Thyroid hormone levels in patients with acute ischemic stroke and non-valvular atrial fibrillation
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摘要:目的
分析非瓣膜性心房颤动(NVAF) 的急性缺血性脑卒中(AIS)患者的甲状腺激素水平。
方法选取121例AIS患者，分为NVAF组(NVAF的AIS患者)和对照组(无房颤的AIS患者)。测定并比较2组患者的血清三碘甲状腺原氨酸(T3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、甲状腺素(T4)、游离甲状腺素(FT4)和促甲状腺激素(TSH)水平。比较2组患者的生存情况。
结果NVAF组血清T3水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组血清FT3、T4、FT4和TSH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者的生存情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
结论NVAF与AIS患者的血清T3水平有关。NVAF与AIS患者的死亡风险无相关性。
Abstract:ObjectiveTo analyze the thyroid hormone levels in patients with acute ischemic stroke (AIS) and non-valvular atrial fibrillation (NVAF).
MethodsA total of 121 patients with AIS were selected, and were divided into NVAF group (AIS patients with NVAF) and control group (AIS patients without atrial fibrillation). Serum levels of triiodothyronine (T3), free triiodothyronine (FT3), thyroxine (T4), free thyroxine (FT4) and thyroid stimulating hormone (TSH) in two groups were measured and compared. The survival of the two groups was compared.
ResultsThe serum T3 level in the NVAF group was significantly lower than that in the control group (P < 0.05). There were no significant differences in serum FT3, T4, FT4 and TSH levels between the two groups (P>0.05). There was no significant difference in survival between the two groups (P>0.05).
ConclusionNVAF is associated with serum T3 levels in AIS patients. There is no correlation between the risk of death and NVAF in AIS patients.
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脑微出血属于脑实质亚临床损害，是由多种病因引发脑内小动脉、毛细血管微量血液外漏，影像学上表现为脑组织中直径 < 10 mm的微小出血灶[1-2]。缺血性脑卒中是脑内供血动脉狭窄或堵塞引发脑血供不足所致脑组织坏死，此类患者是脑微出血高危人群。脑微出血不仅会延长缺血性脑卒中抗血栓药物治疗时间，加速病情恶化，增加颅内出血风险，还会引发血管性认知功能障碍及情感障碍，对患者预后造成严重影响[3]。脑微出血发病具有隐匿性，早期缺乏特异性临床表现，磁敏感加权成像(SWI)是诊断该疾病的最佳手段，但具有滞后性[4]。脑微出血的发病机制与高血压诱发的小毛细血管病变密切相关，而血管内皮细胞损伤及炎症反应是毛细血管病变的重要病理特征[5]。