Research progress in the molecular mechanisms and prevention strategies of ovarian injury related to cervical cancer radiotherapy
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摘要:
放射治疗(简称放疗)作为肿瘤治疗的重要手段，在宫颈癌治疗中占据重要地位。但卵巢对射线高度敏感，易发生放疗相关损伤，导致年轻女性患者卵巢功能紊乱和生育功能丧失，严重影响患者身心健康。卵巢损伤程度与卵巢接受照射剂量、体积、时间以及患者年龄等多种因素有关，卵巢移位和放疗技术改进均可显著减轻放疗相关卵巢损伤。目前，药物防护技术尚不成熟，新型生育力保存方法正备受关注但有待改进。本文对宫颈癌放疗相关卵巢损伤的分子机制、防治策略及年轻宫颈癌患者生育力保存新技术的研究进展进行综述，以期为年轻宫颈癌患者放疗过程中的卵巢功能保护提供参考依据。
Abstract:Radiotherapy, as an important means of tumor treatment, plays a significant role in the treatment of cervical cancer. However, the ovaries are highly sensitive to radiation, which is prone to appear radiation-related injuries, leading to ovarian dysfunction and loss of fertility in young female patients, seriously affecting their physical and mental health. The degree of ovarian injury is influenced by various factors such as the dose, volume, and duration of radiation exposure to the ovaries, as well as the patient's age. Ovarian displacement and advancements in radiotherapy techniques can significantly relieve radiation-related ovarian injury. Currently, drug protection techniques are still immature, and new fertility preservation methods are receiving increasing attention but require further improvement. This article reviewed the research progress in the molecular mechanisms, prevention strategies, and new fertility preservation techniques for ovarian injury related to cervical cancer radiotherapy, aiming to provide a reference for ovarian function protection during radiotherapy for young cervical cancer patients.
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轻度认知障碍(MCI)是帕金森病(PD)的一种明确的非运动表现，其特征是执行和视空间功能障碍以及注意力和短期回忆缺陷等[1]。新近诊断为PD的患者发生MCI的概率是健康老年人的2倍，其中20%~57%的PD患者在诊断后的3~5年可受到MCI的影响[2-3]。与PD认知功能未受损(PD-Cu)的患者相比, PD-MCI患者发生痴呆的风险更高[4-5]。一项长期研究[6]表明，大多数PD患者在确诊后存活10年以上时就会发展为痴呆。PD所致痴呆对患者生活质量、照顾者负担和健康相关成本可产生严重的负面影响，因此在早期诊断PD至关重要。
