Value of three-dimensional energy Doppler ultrasound parameters combined with placental growth factor in predicting early-onset fetal growth restriction
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摘要:目的
探讨三维能量多普勒超声参数联合胎盘生长因子(PLGF)对早发型胎儿生长受限(FGR)的预测价值。
方法选取早发型FGR孕妇80例为FGR组，另选取同期产检健康孕妇50例为对照组。在孕11~13周+6对所有研究对象进行三维能量多普勒超声检查, 收集胎盘容积(PV)、血管化指数(VI)、血流指数(FI)、血管化-血流指数(VFI)等指标。在孕14~16周+6检测所有研究对象血清PLGF水平。
结果FGR组的PV、VI、FI、VFI以及血清PLGF水平均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。多元Logistic回归方程分析显示, PV、VI、FI、VFI以及血清PLGF水平过低是早发型FGR的危险因素(P＜0.05)。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示, PV、VI、VFI以及血清PLGF均对早发型FGR有一定的预测价值，曲线下面积分别为0.723(95%CI: 0.629~0.817)、0.776(95%CI: 0.693~0.860)、0746(95%CI: 0.653~0.839)、0.799(95%CI: 0.713~0.884), FI对早发型FGR的预测价值一般，曲线下面积为0.625(95%CI: 0.524~0.725)。经分析显示, PLGF联合VI以及PLGF联合VFI对早发型FGR的预测价值较好, PLGF联合VI的敏感度、特异度和约登指数分别为86.25%、76.00%、0.623, PLGF联合VFI的敏感度、特异度和约登指数分别为81.25%、80.00%、0.613。
结论三维能量多普勒超声参数联合PLGF对早发型FGR有一定的预测价值，可用于临床筛查早发型FGR高风险人群。
Abstract:ObjectiveTo explore the value of three-dimensional energy Doppler ultrasound parameters combined with placental growth factor (PLGF) in predicting early-onset fetal growth restriction (FGR).
MethodsEighty pregnant women with early-onset FGR were selected as FGR group, and another 50 healthy pregnant women with prenatal examination were selected as control group. Three-dimensional energy Doppler ultrasonography was performed for all subjects at 11 to 13 weeks plus 6 days of gestation, and placental volume (PV), vascularization index (VI), flow index (FI) and vascularization-flow index (VFI) were collected. Serum PLGF level was measured in all subjects at 14 to 16 weeks plus 6 days of gestation.
ResultsThe PV, VI, FI, VFI and serum PLGF level in the FGR group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05). Multiple Logistic regression analysis showed that low PV, VI, FI and VFI as well as serum PLGF level were risk factors for early-onset FGR (P < 0.05). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis showed that PV, VI, VFI and serum PLGF had certain predictive value for early-onset FGR, with areas under the curve of 0.723 (95%CI, 0.629 to 0.817), 0.776 (95%CI, 0.693 to 0.860), 0.746 (95%CI, 0.653 to 0.839) and 0.799 (95%CI, 0.713 to 0.884) respectively. The predictive value of FI for early-onset FGR was moderate, with an area under the curve of 0.625 (95%CI, 0.524 to 0.725). Analysis showed that the combination of PLGF and VI as well as PLGF and VFI had good predictive values for early-onset FGR, the sensitivity, specificity and Youden index of PLGF combined with VI were 86.25%, 76.00% and 0.623 respectively, while those of PLGF combined with VFI were 81.25%, 80.00% and 0.613 respectively.
ConclusionThe combination of three-dimensional energy Doppler ultrasound parameters and PLGF has certain predictive value for early-onset FGR, and can be used for clinical screening of high-risk populations with early-onset FGR.
