Characteristics of gastric microbiota in Helicobacter pylori associated chronic gastritis
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摘要:目的
探讨幽门螺杆菌(H. pylori)相关慢性非萎缩性胃炎和慢性萎缩性胃炎的胃菌群特征及差异。
方法采用前瞻性研究设计, 将24例H. pylori感染的慢性胃炎患者分为慢性非萎缩性胃炎组(n=18)和慢性萎缩性胃炎组(n=6)。测定2组的胃黏膜菌群特征，并进行Alpha和Beta多样性分析及物种相关性分析。
结果2组胃菌群均主要包括变形菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和梭杆菌门。2组胃菌群的物种多样性和丰度差异具有统计学意义(ANOSIM分析, P=0.046)。慢性萎缩性胃炎组的梭杆菌属(P=0.023)、纤毛菌属(P=0.047)、普雷沃菌属(P=0.016)、月形单胞菌属(P=0.042)和密螺旋体属(P=0.006)显著富集, H. pylori呈下降趋势(P=0.218)。胃黏膜菌群的部分菌属与H. pylori呈负相关性，且慢性萎缩性胃炎的胃黏膜菌群中与H. pylori负相关的菌属种类明显减少。
结论慢性萎缩性胃炎的胃黏膜中梭杆菌属、纤毛菌属、普雷沃菌属、月形单胞菌属和密螺旋体属显著富集，与慢性胃炎进展相关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the characteristics and differences of gastric flora in chronic non-atrophic gastritis and chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori (H. pylori).
MethodsA prospective study was adopted, and 24 patients with chronic gastritis caused by H. pylori infection were divided into chronic non-atrophic gastritis group (n=18) and chronic atrophic gastritis group (n=6). Characteristics of gastric mucosal flora in both groups were determined, and Alpha and Beta diversity analyses and species correlation analysis were performed.
ResultsThe gastric flora in both groups were mainly consisted of Proteobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, and Fusobacteria. Significant differences in species diversity and abundance were observed between the two groups (ANOSIM analysis, P=0.046). Fusobacterium (P=0.023), Leptotrichia (P=0.047), Prevotella (P=0.016), Sphingomonas (P=0.042), and Treponema (P=0.006) were significantly enriched in the chronic atrophic gastritis group, and H. pylori showed a decreasing trend (P=0.218). Some species of gastric mucosal flora showed negative correlations with H. pylori, and the number of species negatively associated with H. pylori in the gastric mucosal flora of chronic atrophic gastritis was significantly reduced.