随着功能磁共振技术的飞速发展，研究[7-9]报道PD的病理改变不仅存在于脑黑质纹状体系统中，也可累及白质纤维，引起PD患者脑形态学的异常改变。扩散张量成像(DTI)是一种评估脑白质异常的有效工具，可用于评估患者的疾病进展及治疗反应[10-11]。各向异性分数(FA)是DTI得到的参数，主要用于检测白质微观结构的变化[12-13], 而白质变化多与FA值减少相关。扩散峰度成像(DKI)技术是DTI的扩展，其生成的平均峰度(MK)与微观结构的复杂性有关，不仅对脑白质病理变化具有敏感性，对脑灰质也具有一定的敏感性[14]。既往研究[4]表明PD患者黑质MK明显增高, MK被认为是早期诊断PD的敏感指标。本研究比较DKI与DTI诊断早期PD患者异常脑白质损害的价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年2月—2021年10月在泰州市人民医院神经内科就诊的PD患者58例为研究对象。纳入标准参照英国PD学会脑库[15]的临床诊断标准。排除标准: ①患有帕金森综合征及帕金森叠加综合征的患者; ②有其他神经系统疾病史、精神疾病史的患者; ③不能配合检查或有代谢性疾病的患者。按照上述标准剔除3例合并脑外伤软化灶患者、5例继发性帕金森病综合征患者、5例头动过大患者，最后共有45例PD患者纳入本研究。采用简易智力状况检查量表(MMSE)进行认知功能损伤的筛查，排除伴有痴呆不能配合检查的患者; 采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估认知障碍情况，其中合并MCI者25例(PD-MCI组)，无认知障碍者20例(PD-Cu组)。另选取25例健康人群作为对照组。本研究经医院伦理委员会批准，入组前获得了所有受试者的书面知情同意。
1.2 检查方法
采用德国西门子Verio 3.0 T超导型磁共振扫描仪采集磁共振成像(MRI)数据，应用8通道标准头线圈。所有受试者均行矢状位高分辨率结构像t1-mpr-sag-iso序列: 重复时间(TR) 1 900 ms, 恢复时间(TE) 2.19 ms, 翻转角(FA) 90 °, 层厚1 mm, 层数176层，视野(FOV) 256 mm×256 mm, 矩阵256×215, 获取解剖图像。DTI扫描设置: TR 3 600 ms, TE 95 ms, FA 90 °, 层厚3 mm, 层数42层, FOV 640 mm×640 mm, 矩阵128×128; DTI序列扩散敏感系数b值取0、1 000 s/mm2, 扩散敏感梯度场施加方向为30个。DKI扫描设置: TR 8 500 ms, TE 98 ms, FA 90 °, 层厚3 mm, 层数42层, FOV 640 mm×640 mm, 矩阵128×128; DKI序列扩散敏感系数b值取0、1 000、2 000 s/mm2, 扩散敏感梯度场施加方向为60个。
1.3 数据处理
将DICOM格式的DTI数据导入工作站，运用dcm2nii软件将DICOM格式转换为可供FMRIB′s Software Library(FSL)软件分析使用的NIFTI格式[9]。处理步骤有: ①数据预处理。使用FMRIB′s Diffusion toolbox (FSLFDT)对转换的图像数据进行头动校正、涡流校正，提取出要研究的脑实质，生成个体DTI相关参数FA。②数据图像配准。应用非线性配准、自由形变的算法，将每个个体的FA图配准到标准化的模板上，再将FA图从原始空间变换到标准的蒙特利尔神经病学研究所(MNI)空间模板上。③生成平均FA图和纤维骨架图。通过基于完成配准的FA图制作平均FA模板，生成平均FA的纤维骨架图，设定FA阈值为0.2, 排除纤维骨架周围其他组织的干扰。④利用扩散峰度估计器(DKE)计算DKI相关标量MK值, MK平均模板及骨架图的创建同上。⑤个体投射到骨架图。将所有受试者标准化的FA、MK图投射到平均FA、MK纤维束骨架图内，生成各自的FA、MK骨架。⑥基于纤维束的空间统计分析(TBSS)。应用TBSS对FA、MK骨架进行分析。
1.4 统计学方法
病例数据采用SPSS 22.0软件进行分析，偏态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示，计数资料以例数表示; 数据的组间比较采用Man-Whitney U检验; 计数资料比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。图像数据采用FSL基于统计参数排列的随机化统计软件进行组间双样本t检验，采用无阈值聚类增强(TFCE)方法[16]进行多重校正比较，以校正后P < 0.05的区域为差异有统计学意义的部位。将最终结果配准到标准模板上，确定在标准MNI空间中的解剖位置[17], 并以图像方式显示。
2. 结果
2.1 PD-MCI组、PD-Cu组、对照组患者临床资料比较