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胎儿生长受限(FGR)是指胎儿在宫内的生长情况未达到应有的遗传潜能，通常表现为胎儿体质量或腹围偏低[1-2]。FGR的存在可导致不良妊娠结局的风险增加，并且还会造成远期影响，如儿童期认知障碍、成年后心血管疾病、糖尿病等发病风险，目前适时终止妊娠是FGR最有效的干预措施[3]。三维能量多普勒超声可准确测量胎盘容积，并可通过图像以及超声血管参数有效评估目标组织血流灌注情况，对FGR有一定的评估价值[4]。胎盘生长因子(PLGF)是一种在妊娠中发挥重要作用的蛋白，其为血管内皮生长因子(VEGF)家族的一员，对胎盘绒毛膜的新生血管生成、滋养层细胞功能均有着重要的调节作用，常作为子痫前期、FGR、复发性流产等多种妊娠期特有疾病的生物标志物[5]。本研究探讨三维能量多普勒超声参数联合PLGF对早发型FGR的预测价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年2月—2023年2月郑州市妇幼保健院确诊的早发型FGR孕妇80例为FGR组，纳入标准: ①参考《胎儿生长受限专家共识(2019版)》[6]中的相关标准进行诊断; ②均为单胎妊娠，定期在本院进行产检; ③临床资料完整，完成本研究所需的三维能量多普勒超声以及PLGF检测; ④年龄22~35岁; ⑤知晓本次研究内容，自愿参与并签署同意书。排除标准: ①合并子痫前期、妊娠期糖尿病等妊娠特有疾病; ②存在染色体异常; ③非自然受孕; ④孕期宫内感染; ⑤合并传染病、自身免疫性疾病、精神疾病、甲状腺功能异常、血液系统疾病者; ⑥正在参与其他研究者。另选取同期在郑州市妇幼保健院产检的健康孕妇50例为对照组。本研究已获得郑州市妇幼保健院医学伦理委员会的批准。
1.2 三维能量多普勒超声检查
在孕11~13周+6对所有研究对象进行三维能量多普勒超声检查，仪器为GE Voluson E10, RM7C(CV1-8A)超声探头，频率4.0~8.5 MHz, 应用VOCAL模式测量胎盘容积(PV)、血管化指数(VI)、血流指数(FI)、血管化-血流指数(VFI)。
1.3 血清PLGF检测
在孕14~16周+6抽取所有研究对象的空腹静脉血3 mL, 应用高速离心机(3 000 r/min)离心10 min, 使得血液分层，提取上层血清，将其置于低温环境下保存待测。采用美国Abcam公司生产的人PLGF酶联免疫试剂盒检测血清PLGF水平。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0软件分析数据。以(x±s)表示计量资料，采用t检验。采用多元Logistic回归方程分析发生早发型FGR的危险因素。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析三维能量多普勒超声参数以及血清PLGF预测早发型FGR的价值。检验水准为α=0.05。
2. 结果
2.1 三维能量多普勒超声参数以及血清PLGF水平比较
2组年龄、孕次、孕前体质量指数、超声检查孕周、PLGF检查孕周比较，差异无统计学意义(P>0.05); FGR组的PV、VI、FI、VFI以及血清PLGF水平均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 1、表 2。
表 1 2组孕妇一般资料比较(x±s)组别 n 年龄/岁 孕次/次 孕前体质量指数/(kg/m2) 超声检查孕周/周 PLGF检查孕周/周 对照组 50 27.36±4.27 2.15±0.58 22.51±2.49 12.03±0.57 15.12±0.48 FGR组 80 28.09±5.18 2.32±0.63 22.48±2.72 11.96±0.63 15.02±0.51 表 2 2组孕妇三维能量多普勒超声参数及血清PLGF水平比较(x±s)组别 n PV/cm3 VI FI VFI PLGF/(pg/mL) 对照组 50 53.48±6.72 27.65±5.33 31.45±6.24 8.01±3.75 408.68±100.25 FGR组 80 48.12±5.76* 22.36±4.79* 28.56±5.37* 5.22±2.13* 312.58±80.17* PV: 胎盘容积; VI: 血管化指数; FI: 血流指数; VFI: 血管化-血流指数; PLGF: 胎盘生长因子。与对照组比较, * P＜0.05。 2.2 早发型FGR的危险因素分析
