Mining of hemophilia complications based on disease network and association rule analysis
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摘要:目的
基于疾病网络探讨血友病并发症的一般性规律，预测血友病患者可能发生的并发症。
方法从PubMed数据库中检索血友病相关文献，通过MetaMap工具从文献标题、摘要文本中抽取疾病实体，基于疾病对的共现关系构建疾病网络，分析疾病网络的整体特征、节点特征及结构特征等。对疾病实体网络进行关联分析，挖掘其关联规则，分析血友病并发症的一般性规律。采用链路预测算法预测血友病的潜在并发症。
结果血友病及其并发症构成的关联网络在网络结构上满足小世界网络特征和分布均匀的凝聚子群特征。凝聚子群分析结果显示，血友病并发症可分为遗传性疾病、血液系统疾病、传染性疾病和慢性疾病共4大类。关联规则分析发现133条置信度≥0.8的规则，链路预测进一步得到了许多有据可查的疾病对。
结论基于疾病网络进行血友病并发症关联分析和链路预测，可实现对血友病潜在并发症的有效预测，为血友病的临床诊疗提供决策支持。
Abstract:ObjectiveTo explore the general rules of complications of hemophilia based on the disease network and predict the possible complications of hemophilia patients.
MethodsThe PubMed database was searched for literature related to hemophilia. Disease entities were extracted from the titles and abstracts of the literature using the MetaMap tool. A disease network was constructed based on the co-occurrence relationship of disease pairs, and the overall characteristics, node characteristics, and structural characteristics of the disease network were analyzed. The disease entity network was analyzed for association rules to explore the general patterns of hemophilia complications. The link prediction algorithm was used to predict potential complications of hemophilia.
ResultsThe association network composed of hemophilia and its complications satisfied the characteristics of small-world networks and evenly distributed cohesive subgroups in terms of network structure. Cohesive subgroup analysis showed that hemophilia complications can be divided into four categories: inherited diseases, blood system diseases, infectious diseases, and chronic diseases. Association rule analysis identified 133 rules with a confidence level ≥0.8, and link prediction further identified many well-documented disease pairs.
ConclusionBased on the disease network, hemophilia complication association analysis and link prediction can effectively predict potential hemophilia complications, providing decision support for clinical diagnosis and treatment of hemophilia.
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Keywords:
- hemophilia /
- complication /
- disease network /
- association rule /