ConclusionIn the gastric mucosa of chronic atrophic gastritis, the Fusobacterium, Leptotrichia, Prevotella, Sphingomonas, and Treponema are significantly enriched and associated with the progression of chronic gastritis.
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中国慢性胃炎患病率接近90%[1], 幽门螺杆菌(H. pylori)是慢性胃炎最重要的危险因素。研究[2]显示, 16S rRNA测序技术揭示了更多的胃黏膜菌群，且与H. pylori相关疾病的发生有关。本研究通过检测H. pylori相关慢性非萎缩性胃炎和慢性萎缩性胃炎患者的胃黏膜菌群，探讨H. pylori相关慢性胃炎的胃菌群特征和差异，以及胃菌群对H. pylori相关慢性胃炎的影响，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年7月—2019年7月在北京大学第三医院消化科就诊的H. pylori感染患者为研究对象。慢性胃炎分为慢性非萎缩性胃炎和慢性萎缩性胃炎，诊断标准[3]: ①慢性非萎缩性胃炎。内镜下可见黏膜红斑、黏膜出血点或斑块，黏膜粗糙伴或不伴水肿及充血渗出等基本表现，病理组织学以慢性炎性细胞(单个核细胞，主要是淋巴细胞、浆细胞)浸润为主，同时可见急性炎性细胞(中性粒细胞)浸润。②慢性萎缩性胃炎。内镜下可见黏膜红白相间，以白相为主，皱襞变平甚至消失，部分黏膜血管显露，可伴有黏膜颗粒或结节状等表现，病理组织学为胃黏膜固有腺体萎缩，确诊以病理诊断为依据。根据木村-竹本分型评估慢性萎缩性胃炎的病变范围。根据组织病理学结果将萎缩严重程度分为轻度、中度和重度。纳入标准: ①年龄18~65岁者; ②胃镜结合组织病理学明确诊断为慢性非萎缩性胃炎或慢性萎缩性胃炎者, Warthin-Starry(WS)染色确诊H. pylori感染。排除标准: ①既往接受过H. pylori根除治疗者; ②合并胃癌、消化性溃疡、自身免疫性胃炎、Zollinger-Ellison综合征、胆汁反流、脂肪肝等影响胃菌群的疾病者; ③ 4周内服用质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、铋剂或抗生素等影响研究结果的药物者; ④有胃或食管手术史者; ⑤肝肾功能异常者; ⑥合并严重的心血管、呼吸、血液、内分泌、神经或精神系统疾病者; ⑦妊娠或哺乳期女性患者; ⑧患者有滥用酒精或其他任何可能增加风险的临床情况。本研究通过北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会审核批准(批准文号: M2017389), 所有受试者均知情同意。
1.2 研究方法
本研究为前瞻性研究。符合研究标准的患者行胃镜检查，于胃窦部取黏膜1块，行快速尿素酶试验(RUT), 阳性患者于胃窦小弯及胃体小弯各取黏膜1块，放入冻存管中，并置于-80 ℃冰箱冻存。再取胃窦部及胃体部黏膜1块，行组织病理学检查和WS染色，经组织病理学确诊慢性胃炎且WS染色阳性，取冻存标本行胃菌群检测。根据组织病理学结果，将患者分为慢性非萎缩性胃炎组和慢性萎缩性胃炎组。慢性非萎缩性胃炎患者多于慢性萎缩性胃炎患者，根据患者纳入研究的顺序，纳入前6例明确诊断慢性萎缩性胃炎的患者，按1∶ 3的比例纳入前18例明确诊断慢性非萎缩性胃炎的患者。
1.2.1 微生物多样性测序
根据E.Z.N.A. ® soil DNA kit (Omega Bio-tek, Norcross, GA, U.S.)说明书进行微生物群落总DNA抽提取，使用1%琼脂糖凝胶电泳检测DNA提取质量, NanoDrop2000测定DNA浓度和纯度; 使用338F (5′-ACTCCTACGGGAGGCAGCAG-3′)和806R(5′-GGACTACHVGGGTWTCTAAT-3′)对16S rRNA基因V3~V4区进行PCR扩增，使用2%琼脂糖凝胶回收PCR产物，利用AxyPrep DNA Gel Extraction Kit (Axygen Biosciences, Union City, CA, USA)进行纯化，并使用QuantusTM Fluorometer (Promega, USA)检测。使用NEXTFLEX Rapid DNA-Seq Kit建库，并用Miseq PE300平台(Illumina公司)测序。
1.2.2 序列数据分析
