不孕现象[11]。目前，尚未明确PCOS的发病机制。促排卵药物是PCOS不孕的首选治疗方案[12]，较早一代促排卵药物氯米芬具有一定致畸性，且部分患者在治疗时会出现氯米芬抵抗，氯米芬的临床应用效果并不理想[13]。来曲唑可有效抑制PCOS患者下丘脑的雌激素负反馈效能，致使内源性促性腺素的分泌增加，进而调整患者体内雌激素、孕激素比例[14-15]。研究[16]表明，来曲唑的促排卵效果优于氯米芬，且与尿促性素联合使用效果更佳。但某些因素可影响PCOS诱导排卵的疗效，明确相关影响因素有助于临床预测PCOS诱导排卵的疗效。
本研究发现，有效组的排卵数、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度均大于无效组，有效组的雄激素水平低于无效组，说明上述指标均可能对PCOS诱导排卵的疗效产生影响。Logistics回归分析显示，雄激素水平、排卵数、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度是PCOS诱导排卵疗效的影响因素。分析原因为：来曲唑及来曲唑联合尿促性素可有效平衡PCOS患者高雄激素和雌激素的水平，能够有效减小雄激素募集卵泡的作用，使雌孕激素水平升高，在减少大量卵泡启动的情况下，促进适量优势卵泡的生成及发育，增加成熟卵泡数目，患者可顺利排卵，排卵数目增多，且能够避免发生多胎妊娠，进而改善妊娠结局[17-18]。来曲唑及来曲唑联合尿促性素治疗PCOS患者可有效调节机体的性激素水平，尿促性素主要是通过机体性激素水平的调节和促排卵治疗PCOS, 使引起不孕的高水平雄激素降低，尿促性素还可促使主导卵泡加强对促卵泡激素的敏感性，增加卵泡募集，进而使子宫内膜增厚并促进多卵泡发育，提高患者的妊娠率[19-20]。
本研究基于PCOS诱导排卵的排卵数、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度和雄激素水平是独立影响因素，构建预测PCOS诱导排卵疗效的列线图模型。整合列线图上多种影响因素，按各因素对PCOS诱导排卵疗效影响大小赋予分值，分值相加得到总分，利用函数转化获得PCOS诱导排卵有效概率，预测PCOS诱导排卵有效发生率，列线图模型的构建给PCOS诱导排卵疗效提供直观预测价值。此外，验证列线图结果显示，校准曲线C-index为0.984, 说明该列线图模型区分度较好, ROC曲线建模组和验证组的AUC分别为0.982和0.932, 提示该列线图模型的预测能效较好。
综上所述，基于PCOS患者排卵数、成熟卵泡数目、子宫内膜厚度、雄激素水平构建的PCOS诱导排卵疗效的列线图模型的预测效能较好，可为临床判定有效PCOS诱导排卵提供依据，具有一定参考价值。
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表 1 2组临床资料比较(x±s)[n(%)]
资料 有效组(n=160) 无效组(n=40) t/χ2 P 年龄/岁 28.58±2.36 29.06±2.53 1.134 0.258 体质量指数/(kg/m2) 22.46±2.38 22.86±2.73 0.923 0.357 不孕年限/年 2.28±0.68 2.32±0.72 0.329 0.743 病程/年 4.05±0.35 4.03±0.36 0.321 0.748 排卵数/个 3.45±1.10 2.35±1.06 7.697 <0.001 排卵 131(81.88) 24(60.00) 8.781 0.003 妊娠 115(71.88) 19(47.50) 1.339 0.247 自然流产 3(1.88) 2(5.00) 0.321 0.571 成熟卵泡数目/个 3.97±1.12 3.22±1.23 3.714 <0.001 子宫内膜厚度/mm 8.52±1.53 6.69±1.66 6.651 <0.001 胰岛素抵抗指数 2.22±0.63 2.33±0.75 0.950 0.344 雄激素/(mmol/L) 1.29±0.42 1.55±0.45 3.452 <0.001 黄体生成素/(IU/L) 11.38±2.22 10.94±2.65 1.077 0.283 雌二醇/(pmol/L) 165.92±31.42 161.72±34.22 0.743 0.459 卵泡刺激素/(IU/L) 10.65±2.79 10.12±2.66 1.084 0.280 诱导排卵方案 来曲唑 75(46.88) 19(47.50) 0.005 0.944 来曲唑联合尿促性素 85(53.12) 21(52.50) 
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表 3 PCOS诱导排卵疗效影响因素的Logistics回归分析
因素 β Wald P OR 95%CI 排卵数 -2.745 42.290 <0.001 0.064 0.028~0.147 成熟卵泡数目 -1.604 27.338 <0.001 0.201 0.110~0.367 子宫内膜厚度 -0.449 7.327 <0.001 0.638 0.461~0.884 雄激素 4.214 27.060 <0.001 67.619 13.821~330.826
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表 4 相关指标预测PCOS诱导排卵疗效的价值
因素 AUC 95%CI P 特异度 灵敏度 约登指数 排卵数 0.889 0.836~0.942 <0.001 0.675 0.938 0.613 成熟卵泡数目 0.751 0.666~0.837 <0.001 0.675 0.681 0.356 子宫内膜厚度 0.639 0.555~0.723 0.007 0.600 0.650 0.250 雄激素 0.771 0.695~0.848 <0.001 0.531 0.825 0.356
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