- link prediction /
- entity extraction
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心血管疾病患者发生睡眠呼吸障碍会影响生活质量，其中睡眠呼吸障碍、睡眠时间缩短和睡眠质量降低在心力衰竭(简称心衰)患者中经常发生。研究[1]认为，睡眠呼吸障碍、睡眠时间缩短和睡眠质量降低等与心血管疾病导致的交感过度激活、血流动力学不稳定以及低氧血症等有关。大多数研究纳入的多数患者为左心衰患者，右心衰患者睡眠障碍的相关临床研究数据较少，尤其缺乏右心衰患者中枢型睡眠呼吸暂停综合征(CSAS)的真实发病率数据，中国心衰相关CSAS数据更加匮乏。心衰相关睡眠呼吸障碍的发生率在成年男性与女性中分别为49.7%和23.4%, 因此研究中国心衰相关CSAS的发病情况具有现实意义。本研究纳入不同类型心衰患者，筛查CSAS的阳性率，并分析潜在致病因素，探讨心衰相关CSAS可能的发病机制，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年6月1日—2023年1月1日在呼吸科和心内科住院的78例患者为研究对象，其中左心衰39例(扩张型心肌病20例，冠状动脉粥样硬化性心脏病19例)，右心衰39例(均为慢性阻塞性肺疾病所致肺源性心脏病)，按照收治时间顺序入组，直至采集到预定样本量。纳入标准: ①心脏彩超和胸科影像学检查结果符合心衰稳定期表现，其中右心衰患者需同时符合肺功能检查结果; ②右心衰患者符合《射血分数保留的心力衰竭诊断与治疗中国专家共识2023》[2]中的诊断标准，且符合肺源性心脏病相关标准，且阶段为C, 即“出现心功能不全或结构性变化，伴有体液潴留、运动耐量下降、疲劳、心悸等右心衰症状和(或)体征”。排除标准: ①急性心衰发作未控制者; ②合并糖尿病、甲状腺功能异常等内分泌系统疾病者; ③全心衰者; ④有肺栓塞、哮喘、支气管扩张等呼吸系统疾病者; ⑤严重肾功能不全者; ⑥肥胖引起的低通气综合征者; ⑦有神经肌肉疾病者; ⑧近3个月内有急性心肺脑血管事件(包括急性心梗、脑血管意外)者; ⑨超声证实存在右心受累的扩张型心肌病者。所有入选患者均签署了知情同意书，本研究通过医院伦理委员会审批。
1.2 方法
1.2.1 心脏彩超和血气分析
左心衰患者通过彩色超声测定左室射血分数(EF)以评估左心收缩功能。右心三维结构复杂，因此不适宜单纯测定右心室EF。本研究分别从右心结构和右心功能2个维度来评价: 通过右室前壁厚度以量化右心结构，通过三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)和三尖瓣环收缩期峰值流速(S′)以间接量化右心收缩功能。白天清醒状态下抽取患者动脉血以测定血二氧化碳分压[pa(CO2)]基线水平。
1.2.2 睡眠监测及事件判定
采用瑞思迈APL系列和飞利浦NightOne系列睡眠仪(第3级睡眠监测设备)进行睡眠监测。呼吸暂停判读规则: ①满足气流传感器信号曲线峰值较事件前基线值下降≥90%, 且气流下降≥90%的信号持续事件≥10 s判读为呼吸暂停; ②如果满足呼吸暂停标准，并且在整个气流缺失期间存在持续或逐渐增加的努力吸气则判读为CSAS; ③如果满足呼吸暂停标准，且整个气流缺失期间不存在努力吸气，判读为CSAS。判定存在中枢事件的条件为发生CSAS>5次/h。
1.3 统计学分析
采用EXCEL2016输入研究数据，使用SPSS 23.0分析研究资料。符合正态分布的计量资料以(x±s)描述，组间比较行成组t检验或校正t′检验。计数资料以[n(%)]描述，组间比较采用卡方检验或校正卡方检验。采用单因素和多因素非条件Logistic回归分析筛选影响因素。利用多因素回归结果构建多指标联合应用的回归风险评估模型。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析预测指标及多指标评估模型的预测诊断价值。统计检验水准α=0.05, 均为双侧检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组基线资料比较
右心衰组患者年龄高于左心衰组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组体质量指数(BMI)、pa(CO2)、性别以及吸烟史等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组各项基线资料比较(x±s)[n(%)]基线资料 分类 左心衰组(n=39) 右心衰组(n=39) χ2/t P 心衰 扩张型心肌病 20(51.3) 0 26.897 0.001 冠状动脉粥样硬化性心脏病 19(48.7) 0 肺源性心脏病 0 39(100.0) 性别 男 25(64.1) 22(56.4) 0.482 0.145 女 14(35.9) 17(43.6) 年龄/岁 54.86±6.83 60.82±3.42 4.873 0.001 体质量指数/(kg/m2) 26.78±2.50 27.16±2.80 0.632 0.266 血二氧化碳分压/mmHg 39.16±2.82 38.43±1.73 1.378 0.088 吸烟史 有 25(64.1) 21(53.8) 0.848 0.120 无 14(35.9) 18(46.2) 发生呼吸暂停 是 20(51.3) 17(43.6) 0.463 0.143 否 19(48.7) 22(56.4) 2.2 单因素Logistic回归分析