多元Logistic回归方程分析显示, PV、VI、FI、VFI以及血清PLGF水平过低均是早发型FGR的危险因素(P＜0.05), 见表 3。
表 3 早发型FGR的危险因素分析指标 β SE Wald χ2 P OR(95%CI) PV 0.842 0.329 6.550 0.010 2.321(1.218~4.423) VI 0.958 0.401 5.707 0.017 2.606(1.188~5.720) FI 0.536 0.253 4.488 0.034 1.709(1.041~2.806) VFI 0.872 0.374 5.436 0.020 2.392(1.149~4.978) PLGF 0.936 0.318 8.664 0.003 2.550(1.367~4.755) 2.3 三维能量多普勒超声参数以及血清PLGF对早发型FGR的预测价值分析
ROC曲线分析显示, PV、VI、VFI以及血清PLGF均对早发型FGR有一定的预测价值，曲线下面积分别为0.723(95%CI: 0.629~0.817)、0.776(95%CI: 0.693~0.860)、0746(95%CI: 0.653~0.839)、0.799(95%CI: 0.713~0.884), FI对早发型FGR的预测价值一般，曲线下面积为0.625(95%CI: 0.524~0.725), 曲线下面积小于0.7。ROC曲线见图 1。
2.4 血清PLGF联合三维能量多普勒超声参数对早发型FGR的预测价值分析
采用并联诊断法分析2项指标联合的预测价值。经分析显示, PLGF联合VI以及PLGF联合VFI对早发型FGR的预测价值较好, PLGF联合VI的敏感度、特异度和约登指数分别为86.25%、76.00%、0.623, PLGF联合VFI的敏感度、特异度和约登指数分别为81.25%、80.00%、0.613。见表 4。
表 4 血清PLGF联合三维能量多普勒超声参数对早发型FGR的预测价值分析指标 敏感度/% 特异性/% 约登指数 PLGF联合PV 80.00 76.00 0.560 PLGF联合VI 86.25 76.00 0.623 PLGF联合FI 66.25 78.00 0.443 PLGF联合VFI 81.25 80.00 0.613 3. 讨论
FGR是围产儿死亡的主要原因之一，早期筛查FGR可进一步降低围产儿病死率[7]。目前临床早期筛查FGR的常规方式为采集孕妇详细资料、病史，该项方法整体的评估价值较低[8]。超声检查在FGR的早期筛查中有重要作用，常规的超声检查主要反映胎儿形态学改变，且其检查结果受测量者技术的影响，较难敏感反映胎儿发育情况，而三维能量多普勒超声可测量血管分布、密度、血液流向、胎盘的血流灌注等，能更好地评估胎儿发育情况[9]。近年来，血清生物标志物在FGR的筛查、诊断以及预后评估中均发挥着重要的辅助作用[10-11]，由于血清指标具有获样简单、重复性好等优势，将合适的血清生物标志物用于FGR的早期筛查具有较好的便利性。
在孕11周之前，超声对胎盘内的血流情况探查效果较差，随着孕周的增加，胎盘内新生血管数量也逐渐增多，且原有血管管径增粗，血流灌注增加，以便胎儿更好地获取营养物质以及氧气，此时三维能量多普勒超声检查的效果更好[12], 因此本研究选择在孕11~13周+6时进行超声检查。PV可反映母体与胎儿的物质交换能力，与胎儿能否正常发育密切相关[13]。VI可反映血管的数量, VI处于较低水平则代表血管稀疏，不利于胎儿吸收营养物质，进而影响胎儿发育[14]。FI可反映超声扫描的一刹那通过的血细胞数量, FI越大则代表血流通过大，但该指标易受到脐带因素的影响[15]。VFI则是综合考量了血管数量以及血流通过情况的指标，可较为全面地反映胎盘整体血流情况[16]。本研究结果显示, FGR组的PV、VI、FI、VFI水平均低于对照组，这提示FGR孕妇存在胎盘容积小、血管数量少、血流通过低的情况。PLGF以及VEGF-A均对胎盘内生血管生成起到重要的促进作用，二者有共同的受体fms样酪氨酸激酶-1, PLGF可通过与受体结合置换出VEGF-A, 进而让更多的VEGF-A激活VEGFR-2，促进新生血管生成[17]。此外, PLGF还可以促进滋养层细胞增殖分化，在孕中期胎盘中的PLGF会显著升高[18]。相关研究[19]显示，在孕早期时FGR孕妇血清PLGF与正常孕妇无差异，而在孕中期时则明显降低，提示孕中期FGR孕妇会出现较为明显的PLGF分泌不足的现象，因此本研究选择在孕14~16周+6时进行血清PLGF检测。
