Expression and significance of soluble receptor for advanced glycation end products and interleukin-36γ in serum of patients with Hashimoto's thyroiditis
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摘要:目的
探讨可溶性晚期糖基化终产物受体(sRAGE)、白细胞介素-36γ(IL-36γ)在桥本甲状腺炎(HT)患者血清中的表达及其临床意义。
方法选取180例疑似HT人员作为研究对象，根据最终诊断结果分为HT组137例和非HT组43例。依据血清免疫球蛋白G4(IgG4)水平，将HT组患者进一步分为IgG4相关性HT组(IgG4≥135 mg/dL)和非IgG4相关性HT组(IgG4 < 135 mg/dL)。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测所有研究对象的血清sRAGE、IL-36γ水平; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析血清sRAGE、IL-36γ水平对HT及其IgG4表型的诊断价值。
结果HT组患者血清sRAGE水平低于非HT组，血清IL-36γ水平高于非HT组，差异有统计学意义(P < 0.001); IgG4相关性HT组患者血清sRAGE水平低于非IgG4相关性HT组，血清IL-36γ水平高于非IgG4相关性HT组，差异有统计学意义(P < 0.001)。ROC曲线分析结果显示，血清sRAGE、IL-36γ联合诊断HT的曲线下面积(AUC)为0.900(95%CI: 0.846~0.939), 诊断效能显著高于两者单独诊断(P < 0.05); 血清sRAGE、IL-36γ联合诊断HT患者IgG4表型的AUC为0.897(95%CI: 0.934~0.943)，诊断效能显著高于两者单独诊断(P < 0.05)。
结论HT患者血清sRAGE水平显著降低，血清IL-36γ水平显著升高，联合检测血清sRAGE、IL-36γ水平可有效诊断HT并评估IgG4表型。
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关键词:
- 桥本甲状腺炎 /
- 可溶性晚期糖基化终产物受体 /
- 白细胞介素-36γ /
- 免疫球蛋白G4分型
Abstract:ObjectiveTo explore expression and significance in serum levels of soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and interleukin-36 (IL-36) in patients with Hashimoto's thyroiditis (HT).
MethodsA total of 180 individuals suspected of HT were enrolled as study subjects and divided into HT group (n=137) and non-HT group (n=43) based on final diagnostic outcomes. Within the HT group, patients were further divided into serum immunoglobulin G4 (IgG4)-related HT group (IgG4≥135 mg/dL) and non-IgG4-related HT group (IgG4 < 135 mg/dL) according to serum IgG4 levels. Serum levels of sRAGE and IL-36γ were measured in all subjects using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Receiver operating characteristic (ROC) curves were used to analyze the diagnostic value of serum sRAGE and IL-36γ levels forHT and its IgG4 phenotype.
ResultsSerum sRAGE levels were significantly lower in the HT group compared to the non-HT group, while serum IL-36γ levels were significantly higher (P < 0.001). Patients in the IgG4-related HT group had significantly lower serum sRAGE levels and higher serum IL-36γ levels compared to those in the non-IgG4-related HT group (P < 0.001). ROC curve analysis revealed that the combined diagnosis of serum sRAGE and IL-36γ for HT had an area under the curve (AUC) of 0.900 (95%CI, 0.846 to 0.939), demonstrating significantly higher diagnostic efficiency than either indicator (P < 0.05). For the IgG4 phenotype in HT patients, the combined AUC of serum sRAGE and IL-36γ was 0.897 (95%CI, 0.934 to 0.943), which also significantly higher than individual indicator (P < 0.05).
ConclusionSerum sRAGE levels are significantly decreased, while serum IL-36γ levels are significantly increased in HT patients. Combined detection of serum sRAGE and IL-36γ levels can effectively diagnose HT and assess the IgG4 phenotype.