选取年龄、BMI、性别、吸烟史、陈-施呼吸、心衰部位、pa(CO2)、脑钠素前体(NT-proBNP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等13个指标为自变量，以发生CSAS为应变量，进行单因素非条件Logistic回归分析。各自变量的哑变量赋值见表 2，由于本研究样本量较少，为配合后续多因素Logistic回归稳健，各指标均为或转化为两分类变量。回归结果如表 3所示。左心衰、年龄≥60岁以及pa(CO2)基线水平 < 39 mmHg差异有统计学意义(P < 0.05)。
表 2 Logistic回归哑变量赋值变量 指标 代码 赋值1 赋值0 应变量 CSAS发病情况 Y 呼吸暂停 无呼吸暂停 自变量 心衰部位 X1 左心衰 右心衰 年龄 X2 ≥60岁 < 60岁 体质量指数 X3 ≥27 kg/m2 < 27 kg/m2 性别 X4 男性 女性 吸烟史 X5 有 无 陈-施呼吸 X6 有 无 NT-proBNP X8 ≥2 000 pg/mL < 2 000 pg/mL TC X9 ≥4.00 mmol/L < 4.00 mmol/L TG X10 ≥1.50 mmol/L < 1.50 mmol/L HDL-C X11 ≥1.20 mmol/L < 1.20 mmol/L LDL-C X12 ≥2.00 mmol/L < 2.00 mmol/L pa(CO2)基线水平 X13 ≥39 mmHg < 39 mmHg 表 3 单因素Logistic回归分析结果指标/因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 心衰部位 0.338 0.166 4.126 0.042 1.402 1.012~1.943 年龄 0.527 0.117 20.135 < 0.001 1.693 1.346~2.132 BMI 0.129 0.075 2.927 0.087 1.138 0.981~1.319 性别 0.145 0.095 2.353 0.125 1.156 0.961~1.391 吸烟史 0.206 0.155 1.772 0.183 1.229 0.907~1.664 陈-施呼吸 0.153 0.103 2.207 0.183 1.044 0.936~1.104 NT-proBNP 0.137 0.143 1.904 0.071 1.335 1.201~1.502 TC 0.149 0.108 1.392 0.103 1.049 0.945~1.132 TG 0.193 0.105 1.825 0.093 1.405 1.392~1.505 HDL-C 0.189 0.117 3.058 0.068 1.603 1.436~1.703 pa(CO2)基线水平 -0.297 0.122 5.888 0.015 0.743 0.585~0.944 2.3 多因素Logistic回归分析
自变量选取单因素分析结果中P < 0.05的指标，即左心衰、年龄≥60岁、pa(CO2)基线水平 < 39 mmHg。采用逐步后退法回归，设定P剔除=0.10, P入选=0.05。Logistic回归结果显示，左心衰，年龄≥60岁以及pa(CO2)基线水平 < 39 mmHg 3个变量被纳入多因素Logistic回归方程，见表 4。
表 4 多因素Logistic回归分析结果指标/因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 常数 -0.137 0.066 4.304 0.038 0.872 0.766~0.992 左心衰 0.274 0.137 3.972 0.046 1.315 1.005~1.722 年龄≥60岁 0.544 0.146 13.867 < 0.001 1.723 1.294~2.294 pa(CO2) < 39 mmHg -0.188 0.072 6.768 0.009 0.829 0.719~0.955 2.4 心衰部位、年龄及pa(CO2)基线水平对心衰患者的CSAS的预测效能
以发生呼吸暂停者(n=37)为阳性样本，以未发生者(n=41)为阴性样本，建立ROC预测分析模型。绘制心衰部位、年龄及pa(CO2)单独应用的ROC曲线图(折线ROC图)，折点为约登指数点，按照实测样本计算灵敏度、特异度、准确度。联合应用(LogP模式): 构建风险预测模型，以Ln(P/1-P)=-0.137 +0.274×心衰部位+0.544×年龄+-0.188×pa(CO2)基线水平为联合应用的虚拟概率量指标，绘制ROC曲线。在ROC曲线中确定约登指数点，按实测样本计算灵敏度、特异度、准确度。结果显示，心衰部位、年龄及pa(CO2)基线水平及联合应用预测心衰患者的CSAS发病的曲线下面积(AUC)分别为0.677、0.705、0.705、0.815, 其中联合应用预测模型有更好的预测价值, AUC及灵敏度、特异度、准确度均高于单独指标检测，见表 5和图 1。