骨保护素(OPG)是一种分泌性蛋白，其表达上调可诱发机体炎症反应，损伤血管内皮细胞，促进纤维蛋白沉积，进而导致血管钙化[6]。研究[7]显示，缺血性脑卒中患者血清OPG水平升高与疾病严重程度及预后相关。血钙浓度降低可影响血管内皮功能，引起血压调控障碍，升高局部血压，造成凝血功能异常，进而增加血管出血风险[8]。研究[9]显示，低血钙水平与脑出血患者血肿体积增大及神经功能损伤密切相关。本研究探讨血清OPG、血钙与急性缺血性脑卒中患者脑微出血的关系，以期为该病的临床防治提供参考。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2019年6月—2022年6月南通市海门区人民医院收治的97例急性缺血性脑卒中患者作为研究对象。纳入标准: ①急性起病，神经功能缺损症状和体征明确且持续未缓解，头颅磁共振成像(MRI)检查显示存在与症状体征一致的新脑梗死责任病灶，排除血管性病因，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[10]中的急性缺血性脑卒中诊断标准者; ②首次发病且发病至入院时间 < 72 h者; ③年龄≥18岁者; ④临床资料完整者。排除标准: ①心功能不全或肝、肾功能障碍者; ②合并急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病者; ③合并脑外伤、出血性卒中、颅内肿瘤等脑部疾病者; ④长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素类药物者; ⑤妊娠期和哺乳期女性; ⑥恶性肿瘤、精神疾病患者。本研究经医院伦理委员会审核批准，且研究对象及家属均签署知情同意书。
1.2 头颅MRI检查
所有患者入院后接受MRI检查: 嘱患者仰卧于操作台，使用德国西门子公司Magnetom Avanto 1.5T及Magnetom Skyra 3.0T超导高场强磁共振扫描仪进行常规T1加权成像(T1WI)、T2液体衰减反转恢复序列(T2FLAIR)、T2加权成像(T2WI)、T1液体衰减反转恢复序列(T1FLAIR)、扩散加权成像(DWI)和SWI检查。1.5T设备的SWI相关参数包括回波时间40 ms, 重复时间49 ms, 扫描野173 mm×230 mm, 矩阵221×320, 层厚4 mm; 3.0T设备的SWI相关参数包括回波时间20 ms, 重复时间27 ms, 扫描野173 mm×230 mm, 矩阵221×320, 层厚4 mm。原始数据自动传输至工作站后校正并重建相位图和幅度图，获得的最大密度投影重建图由2名影像科高年资医师进行分析。脑微出血诊断标准[11]: ① SWI序列中呈椭圆形或圆形; ②边界清晰，可分辨; ③病灶直径2~5 mm, 呈均质性，且信号缺失灶最大直径≤10 mm; ④病灶周边环绕脑实质; ⑤在常规T1WI和T2WI序列中，相应区域无高信号现象; ⑥排除血管流空、钙沉积和铁沉积，以及骨组织外伤、弥漫性轴索损伤等。根据SWI序列分析结果，将患者分为脑微出血组31例和无脑微出血组66例。脑微出血组患者根据脑微出血数量[12]分为轻度12例(脑微出血数量1~2个)、中度15例(脑微出血数量3~10个)、重度4例(脑微出血数量≥11个)，根据脑微出血分布位置分为皮质区9例、幕下12例、基底节区5例、混合区5例。
1.3 方法
1.3.1 临床资料收集
采用自制调查问卷收集患者的人口学资料和生化指标。人口学资料包括性别、年龄、身高、体质量、饮酒史、吸烟史、高血压史、血压(收缩压、舒张压, 1 mmHg=0.133 322 kPa)、糖尿病史。采集患者入院次日清晨空腹静脉血，使用美国贝克曼库尔特公司AU5800全自动生化分析仪检测甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等生化指标水平。
1.3.2 血清OPG、血钙水平检测
采集患者入院次日清晨空腹肘静脉血4 mL于真空采血管中，室温下静置1 h后以3 500 r/min离心10 min, 分离并将血清、血浆置于-80 ℃冰箱保存待检。采用酶联免疫吸附法检测血清OPG水平，检测试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司，使用全自动生化分析仪检测血浆钙水平，检测步骤严格参照试剂盒说明书进行。
1.4 统计学分析