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桥本甲状腺炎(HT)是一种由自身免疫介导的慢性甲状腺炎症性疾病[1], 多发于中年女性。HT的主要特征为甲状腺异常肿大、甲状腺功能减退，可能引发呼吸困难、吞咽困难、全身乏力等症状，严重影响患者的生活质量[2-3]。免疫球蛋白G4(IgG4)相关性疾病与HT分型密切相关，依据患者血清IgG4表达水平, HT可分为IgG4相关性HT和非IgG4相关性HT[4]。探寻可用于HT诊断和分型的生物标志物，对于疾病的精准诊治具有重要意义。研究[5]发现，可溶性晚期糖基化终末产物受体(sRAGE)是免疫介导性疾病的重要炎症标志物之一，在HT患者血清中呈低表达状态。白细胞介素-36γ(IL-36γ)[6]能刺激巨噬细胞及其他免疫细胞分泌炎症因子，促进机体炎症反应、免疫反应的发生与发展。本研究探讨sRAGE、IL-36γ在HT患者血清中的表达水平，以期为两者联合检测在HT诊断及分型中的应用提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年6月—2023年6月秦皇岛市中医医院收治的180例疑似HT人员作为研究对象，依据最终诊断结果分为HT组137例和非HT组43例。依据血清IgG4水平，将HT组患者进一步分为IgG4相关性HT组(IgG4≥135 mg/dL)和非IgG4相关性HT组(IgG4 < 135 mg/dL)。纳入标准: ① HT组患者符合HT诊断标准[7], 非HT组患者不符合HT诊断标准; ②临床资料完整者; ③无重要脏器器质性病变者; ④本人或亲属对本研究知情同意并签署同意书者。排除标准: ①有甲状腺手术史者; ②合并恶性肿瘤者; ③入院前1个月内服用过影响甲状腺功能的药物者; ④合并免疫系统疾病者。本研究经秦皇岛市中医医院伦理委员会审核批准。
1.2 研究方法
1.2.1 临床资料收集
收集所有研究对象的临床资料，主要包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、合并基础疾病(高血压、糖尿病、高脂血症)情况。
1.2.2 血清sRAGE、IL-36γ水平检测
采集所有研究对象晨起空腹静脉血3~5 mL, 离心10 min后收集上层血清, -80 ℃保存待检。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清sRAGE、IL-36γ水平，具体操作步骤按照说明书严格执行。sRAGE试剂盒(货号J21932)购自武汉吉立德生物科技有限公司, IL-36γ试剂盒(货号ml060328)购自上海酶联生物科技有限公司。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验，计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析血清sRAGE、IL-36γ水平对HT及其IgG4表型的诊断价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 HT组与非HT组临床资料比较
HT组患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、合并高血压、合并糖尿病、合并高脂血症情况与非HT组比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 HT组与非HT组临床资料比较[n(%)]指标 分类 n HT组(n=137) 非HT组(n=43) χ2 P 性别 男 66 45(32.85) 21(48.84) 3.604 0.058 女 114 92(67.15) 22(51.16) 年龄 ≥40岁 96 69(50.36) 27(62.79) 2.030 0.154 < 40岁 84 68(49.64) 16(37.21) 吸烟史 有 73 52(37.96) 21(48.84) 1.607 0.205 无 107 85(62.04) 22(51.16) 饮酒史 有 67 50(36.50) 17(39.53) 0.129 0.719 无 113 87(63.50) 26(60.47) 合并高血压 是 54 41(29.93) 13(30.23) 0.001 0.970 否 126 96(70.07) 30(69.77) 合并糖尿病 是 48 40(29.20) 8(18.60) 1.878 0.171 否 132 97(70.80) 35(81.40) 合并高脂血症 是 51 42(30.66) 9(20.93) 1.525 0.217 否 129 95(69.34) 34(79.07) HT: 桥本甲状腺炎。 2.2 HT组与非HT组血清sRAGE、IL-36γ水平比较
HT组患者血清sRAGE水平为(474.29± 72.23) pg/mL, 低于非HT组的(561.85±84.21) pg/mL, 差异有统计学意义(t=6.659, P < 0.001); HT组患者血清IL-36γ水平为(76.38±12.36) pg/mL, 高于非HT组的(62.52±9.68) pg/mL, 差异有统计学意义(t=6.729, P < 0.001)。
2.3 血清sRAGE、IL-36γ对HT的诊断价值
分别以所有研究对象血清sRAGE、IL-36γ水平的单独检测值以及两者联合预测概率值为检验变量，以研究对象是否确诊HT患者为状态变量，绘制ROC曲线。血清sRAGE、IL-36γ单独和联合诊断HT的曲线下面积(AUC)分别为0.805(95%CI: 0.739~0.860)、0.784(95%CI: 0.717~0.842)和0.900(95%CI: 0.846~0.939), 敏感度分别为75.18%、60.12%和79.56%, 特异度分别为83.72%、88.37%和90.70%, 血清sRAGE、IL-36γ联合诊断HT的效能高于单独诊断(Z=2.059、2.663, P=0.040、0.008), 见图 1。