使用Fastp软件对原始测序序列进行质控, Flash软件拼接。使用Usearch软件(version7.0, http://drive5.com/uparse/)根据97%的相似度对序列进行OTU聚类并剔除嵌合体。利用RDP classifier(http://rdp.cme.msu.edu/)对每条序列与Silva数据库(SSU132)进行比对，设置阈值为70%，得到物种分类注释结果，并基于此分析物种组成。通过Alpha多样性分析(样本内多样性)反映物种多样性，包括Shannon、Chao指数。通过Beta多样性分析(样本间多样性)中的PCoA分析，评估组间物种组成差异; 应用Wilcoxon rank-sum test进行2组比较分析，筛选组间差异显著的物种，以P < 0.05作为差异有统计学意义的临界值。通过相关性网络分析，分析物种相关性。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0进行数据分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验; 计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 基本信息
本研究共纳入24例患者，包括慢性非萎缩性胃炎18例(75.0%)和慢性萎缩性胃炎6例(25.0%)。慢性萎缩性胃炎组中, 3例萎缩范围为C1, 3例萎缩范围为C2; 2例萎缩程度为轻度, 4例萎缩程度为中度。慢性萎缩性胃炎组年龄高于慢性非萎缩性胃炎组，差异有统计学意义(P=0.003), 2组性别、体质量指数(BMI)、合并症及合并用药情况差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 慢性胃炎患者的基本特点(x±s)[n(%)]指标 分类 慢性非萎缩性胃炎组(n=18) 慢性萎缩性胃炎组(n=6) t/χ2 P 性别 男 15(83.3) 5(83.3) 0 >0.999 女 3(16.7) 1(16.7) 年龄/岁 35.3±7.1 48.0±10.8 -3.317 0.003 体质量指数/(kg/m2) 24.9±3.4 24.6±5.2 0.196 0.846 合并症 高血压 2(11.1) 1(16.7) 0.127 0.722 银屑病 1(5.5) 0 0.348 0.555 痛风 1(5.5) 0 0.348 0.555 合并用药 厄贝沙坦 0 1(16.7) 3.130 0.077 福辛普利 1(5.5) 0 0.348 0.555 氨氯地平 1(5.5) 0 0.348 0.555 非布司他 1(5.5) 0 0.348 0.555 24例样本共得到1 265 486条序列(Reads)和981个操作分类单元(OTUs), 平均每个样本包含52 728条Reads和181个OTUs。按照最小样本序列对样品进行随机抽平处理后，共得到916个OTUs, 每个样本包含30 041条Reads。
2.2 胃黏膜菌群组成和差异的分析结果
通过Coverage指数测定Good′s物种覆盖率估计值，评估2组样本的细菌种类在总细菌种类中的比率, 2组的Coverage指数均大于0.99, 且2组间差异无统计学意义(Wilcoxon秩和检验, P=0.099), 证实检测结果覆盖胃黏膜绝大多数的细菌种类。
慢性萎缩性胃炎组Alpha多样性结果显示，C1型和C2型的Shannon指数(Wilcoxon秩和检验, P=0.383)和Chao指数(Wilcoxon秩和检验, P=0.822)的差异无统计学意义，轻度和中度的Shannon指数(Wilcoxon秩和检验, P=0.663)和Chao指数(Wilcoxon秩和检验, P=0.072)的差异也无统计学意义，即不同萎缩范围和不同萎缩程度的胃黏膜，其物种多样性和丰度差异无显著性。Beta多样性的PCoA分析结果显示，C1型和C2型的Bray_Curtis分析结果差异无统计学意义(ANOSIM分析, P=0.602), 轻度和中度的Bray_Curtis分析结果差异也无统计学意义(ANOSIM分析, P=0.592)，表明不同萎缩范围和不同萎缩程度的慢性萎缩性胃炎在物种组成、物种丰度和进化关系方面差异无显著性。
群落组成分析显示, 2组胃黏膜在门水平的菌群构成均主要为变形菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和梭杆菌门，其中慢性萎缩性胃炎的梭杆菌门丰度高于慢性非萎缩性胃炎，差异有统计学意义(Wilcoxon秩和检验, P=0.008)。见表 2。通过2组胃黏膜菌群的Alpha多样性(即样本内多样性)和Beta多样性(即样本间多样性)评估2组间菌群的构成差异。Alpha多样性检测结果显示, 2组间物种多样性Shannon指数(Wilcoxon秩和检验, P=0.218)和物种丰度Chao指数(Wilcoxon秩和检验, P=0.443)的差异均无统计学意义。见表 3。Beta多样性的PCoA分析显示, 2组间Bray_Curtis结果的差异具有统计学意义(ANOSIM分析, P=0.046), 表明2组间在物种组成、物种丰度和进化关系方面的差异具有显著性。见图 1。