采用SPSS 24.0统计学软件分析数据，符合正态分布的定量资料采用(x±s)描述，多组独立样本比较满足方差齐性则采用方差分析，两两比较采用Dunnett-t检验, 2组样本比较满足方差齐性采用成组t检验，非正态分布的定量资料采用[M(P25, P75)]描述，比较采用秩和检验。定性资料采用[n(%)]描述，组间比较采用χ2检验。采用Spearman秩相关分析明确血清OPG、血钙与脑微出血病情严重程度的相关性，采用多因素Logistic回归分析探讨脑微出血的影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估血清OPG、血钙对脑微出血的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床资料比较
脑微出血组年龄、饮酒者占比、高血压者占比、收缩压、舒张压、糖尿病者占比和血清OPG、血钙水平与无脑微出血组比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组患者性别、体质量指数、吸烟者占比、TG、TC、LDL-C和HDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组患者临床资料比较(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]临床资料 脑微出血组(n=31) 无脑微出血组(n=66) t/Z/χ2 P 性别 男 18(58.06) 45(68.18) 0.948 0.330 女 13(41.94) 21(31.82) 年龄/岁 65.26±10.78 60.34±9.50 2.286 0.025 体质量指数/(kg/m2) 23.01±3.14 22.59±3.02 0.632 0.529 饮酒 11(35.48) 10(15.15) 5.141 0.023 吸烟 6(19.35) 8(12.12) 0.894 0.345 高血压 23(74.19) 15(22.73) 7.763 0.005 收缩压/mmHg 159.35±15.82 137.91±13.08 7.039 < 0.001 舒张压/mmHg 93.16±10.77 85.50±9.26 3.607 0.001 糖尿病 12(38.71) 13(19.70) 3.986 0.046 甘油三酯/(mmol/L) 1.35(0.89, 1.64) 1.19(0.78, 1.59) 2.379 0.067 总胆固醇/(mmol/L) 3.97±1.02 4.12±1.09 0.643 0.521 低密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 2.83±0.79 2.95±0.82 0.689 0.498 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 1.60±0.32 1.53±0.29 1.075 0.286 骨保护素/(μg/L) 15.34±3.61 12.70±3.92 3.178 0.002 血钙/(mmol/L) 2.18±0.67 2.89±0.75 4.493 < 0.001 2.2 脑微出血影响因素的多因素Logistic回归分析
以急性缺血性脑卒中患者是否发生脑微出血(无=0, 有=1)为因变量，以差异有统计学意义的年龄、饮酒、高血压、收缩压、舒张压、OPG、血钙为自变量，构建多因素Logistic回归模型。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄大、饮酒史、高血压史、收缩压高、OPG水平高是脑微出血的独立危险因素(OR=1.480、1.330、1.843、1.632、1.652, P < 0.05), 血钙水平高是脑微出血的独立保护因素(OR=0.721, P < 0.05), 见表 2。
表 2 脑微出血影响因素的多因素Logistic回归分析变量 变量赋值 β SE(β) Wald χ2 P OR 95%CI 下限 上限 年龄 连续性变量 0.392 0.157 6.234 0.003 1.480 1.088 2.013 饮酒 无=0, 有=1 0.285 0.086 10.982 0.001 1.330 1.123 1.574 高血压 无=0, 有=1 0.611 0.179 11.657 0.001 1.843 1.297 2.617 收缩压 连续性变量 0.490 0.220 4.961 0.034 1.632 1.061 2.512 舒张压 连续性变量 0.124 0.078 2.527 0.079 1.132 0.972 1.319 骨保护素 连续性变量 0.502 0.163 9.485 0.001 1.652 1.200 2.274 血钙 连续性变量 -0.327 0.107 9.340 0.001 0.721 0.585 0.889 2.3 血清OPG和血钙对脑微出血的预测价值