表 5 心衰部位、年龄及pa(CO2)基线水平及联合应用对心衰患者CSAS发病的预测效能指标 AUC 阈值 灵敏度 特异度 约登指数 准确度 心衰部位 0.677 左心衰 0.667 0.686 0.353 0.682 年龄 0.705 60岁 0.667 0.743 0.410 0.727 pa(CO2)基线水平 0.705 39 mmHg 0.667 0.714 0.381 0.705 联合应用 0.815 0.178 0.778 0.829 0.607 0.818 2.5 左心衰组和右心衰组部分特征指标
右心衰组呼吸暂停3例，均发生于轻度TAPSE和S′下降的患者，右室前壁厚度(6.05±0.65) mm, TAPSE(12.23±1.23) mm, S′为(10.19±0.86) cm/s。左心衰组呼吸暂停18例，左室EF为(44.86±5.10)%。
3. 讨论
睡眠呼吸暂停综合征是睡眠呼吸障碍中最为常见的疾病，包括阻塞性睡眠呼吸暂停和CSAS。中重度慢性阻塞性肺疾病患者的睡眠呼吸暂停低通气综合征患病率高达65.9%，而住院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的睡眠呼吸暂停筛查阳性率高达51.4%[3-5]。CSAS与心衰高度相关，在心衰患者中CSAS的发生至少具备3个条件，即信号延迟、环路增益大于1和临界的pa(CO2)驱动阈值。左心衰患者左心室EF的下降，导致循环效率的下降，呼吸中枢化学感受器接受到pa(CO2)和H+水平变化的信号存在延迟; 心衰患者呼吸中枢反馈处于高敏感状态，极易发生过度反馈，即符合环路增益大于1的条件; 部分患者长期基线pa(CO2)水平正常偏低，接近呼吸中枢驱动阈值的下限，因此一旦发生过度反馈，将导致pa(CO2)水平低于阈值，从而发生呼吸暂停，即符合临界的驱动阈值条件。研究[6-7]认为左心衰患者更容易发生CSAS, 而右心衰则并不直接导致信号延迟，所以倾向认为右心衰不容易发生睡眠呼吸暂停。然而，正常EF的心衰患者中仍可发现大量CSAS[8], 因此上述观点被质疑，但本研究左心衰患者发生呼吸暂停的占比为46.15%, 右心衰患者为7.69%, 且CSAS倾向发生于EF下降的患者。同样, BOKOV P等[9]发现，不存在心衰相关循环效率下降的阻塞性睡眠呼吸暂停患者中也存在高环路增益，可见上述问题与过多地关注Loop Gain理论对信号延迟的依赖性有关，但心脏射血到达颈动脉窦和主动脉弓化学感受器的路径很短[10]，信号传递的延迟造成的影响可能有限[11]，且肺源性心脏病右心衰的患者由于肺气肿的存在，肺泡牵张同样激活J受体和迷走神经C纤维感受器以及本病慢性缺氧儿茶酚胺的释放继发交感兴奋[12]，同样导致环路增益大于1。本研究提出CSAS发生的核心条件应为患者基线pa(CO2)水平偏低，接近呼吸中枢驱动阈值的下限，据此推测，右心衰患者同样存在CSAS的发生风险。由于CO2的弥散能力为O2的21倍，故疾病早期肺血管收缩并不影响CO2排出，反而由于继发的肺血管压力上升导致CO2弥散入肺泡排出的效率提高[13]。因此，一定程度的右心阻力负荷增加反而可能诱发pa(CO2)水平偏低，一旦低于呼吸中枢驱动阈值的下限则发生CSAS[14]。
本研究采用右心室前壁厚度小于6 mm量化右心结构受损程度，采用TAPSE≥14 mm以及S′>11 cm/s量化右心收缩功能受损程度[15]。结果表明，右心衰阳性病例均出现在右心结构和功能轻度受损的患者，与上述推测相符。本研究创新性在于在检测右心结构的基础上，同时检测更加敏感的反映右心功能的指标TAPSE和S′, 但本研究中TAPSE和S′只提示了发病率差异存在，尚不能直接获取ROC曲线，提示需要注意样本量偏倚，需要更大样本量再次进行评估，才有可能获取ROC。
综上所述，低左心室EF相关的信号延迟可能并非心衰患者发生CSAS的核心因素，呼吸暂停的发生与因各种原因导致的低pa(CO2)基线水平相关。对呼吸类型及相对低pa(CO2)基线水平的心衰患者需及时进行睡眠监测，早期干预呼吸暂停，防止呼吸暂停进一步恶化心衰状况。本研究结果有待于进行更大样本量的多中心研究进一步验证和发现右心衰睡眠呼吸暂停的相关因素。
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表 1 疾病命名实体抽取及频次结果(频次前10位)
疾病名称(英文) 疾病名称(中文) 出现频次/次 Hemophilia A 血友病A 1 811 Hemophilia, NOS 血友病(未确定类型) 1 147 Blood Coagulation Disorders 血液凝固障碍 305 Hepatitis C 丙型肝炎 277 Hemophilia B 血友病B 239 HIV Infections HIV感染 171 von Willebrand disease, Type 1 血管性血友病, Ⅰ型 146 Hereditary Factor Ⅺ Deficiency 遗传性凝血因子Ⅺ缺乏症 137 Malnutrition 营养不良 95 von Willebrand disease, Type 3 血管性血友病, Ⅲ型 84 HIV: 人类免疫缺陷病毒。 