表 2 2组胃菌群的群落组成分布% 组别 胃黏膜菌群的主要构成(门水平) 变形菌门 拟杆菌门 厚壁菌门 放线菌门 梭杆菌门 慢性非萎缩性胃炎组(n=18) 97.44 0.51 0.63 0.54 0.08 慢性萎缩性胃炎组(n=6) 93.94 1.85 1.41 0.75 0.60 Z 2.002 3.207 3.067 2.577 3.627 P 0.243 0.102 0.194 0.894 0.008 表 3 2组Alpha多样性检测结果组别 Shannon指数 Chao指数 慢性非萎缩性胃炎组(n=18) 0.287 224.240 慢性萎缩性胃炎组(n=6) 0.541 207.370 Z 3.271 2.386 P 0.218 0.443 2组在属水平的比较结果显示，2组的优势菌属均为H. pylori菌属，且慢性非萎缩性胃炎组的H. pylori丰度更高，但组间差异无统计学意义(P=0.218); 2组菌群丰度差异有统计学意义的前5位菌属分别为梭杆菌属(P=0.023)、纤毛菌属(P=0.047)、普雷沃菌属(P=0.016)、月形单胞菌属(P=0.042)和密螺旋体属(P=0.006)。所有差异具有统计学意义的菌属均在慢性萎缩性胃炎的胃黏膜中丰度更高。见图 2。
2.3 胃黏膜菌群相关性分析结果
相关性网络分析显示, H. pylori相关慢性胃炎的胃黏膜菌群中，部分菌属与H. pylori存在负相关性; 慢性非萎缩性胃炎组中，与H. pylori呈负相关性的菌属种类多于慢性萎缩性胃炎组。见图 3。
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图 3 胃黏膜菌群的单因素相关性网络分析(总丰度前15位的属水平物种)A: 慢性非萎缩性胃炎组; B: 慢性萎缩性胃炎组。图中每个圆圈代表 1种物种(属水平)，圆圈的颜色代表不同物种，圆圈直径代表物种丰度，各物种相关性通过线关联，红色代表正相关，绿色代表负相关，线的粗细表示相关系数。3. 讨论
H. pylori相关慢性胃炎的胃黏膜菌群构成主要包括变形菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和梭杆菌门，与既往研究[4-5]结果相同。对于H. pylori相关慢性胃炎, H. pylori是胃黏膜菌群构成的主要菌属[6], 本研究也得到了相同的结果。H. pylori能显著降低胃黏膜菌群多样性[5]。研究[6]显示胃癌的发生与胃菌群的生态失调有关，共生菌群主要通过调节代谢和免疫反应参与肿瘤的发生。对慢性萎缩性胃炎的分析结果显示，萎缩的范围和严重程度对胃菌群的物种多样性、物种丰度、物种组成和进化关系均无影响。既往研究[7]显示，胃癌特有的微环境决定胃菌群的多样性和构成，而非胃癌的分期或类型，相似的影响可能在胃黏膜萎缩阶段已经体现，胃黏膜菌群可能与胃黏膜萎缩状态的微环境有关，而非萎缩的范围或严重程度。
慢性萎缩性胃炎组的年龄高于慢性非萎缩性胃炎组，与慢性萎缩性胃炎好发于高龄人群有关。涉及美国、英国、哥伦比亚和中国的大规模队列研究[8]显示，在美国、英国和哥伦比亚，消化道菌群多样性与年龄相关，但40岁后趋于稳定，而中国人群的菌群多样性与年龄无相关性。因此，本研究中的年龄差异对研究结果不存在影响。慢性萎缩性胃炎的梭杆菌门丰度显著高于慢性非萎缩性胃炎。PCoA分析表明，慢性非萎缩性胃炎和慢性萎缩性胃炎在物种组成、物种丰度和进化关系方面的差异具有统计学意义。属水平差异显著性检验显示，慢性萎缩性胃炎的胃黏膜H. pylori丰度呈降低趋势。既往研究显示，与慢性胃炎相比，胃癌的H. pylori丰度更低[9], 肠化生的H. pylori丰度介于慢性胃炎和胃癌之间[10]。由此可见，在肠型胃癌的发展过程中，H. pylori丰度呈逐渐降低趋势。本研究结果显示，与慢性非萎缩性胃炎相比，慢性萎缩性胃炎的胃黏膜菌群中H. pylori丰度更低，支持此变化趋势。
慢性萎缩性胃炎的胃黏膜中梭杆菌属显著富集。核梭菌与口腔癌的发生密切相关，能够激活细胞增殖、促进细胞侵袭、诱导慢性炎症和免疫逃避[11]。此外，梭杆菌增加亚硝酸盐的产生，使胃黏膜炎症持续存在，促进胃癌的进展[12], 其分子途径可能是梭杆菌诱导胃癌细胞外泌体HOTTIP上调，通过miR-885-3p/EphB2/PI3K/AKT轴促进胃癌进展[13]; 同时，梭杆菌能够激活Toll样受体4(TLR4)信号通路上调细胞色素P450单氧酶表达水平，促进CRC细胞代谢产生12, 13-EpOME，最终诱导肿瘤细胞发生上皮-间质转化[14]。胃黏膜梭杆菌在慢性萎缩性胃炎中富集，证实了梭杆菌对慢性胃炎进展的影响。单因素相关性分析结果显示，梭杆菌与除H. pylori外的其他菌群存在正相关性，梭杆菌可能通过与其他菌群的共同作用对慢性胃炎产生影响。