以脑微出血患者为阳性样本，以无脑微出血患者为阴性样本，绘制ROC曲线。结果显示，血清OPG、血钙单独和联合预测急性缺血性脑卒中患者脑微出血的AUC分别为0.853、0.825、0.921, 基于血清OPG与血钙构建的预测模型[联合预测方程: logit(P)=-3.507+0.493×OPG-0.218×血钙]预测价值高于单项指标(Z=2.895、3.138, P < 0.05), 见表 3、图 1。
表 3 血清骨保护素和血钙对脑微出血的预测价值指标 AUC 95%CI 截断值 灵敏度 特异度 约登指数 骨保护素 0.853 0.791~0.902 14.07 μg/L 0.85 0.70 0.55 血钙 0.825 0.763~0.897 2.46 mmol/L 0.82 0.65 0.47 两者联合 0.921 0.879~0.964 — 0.93 0.77 0.70 2.4 不同脑微出血严重程度患者血清OPG和血钙水平比较
不同脑微出血严重程度患者血清OPG、血钙水平比较，差异有统计学意义(F=9.219、8.650, P < 0.05); 进一步两两比较，中度、重度患者血清OPG水平高于轻度患者，且重度患者血清OPG水平高于中度患者，中度、重度患者血钙水平低于轻度患者，且重度患者血钙水平低于中度患者，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。Spearman秩相关分析结果显示，血清OPG与脑微出血严重程度呈正相关(rs=0.736, P < 0.05), 血钙与脑微出血严重程度呈负相关(rs=-0.752, P < 0.05)。
表 4 不同脑微出血严重程度患者血清骨保护素和血钙水平比较(x±s)脑微出血严重程度 n 骨保护素/(μg/L) 血钙/(mmol/L) 轻度 12 12.57±2.38 2.78±0.76 中度 15 16.23±2.86* 1.97±0.60* 重度 4 20.34±3.34*# 1.19±0.45*# 与轻度组比较, * P < 0.05; 与中度组比较, #P < 0.05。 2.5 不同部位脑微出血患者血清OPG和血钙水平比较
不同部位脑微出血患者血清OPG、血钙水平比较，差异无统计学意义(F=0.566、0.225, P>0.05)。见表 5。
表 5 不同部位脑微出血患者血清骨保护素和血钙水平比较(x±s)脑微出血部位 n 骨保护素/(μg/L) 血钙/(mmol/L) 皮质区 9 14.38±3.58 2.11±0.56 幕下 12 16.01±3.92 2.29±0.27 基底节区 5 15.23±3.64 2.07±0.38 混合区 5 15.57±3.77 2.13±0.24 3. 讨论
缺血性脑卒中是脑微出血的独立危险因素，此类患者的脑微出血发生率(18%~71%)远高于健康人群(5%)[13]。虽然脑微出血属轻度脑损伤，但其可直接或间接加剧脑卒中病情，增加脑卒中复发风险，且脑微出血数量与病情严重程度相关，数量越多，脑卒中复发风险越高[14]。精准评估脑微出血严重程度对制订个性化治疗方案和改善预后至关重要，而早期预测脑微出血发生风险有助于制订针对性干预措施。血液生化指标具有获取便捷、结果客观、检测费用低等优势，探寻血液标志物辅助评估脑微出血严重程度及预测脑微出血发生风险具有重要的临床意义。
OPG是主要表达于成骨细胞和骨髓间质细胞的肿瘤坏死因子受体超家族成员，作为核因子κB受体活化因子配体(RANKL)的可溶性受体，其是RANKL的天然拮抗剂，通过竞争性拮抗作用抑制破骨细胞形成而调节骨重塑[15]。OPG除参与骨骼系统的病理生理活动外，还介导神经系统疾病炎症反应。动物实验[16]发现，将重组OPG注入大鼠侧脑室可促进脑出血后炎症微环境中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达，加重早期炎症反应，导致大鼠神经细胞功能缺损及脑水肿。CAO Y Y等[17]发现，缺血性卒中患者血浆OPG水平显著上调，且与病情严重程度及不良结局相关。本研究结果显示，与无脑微出血患者比较，脑微出血患者血清OPG水平显著升高，且血清OPG水平每升高1 μg/L, 急性缺血性脑卒中患者脑微出血风险增加1.652倍，提示血清OPG水平与脑微出血密切相关。