PD-MCI组、PD-Cu组、对照组患者的年龄、性别分布比较，差异无统计学意义(P>0.05); PD-Cu组与PD-MCI组患者的病程、Hoehn-Yahr分级(H-Y分级)情况比较，差异无统计学意义(P>0.05), 而2组患者的MMSE评分、MoCA评分比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 PD-MCI组、PD-Cu组及对照组临床资料比较[中位数(四分位数)]临床资料 PD-MCI组(n=25) PD-Cu组(n=20) 对照组(n=25) P 年龄/岁 68.0(65.0, 76.0) 66.0(55.0, 72.0) 62.0(55.0, 68.5) 0.131 性别 男 10 16 11 0.036 女 15 4 14 病程/年 4.0(3.0, 6.0) 4.0(2.0, 6.5) — 0.802 H-Y分级/级 1.5(1.5, 2.5) 1.5(1.0, 2.2) — 0.039 MMSE评分/分 22.0(20.5, 24.0) 28.0(27.0, 29.0) — < 0.001 MoCA评分/分 19.0(18.0, 20.0) 27.0(26.0, 27.7) — < 0.001 PD-MCI: 帕金森病合并轻度认知障碍; PD-Cu: 帕金森病认知功能未受损; H-Y分级: Hoehn-Yahr分级; MMSE: 简易智力状况检查量表; MoCA: 蒙特利尔认知评估量表。 2.2 各组患者脑白质纤维束FA骨架图的比较
与对照组比较, PD-Cu组脑白质纤维束FA值降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 具体部位包括胼胝体膝部，压部，双侧前、上、后放射冠，双侧丘脑后辐射，以及双侧扣带回，见表 2。与PD-Cu组比较, PD-MCI组脑白质纤维束FA值降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 具体部位包括胼胝体膝部、压部、双侧后放射冠、左侧外囊、双侧丘脑后辐射、左侧前放射冠，见表 3、图 1。
表 2 PD-Cu组相较于对照组的脑白质纤维束FA降低区域部位 MNI坐标 P X Y Z 胼胝体膝部 91 133 95 0.017 胼胝体压部 84 98 95 0.023 右侧前放射冠 72 147 111 0.026 左侧前放射冠 108 147 111 0.028 右侧上放射冠 72 120 111 0.015 左侧上放射冠 108 120 111 0.019 右侧后放射冠 67 78 114 0.046 左侧后放射冠 116 84 114 0.043 右侧丘脑后辐射 65 95 74 0.038 左侧丘脑后辐射 117 92 74 0.042 右侧扣带回 75 153 60 0.043 左侧扣带回 101 151 60 0.033 MNI: 蒙特利尔神经病学研究所。 表 3 PD-MCI组相较于PD-Cu组的脑白质纤维束FA降低区域部位 MNI坐标 P X Y Z 胼胝体膝部 104 155 88 0.049 胼胝体压部 75 82 86 0.045 右侧后放射冠 64 61 102 0.044 左侧后放射冠 108 65 112 0.047 左侧外囊 113 144 63 0.049 右侧丘脑后辐射 58 76 86 0.040 左侧丘脑后辐射 123 79 86 0.049 左侧前放射冠 103 120 104 0.047 MNI: 蒙特利尔神经病学研究所。 ![]()
图 1 PD-Cu与对照组、PD-MCI与PD-Cu组的FA值差异比较A、B、C: PD-Cu与对照组在冠状位(A)、矢状位(B)及轴位(C)上MK值差异脑区比较; D、E、F: PD-MCI与PD-Cu组在冠状位(D)、矢状位(E)及轴位(F)上MK值差异脑区比较; 绿色线条代表脑白质正常的纤维骨架成分，蓝色区域为脑白质纤维骨架上MK值降低的脑区。2.3 各组患者脑白质纤维束MK骨架图的比较
与对照组比较, PD-Cu组患者脑白质纤维束MK值降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 其不仅包括了FA骨架图的异常脑区，还增加了小脑中脚、穹隆、右侧皮质脊髓束、双侧小脑下脚、双侧小脑、上脚、双侧外囊、双侧上纵束、双侧钩束，见表 4。与PD-Cu组比较, PD-MCI组患者脑白质纤维束MK值降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 其不仅包括了FA骨架图的异常脑区，还增加了双侧前、后放射冠，以及小脑中脚、双侧丘脑后辐射、右侧外囊、双侧扣带回、双侧上纵束、双侧矢状层(包括下长肌束和下额枕束)，见表 5、图 2。
表 4 PD-Cu组相较于对照组的脑白质纤维束MK降低区域部位 MNI坐标 P X Y Z 小脑中脚 94 118 61 0.018 胼胝体膝部 92 144 90 0.018 胼胝体压部 86 92 92 0.012 穹隆 88 115 88 0.008 右侧皮质脊髓束 79 96 68 0.017 右侧小脑下脚 83 71 50 0.046 左侧小脑下脚 99 74 50 0.047 右侧小脑上脚 82 94 60 0.017 左侧小脑上脚 98 95 60 0.026 右侧前放射冠 76 155 115 0.008 左侧前放射冠 103 156 115 0.002 右侧上放射冠 71 109 123 0.021 左侧上放射冠 107 112 123 0.023 右侧后放射冠 75 62 115 0.023 左侧后放射冠 108 67 115 0.006 右侧丘脑后辐射 70 73 113 0.026 左侧丘脑后辐射 112 71 113 0.006 右侧外囊 58 123 83 0.018 左侧外囊 121 124 83 0.033 右侧扣带回 78 120 104 0.005 左侧扣带回 103 116 104 0.006 右侧上纵束 64 106 105 0.006 左侧上纵束 120 106 105 0.013 右侧钩束 62 139 83 0.008 左侧钩束 118 138 83 0.018 MNI: 蒙特利尔神经病学研究所。 