慢性萎缩性胃炎的胃黏膜纤毛菌属同样呈显著富集。研究[15-16]显示纤毛菌属在胃癌和结肠癌的癌组织富集。在H. pylori感染率相近的情况下，胃癌高风险地区人群的胃黏膜中纤毛菌属显著富集[17]。因此，纤毛菌属可能对肠型胃癌的发展过程存在影响，本研究中纤毛菌属丰度的变化也支持纤毛菌属对肠型胃癌的影响。普雷沃菌属是胃癌相关致病菌，随着肠化生、胃上皮内瘤变和胃癌的进展，其在胃黏膜菌群构成中丰度逐渐升高; 同时，胃癌旁组织中的普雷沃菌属呈高丰度聚集[18]。研究[19]证实，胃癌的胃黏膜菌群中普雷沃菌属富集，且胃炎持续存在与普雷沃菌属有关; 同时，口腔普雷沃菌属与胃黏膜萎缩的出现和持续存在相关性。本研究证实慢性萎缩性胃炎的胃黏膜中普雷沃菌属丰度更高，支持普雷沃菌属在肠型胃癌发展过程中存在影响。
研究[20]发现月形单胞菌属在胃癌黏膜中富集。虽然月形单胞菌属在胃黏膜菌群中的丰度较低，但其丰度在慢性胃炎至胃癌阶段呈现持续富集状态，且随着慢性胃炎至胃癌的发展，丰度持续增加[21]。本研究结果显示，在慢性非萎缩性胃炎到慢性萎缩性胃炎的发展过程中，月形单胞菌属丰度增加，对肠型胃癌的发展可能存在影响。密螺旋体属能够通过调节肿瘤微环境和炎症关键蛋白活性影响消化道肿瘤的发生[22]。密螺旋体属在慢性萎缩性胃炎的胃黏膜富集，可能对肠型胃癌的发展过程存在影响。H. pylori感染的胃黏膜中，部分菌属和H. pylori呈负相关性，且差异显著性分析显示，慢性萎缩性胃炎的胃黏膜中与H. pylori呈负相关性的菌属种类减少，丰度明显升高，可能与H. pylori丰度降低导致对其他菌群的抑制作用减弱有关，也可能与慢性萎缩性胃炎的胃酸减少更显著有关。研究[23]显示，在胃癌高危地区，H. pylori根除治疗和安慰剂治疗的参与者在人群水平的胃癌发生率相似。因此，在慢性胃炎的发展过程中，其他菌群可能对胃癌的发生存在独立影响。
综上所述，慢性非萎缩性胃炎和慢性萎缩性胃炎的胃黏膜菌群存在差异，且与胃黏膜萎缩的微环境有关，而与萎缩程度和萎缩范围无关。慢性萎缩性胃炎胃黏膜中的梭杆菌属、纤毛菌属、普雷沃菌属、月形单胞菌属和密螺旋体属显著富集，与慢性胃炎进展相关。
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图 3 胃黏膜菌群的单因素相关性网络分析(总丰度前15位的属水平物种)
A: 慢性非萎缩性胃炎组; B: 慢性萎缩性胃炎组。图中每个圆圈代表 1种物种(属水平)，圆圈的颜色代表不同物种，圆圈直径代表物种丰度，各物种相关性通过线关联，红色代表正相关，绿色代表负相关，线的粗细表示相关系数。
表 1 慢性胃炎患者的基本特点(x±s)[n(%)]
指标 分类 慢性非萎缩性胃炎组(n=18) 慢性萎缩性胃炎组(n=6) t/χ2 P 性别 男 15(83.3) 5(83.3) 0 >0.999 女 3(16.7) 1(16.7) 年龄/岁 35.3±7.1 48.0±10.8 -3.317 0.003 体质量指数/(kg/m2) 24.9±3.4 24.6±5.2 0.196 0.846 合并症 高血压 2(11.1) 1(16.7) 0.127 0.722 银屑病 1(5.5) 0 0.348 0.555 痛风 1(5.5) 0 0.348 0.555 合并用药 厄贝沙坦 0 1(16.7) 3.130 0.077 福辛普利 1(5.5) 0 0.348 0.555 氨氯地平 1(5.5) 0 0.348 0.555 非布司他 1(5.5) 0 0.348 0.555 
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表 2 2组胃菌群的群落组成分布
% 组别 胃黏膜菌群的主要构成(门水平) 变形菌门 拟杆菌门 厚壁菌门 放线菌门 梭杆菌门 慢性非萎缩性胃炎组(n=18) 97.44 0.51 0.63 0.54 0.08 慢性萎缩性胃炎组(n=6) 93.94 1.85 1.41 0.75 0.60 Z 2.002 3.207 3.067 2.577 3.627 P 0.243 0.102 0.194 0.894 0.008
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表 3 2组Alpha多样性检测结果
组别 Shannon指数 Chao指数 慢性非萎缩性胃炎组(n=18) 0.287 224.240 慢性萎缩性胃炎组(n=6) 0.541 207.370 Z 3.271 2.386 P 0.218 0.443
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期刊类型引用(1)
1. 栾景祥，王欣茹，孙怡清，刘维明. 慢性萎缩性胃炎“炎-癌”转化机制及治疗的研究进展. 中国中西医结合消化杂志. 2024(12): 1123-1128 . 
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