分析原因[18-19]: 高水平OPG可抑制RANKL/RANK信号通路，促进炎症介质释放和炎症细胞活化，对血管内皮细胞产生毒性作用，增加血管通透性，引起血管内皮功能紊乱，损伤血管壁，易引发微小血管破裂，造成微量血液外渗; 高水平OPG可促进基质金属蛋白酶-9生成，后者可介导脑小血管疾病的神经炎症; 高水平OPG可促进血小板聚集及活化，增强血小板对血管壁的黏附，可能导致脑微小血管中血小板堆积和血栓形成风险增加，从而增加脑微出血发生风险; OPG还可促进血管内皮细胞增殖、迁移和新生血管形成，异常血管重塑会增加血管壁脆性，促进脑微小血管破裂出血。
血钙是重要的细胞内外信号传导物质，参与调控细胞凋亡、细胞黏附及神经元兴奋性等多种生理过程，在维持血-脑屏障和神经系统稳态方面有重要作用[20]。研究[21]显示，脑出血时神经元及胶质细胞会释放谷氨酸，并激活N甲基-D-天冬氨酸受体，促进钙离子从细胞外快速转移至细胞内，引发低钙血症。低血钙水平会进一步增大脑出血患者的血管张力，使血压升高，导致血肿体积增大。血钙是凝血因子Ⅳ的重要辅助因子，在凝血级联反应中可有效促进凝血酶原转化为凝血酶，其水平降低会延长凝血时间[22]。张著等[9]研究显示，高血压脑出血患者入院时血钙水平显著降低，可辅助判断病情严重程度及预测预后。本研究发现，合并脑微出血的急性缺血性脑卒中患者血钙水平显著降低，且血钙水平升高是脑微出血的独立保护因素。推测可能原因[4, 23]: 低血钙激活血管周围神经钙受体，诱导动脉舒张，导致血压升高，微小血管壁破裂; 低血钙促进血小板聚集和总胆固醇水平升高，血小板聚集加剧血栓形成，堵塞微血管，引发出血; 总胆固醇升高导致血液黏度增加，微血管中红细胞流速减慢，引起微循环障碍，最终诱发脑微出血; 低血钙还可导致钙调蛋白异常表达，干扰血管收缩与舒张调节以及凝血系统平衡，进一步增加脑微出血风险。
ROC曲线分析结果显示，血清OPG、血钙可有效预测急性缺血性脑卒中患者的脑微出血发生风险(AUC分别为0.853、0.825), 且两者联用的预测价值更高(AUC为0.921)。脑微出血高风险患者应避免血压过高及波动较大，在抗栓治疗和抗凝治疗过程中谨慎调整用药剂量，还应在康复护理过程中重视情绪管理及确保良好睡眠等。本研究发现，不同严重程度脑微出血患者的血清OPG、血钙水平存在显著差异，且血清OPG、血钙与脑微出血严重程度显著相关，说明两者可作为评估急性脑缺血脑卒中患者脑微出血病情严重程度的辅助标志物。
综上所述，急性缺血性脑卒中患者血清OPG水平升高，血钙水平降低，血清OPG、血钙可作为评估脑微出血病情严重程度及预测脑微出血发生风险的生化指标。然而本研究为单中心小样本量研究，后续还需开展前瞻性、多中心队列研究进一步探讨血清OPG、血钙在脑微出血发生发展中的潜在作用机制和相关通路。
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表 1 2组临床资料比较(x±s)[n(%)]
临床资料 NVAF组(n=35) 对照组(n=86) P 年龄/岁 76.29±9.54 72.25±14.07 0.125 性别 男 14(40.00) 51(59.30) 0.054 女 21(60.00) 35(40.70) 吸烟史 15(42.86) 47(54.65) 0.239 饮酒史 12(34.29) 44(51.16) 0.091 高血压病 27(77.14) 73(84.88) 0.308 糖尿病 4(11.43) 19(22.09) 0.175 高脂血症 3(8.57) 10(11.63) 0.623 脑卒中家族史 1(2.86) 4(4.65) 0.653 体质量指数/(kg/m2) 25.20±1.86 23.81±1.40 0.141 
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表 2 2组甲状腺激素水平比较(x±s)
组别 n T3/(ng/mL) FT3/(pg/mL) FT4/(ng/dL) NVAF组 35 0.69±0.12* 2.28±0.37 1.07±0.16 对照组 86 0.78±0.15 2.43±0.42 1.02±0.15 T3: 三碘甲状腺原氨酸; FT3: 游离三碘甲状腺原氨酸; FT4: 游离甲状腺素。与对照组比较, * P < 0.05。
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