2.4 不同IgG4表型HT患者血清sRAGE、IL-36γ水平比较
IgG4相关性HT组患者的血清sRAGE水平为(429.32±65.91) pg/mL, 低于非IgG4相关性HT组的(505.38±69.03) pg/mL, 差异有统计学意义(t=6.457, P < 0.001); IgG4相关性HT组患者的血清IL-36γ水平为(81.96±13.52) pg/mL, 高于非IgG4相关性HT组的(68.31±10.02) pg/mL, 差异有统计学意义(t=6.786, P < 0.001)。
2.5 血清sRAGE、IL-36γ对不同IgG4表型HT的诊断价值
分别以HT患者血清sRAGE、IL-36γ水平的单独检测值以及两者联合预测概率值为检验变量，以HT患者的不同IgG4表型为状态变量绘制ROC曲线。血清sRAGE、IL-36γ单独和联合诊断HT患者IgG4表型的AUC分别为0.787(95%CI: 0.709~0.853)、0.791(95%CI: 0.713~0.855)和0.897(95%CI: 0.934~0.943), 敏感度分别为89.29%、69.64%和91.07%, 特异度分别为60.79%、85.19%和83.95%, 血清sRAGE、IL-36γ联合诊断HT患者IgG4表型的效能高于单独诊断(Z=2.280、2.061, P=0.023、0.039), 见图 2。
3. 讨论
HT是临床常见的慢性甲状腺炎症性疾病之一，主要由自身免疫机制介导，可引起获得性甲状腺功能减退[8]。由于免疫耐受机制异常，HT患者机体内发生T调节细胞功能受损、T辅助细胞激活与增殖、自身反应性B细胞分化产生抗甲状腺自身抗体等免疫反应，进而引发甲状腺组织炎症和损伤。浸润的T细胞和B细胞以及甲状腺细胞自身释放的促炎细胞因子，会进一步加剧组织损伤和炎症反应[9]。HT的主要临床症状为甲状腺肿大，部分患者还会出现四肢肿胀、呼吸困难、吞咽困难及全身乏力等症状，严重影响患者的身心健康和生活质量[10]。因此，探索能用于HT诊断及分型的生物标志物具有重要的临床意义。
晚期糖基化终末产物受体(RAGE)属于跨膜蛋白家族成员，能够与多种配体结合，进而促进疾病的发生与发展[11]。sRAGE是RAGE的内源分泌型，通过竞争性结合RAGE的配体，抑制RAGE介导的细胞内信号传导通路，进而延缓疾病的发生与发展[12]。研究[13]发现，sRAGE作为免疫失调类疾病的一种炎症生物标志物，在HT患者血清中呈低表达，说明其可能参与HT的发生与发展。本研究结果显示，与非HT组比较，HT组患者血清sRAGE水平显著降低，提示sRAGE低表达与HT的发生存在关联。IL-36γ是白细胞介素-36(IL-36)家族成员之一，主要由上皮细胞和免疫细胞合成，可通过调控树突状细胞和T淋巴细胞，参与机体多种炎症反应[14]。研究[15]发现, IL-36γ能够诱导巨噬细胞、角质形成细胞等释放促炎因子，在炎症反应、免疫相关疾病的发生与发展过程中起推动作用。本研究结果显示，与非HT组比较，HT组患者血清IL-36γ水平显著升高，提示IL-36γ高表达与HT的发生密切相关。ROC曲线分析结果显示，血清sRAGE、IL-36γ联合诊断HT的效能显著高于两者单独诊断，提示血清sRAGE、IL-36γ联合检测在HT的早期诊断中可能具有重要的临床应用前景。
本研究结果显示，与非IgG4相关性HT组比较, IgG4相关性HT组患者血清sRAGE水平显著降低, IL-36γ水平显著升高，提示血清sRAGE、IL-36γ水平与HT分型密切相关。ROC曲线分析结果显示，血清sRAGE、IL-36γ联合诊断HT患者IgG4表型的效能显著高于两者单独诊断，提示临床实践中可通过联合检测血清sRAGE、IL-36γ水平准确评估HT患者的IgG4表型。这不仅有助于提升临床诊断的准确性，还可减少病理穿刺，对HT患者个体化治疗策略的制订具有指导意义。
综上所述，HT患者血清sRAGE水平显著降低，血清IL-36γ水平显著升高，联合检测血清sRAGE、IL-36γ水平可有效诊断HT并评估IgG4表型。然而，本研究纳入样本量较少，可能造成统计结果存在一定偏差，今后还需进一步开展前瞻性、大样本研究加以验证。
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表 1 HT组与非HT组临床资料比较[n(%)]
指标 分类 n HT组(n=137) 非HT组(n=43) χ2 P 性别 男 66 45(32.85) 21(48.84) 3.604 0.058 女 114 92(67.15) 22(51.16) 年龄 ≥40岁 96 69(50.36) 27(62.79) 2.030 0.154 < 40岁 84 68(49.64) 16(37.21) 吸烟史 有 73 52(37.96) 21(48.84) 1.607 0.205 无 107 85(62.04) 22(51.16) 饮酒史 有 67 50(36.50) 17(39.53) 0.129 0.719 无 113 87(63.50) 26(60.47) 合并高血压 是 54 41(29.93) 13(30.23) 0.001 0.970 否 126 96(70.07) 30(69.77) 合并糖尿病 是 48 40(29.20) 8(18.60) 1.878 0.171 否 132 97(70.80) 35(81.40) 合并高脂血症 是 51 42(30.66) 9(20.93) 1.525 0.217 否 129 95(69.34) 34(79.07) HT: 桥本甲状腺炎。 
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