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表 2 点度中心度排名结果(前10位)
排名 疾病名称(英文) 疾病名称(中文) 点度中心度 1 Hemophilia A 血友病A 1.749 2 Hemophilia, NOS 血友病, NOS 1.503 3 Blood Coagulation Disorders 凝血功能障碍 0.717 4 Hepatitis C 丙型肝炎 0.323 5 Hemophilia B 血友病B 0.290 6 HIV Infections HIV感染 0.262 7 Malnutrition 营养不良 0.226 8 Arthropathy 关节病变 0.191 9 Peripheral Neuropathy 血管炎性周围神经病 0.152 10 Liver diseases 肝病 0.140
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表 3 接近中心度排名结果(前10位)
排名 疾病名称(英文) 疾病名称(中文) 接近中心度 1 Hemophilia A 血友病A 46.38 2 Hemophilia，NOS 血友病，NOS 44.09 3 Blood Coagulation Disorders 凝血功能障碍 42.27 4 Malnutrition 营养不良 37.27 5 HIV Infections HIV感染 36.94 6 Common Cold 普通感冒 36.81 7 Hepatitis C 丙型肝炎 36.61 8 Hemophilia B 血友病B 36.35 9 Acquired hemophilia 获得性血友病 36.03 10 Hereditary Factor Ⅺ Deficiency 遗传性Ⅺ因子缺乏症 35.91
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表 4 中介中心度排名结果(前10位)
排名 疾病名称(英文) 疾病名称(中文) 中介中心度 1 Hemophilia A 血友病A 27.396 2 Hemophilia, NOS 血友病，NOS 16.513 3 Blood Coagulation Disorders 凝血功能障碍 11.479 4 Malnutrition 营养不良 2.247 5 HIV Infections HIV感染 1.950 6 Common Cold 普通感冒 1.773 7 Thrombocytopenia 血小板减少症 1.680 8 Hemophilia B 血友病B 1.436 9 Acquired hemophilia 获得性血友病 1.403 10 Hepatitis C 丙型肝炎 1.248
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表 5 关联规则同级关系对
同级关系对 置信度 (血友病, NOS), (关节病)→(血友病A) 0.96 (血友病, NOS), (血友病B), (凝血障碍)→(血友病A) 0.92 (肝脏疾病)，(汉坦病毒心肺综合征)→(血友病A) 0.91 (汉坦病毒心肺综合征)，(血友病A)→(血友病, NOS), (肝脏疾病) 0.90 (血友病, NOS), (丙型肝炎)→(血友病A) 0.86 (血友病, NOS), (甲型肝炎)→(丙型肝炎)，(血友病A) 0.86 (肝硬化)，(血友病A)→(血友病, NOS), (丙型肝炎) 0.86 (肝脏疾病)，(汉坦病毒心肺综合征)→(血友病, NOS), (血友病A) 0.82 (HIV感染)，(血友病A)→(丙型肝炎) 0.80 (血友病, NOS), (肝脏疾病)→(丙型肝炎) 0.80 (汉坦病毒心肺综合征)，(丙型肝炎)→(血友病, NOS), (血友病A) 0.80 (肝脏疾病)，(汉坦病毒心肺综合征)，(丙型肝炎)→(血友病, NOS), (血友病A) 0.80
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表 6 链路预测得分结果(前10位)
并发症预测 得分 (肠道血管异常)→(血友病, NOS) 0.986 9 (关节病)→(丙型肺炎) 0.978 2 (凝血功能障碍)→(遗传性凝血病) 0.957 6 (缺血性卒中)→(心肌梗死) 0.952 8 (丙型肺炎)→(HIV感染) 0.932 6 (血友病, NOS)→(易栓症) 0.927 1 (腹水)→(汉坦病毒心肺综合征) 0.922 5 (早发性骨关节炎)→(前列腺增生) 0.912 2 (血友病A)→(维生素K缺乏症) 0.911 4 (血友病A)→(高血氨症) 0.903 1
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