表 5 PD-MCI组相较于PD-Cu组的脑白质纤维束MK降低区域部位 MNI坐标 P X Y Z 小脑中脚 90 118 61 0.015 胼胝体膝部 93 152 83 0.043 胼胝体压部 101 87 82 0.034 穹隆 90 123 84 0.021 右侧前放射冠 78 178 102 0.038 左侧前放射冠 100 175 102 0.035 右侧后放射冠 54 66 103 0.048 左侧后放射冠 107 67 121 0.042 右侧丘脑后辐射 50 78 80 0.046 左侧丘脑后辐射 130 73 80 0.049 右侧丘脑后辐射 50 94 71 0.049 左侧丘脑后辐射 127 99 71 0.048 右侧外囊 59 128 82 0.049 左侧外囊 114 66 103 0.038 右侧扣带回 82 151 56 0.022 左侧扣带回 99 149 57 0.008 右侧上纵束 56 123 75 0.031 左侧上纵束 123 124 75 0.032 右侧矢状层 47 78 75 0.047 左侧矢状层 128 82 75 0.033 MNI: 蒙特利尔神经病学研究所。 ![]()
图 2 PD-Cu与对照组、PD-MCI与PD-Cu组的MK值差异比较A、B、C: PD-Cu与对照组在冠状位(A)、矢状位(B)及轴位(C)上MK值差异脑区比较; D、E、F: PD-MCI与PD-Cu组在冠状位(D)、矢状位(E)及轴位(F)上MK值差异脑区比较; 绿色线条代表脑白质正常的纤维骨架成分，蓝色区域为脑白质纤维骨架上MK值降低的脑区。3. 讨论
研究[18]证实PD患者的胼胝体、双侧钩束、后扣带束、上纵束、小脑等广泛区域存在脑白质微结构的损伤，或可导致PD患者的认知功能障碍。本研究中，与PD-Cu组比较, PD-MCI组胼胝体膝部、压部、双侧后放射冠、左侧外囊、双侧丘脑后辐射、左侧前放射冠等区域的FA值显著降低，而MK值不仅在上述脑区有显著降低，而且在两侧扣带回、两侧上纵束等脑区也存在异常变化。
FA值是一种空间值，与纤维的排列和密度有关，如髓鞘的完整性、纤维密度和纤维的平行度。FA值降低通常意味着脑白质连通性的降低，并被认为是脑白质微观结构异常的一种标志。当髓鞘完整性和纤维密度发生改变时, FA值就会降低。本研究结果显示, PD患者胼胝体膝部、压部FA值减低，基于胼胝体通过半球传递感觉、认知和运动信息的特点，胼胝体的扩散分析可以评估半球间连接的退化过程[19]。研究[20-21]表明，脑白质的数量和质量随着年龄的增长而降低，作为一种代偿机制，老年人在运动时需要双侧皮层的激活，这种代偿被归咎于胼胝体完整性的降低，左、右脑半球之间的交流减少，这表明认知在复杂运动任务中具有关键的作用。
研究[22-23]发现PD伴MCI患者累及的脑区更为广泛，不仅仅局限于本研究DTI所得到的异常脑区，而更接近于本研究中DKI所显示出的异常脑区。本研究结果显示, PD患者双侧前放射冠、内囊、大脑脚MK值降低，表明白质微结构的损伤，这就意味着包括皮质延髓束、皮质脊髓束、皮质脑桥束以及皮质纹状体束等运动下行传导通路上的投射纤维结构被损坏，除经典的锥体外系受累外，还提示PD患者运动系统锥体系亦可能受累，这可能与PD初级运动皮层的皮质可塑性变化有关[24]。本研究发现PD患者的双侧上纵束、右侧外囊、矢状层、双侧扣带束等联络纤维以及连合纤维穹窿的MK值都显著降低，说明上述脑区都存在白质微观结构的损伤，这些与边缘系统相关的纤维束，多数在阿尔茨海默病(AD)患者中表现有微观结构损伤[25-26], 这提示PD患者存在的认知功能损伤症状可能与这些白质纤维束微结构损伤有关。有研究[27-30]证实, PD痴呆患者和AD患者的基底前脑胆碱能系统神经元的缺失是导致其认知功能损伤的病理生理机制，而扣带束、外囊等联络纤维是Meynert基底核神经元向大脑皮层输送乙酰胆碱的通路，这些纤维束微观结构的损伤被认为是导致PD患者发生认知功能损害的可能原因之一。
本研究存在的不足: ①样本量相对过小(由于部分PD患者合并脑外伤软化灶以及有震颤症状、图像移动伪影明显等而被排除); ②未对DKI和DTI的其他指标进行统计分析。后续研究应加大样本量，增加其他指标的统计分析。
综上所述, DKI和DTI对早期诊断PD认知障碍的均有一定的潜在价值，但相较于DTI技术, DKI技术或可更为敏感地检测出PD患者相关白质纤维束的损害。
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