本研究结果显示, FGR组的血清PLGF水平均低于对照组，与刘兆敏等[19]研究结果一致。此外，本研究结果还显示, PV、VI、FI、VFI以及血清PLGF水平过低均是早发型FGR的危险因素，这进一步提示三维能量多普勒超声参数以及血清PLGF水平与早发型FGR的发生密切相关。ROC曲线分析显示, PV、VI、VFI以及血清PLGF均对早发型FGR有一定的预测价值，曲线下面积均大于0.7。然而，采用单一指标进行预测通常会存在一定局限性，联合应用可有效提升预测价值。本研究结果显示，PLGF联合VI以及PLGF联合VFI对早发型FGR的预测价值较好。临床在采用三维能量多普勒超声参数初步筛选出早发型FGR高风险人群后，可在后续的检查中进行血清PLGF检测，综合考量2项检查进行分析，以达到更加准确的筛查结果。在更早的妊娠周数筛查出FGR高风险人群，可针对性地开展宫内监测，利于医生寻找最佳分娩时机，进而平衡早产和继续妊娠可能导致的不良风险，改善母亲及胎儿的预后情况。
综上所述，三维能量多普勒超声参数联合PLGF对早发型FGR有一定的预测价值，可用于临床筛查早发型FGR高风险人群。本研究存在一定局限性，未分析三维能量多普勒超声参数以及血清PLGF随孕周的动态变化，纳入的病例数较少，将在后续的研究中不断完善。
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表 1 2组孕妇一般资料比较(x±s)
组别 n 年龄/岁 孕次/次 孕前体质量指数/(kg/m2) 超声检查孕周/周 PLGF检查孕周/周 对照组 50 27.36±4.27 2.15±0.58 22.51±2.49 12.03±0.57 15.12±0.48 FGR组 80 28.09±5.18 2.32±0.63 22.48±2.72 11.96±0.63 15.02±0.51 
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表 2 2组孕妇三维能量多普勒超声参数及血清PLGF水平比较(x±s)
组别 n PV/cm3 VI FI VFI PLGF/(pg/mL) 对照组 50 53.48±6.72 27.65±5.33 31.45±6.24 8.01±3.75 408.68±100.25 FGR组 80 48.12±5.76* 22.36±4.79* 28.56±5.37* 5.22±2.13* 312.58±80.17* PV: 胎盘容积; VI: 血管化指数; FI: 血流指数; VFI: 血管化-血流指数; PLGF: 胎盘生长因子。与对照组比较, * P＜0.05。
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表 3 早发型FGR的危险因素分析
指标 β SE Wald χ2 P OR(95%CI) PV 0.842 0.329 6.550 0.010 2.321(1.218~4.423) VI 0.958 0.401 5.707 0.017 2.606(1.188~5.720) FI 0.536 0.253 4.488 0.034 1.709(1.041~2.806) VFI 0.872 0.374 5.436 0.020 2.392(1.149~4.978) PLGF 0.936 0.318 8.664 0.003 2.550(1.367~4.755)
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表 4 血清PLGF联合三维能量多普勒超声参数对早发型FGR的预测价值分析
指标 敏感度/% 特异性/% 约登指数 PLGF联合PV 80.00 76.00 0.560 PLGF联合VI 86.25 76.00 0.623 PLGF联合FI 66.25 78.00 0.443 PLGF联合VFI 81.25 80.00 0.613
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