Effects of atorvastatin calcium on thyroid function, immune response and JNK/p38 MAPK signaling pathway in rats with hypothyroidism
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摘要:目的
探讨阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠甲状腺功能、免疫应答及c-Jun氨基末端激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶(JNK/p38 MAPK)信号通路的影响。
方法将30只健康成年雄性SD大鼠随机分为对照组(control组)、甲状腺功能减退组(PTU组)以及阿托伐他汀钙治疗组(ACT组), 每组10只。PTU组及ACT组大鼠每天颈背皮下注射PTU, 连续28 d; control组每只大鼠皮下注射0.3 mL生理盐水代替PTU。PTU处理2周后, ACT组大鼠灌胃阿托伐他汀钙生理盐水溶液3 mL(含阿托伐他汀钙5 mg/kg), 每天给药1次; 对照组按相同方法灌胃等量生理盐水。每周测量大鼠体质量、进食及饮水量的变化。通过组织病理切片观察各组大鼠甲状腺组织病理变化。酶联免疫吸附法(ELISA)测定大鼠血清中三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、促甲状腺激素(TSH)、干扰素γ(IFN-γ)和白细胞介素-4(IL-4)水平; 逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测IFN-γ、IL-10、Foxp3和IL-4的mRNA水平; 蛋白免疫印迹(Western blot)检测p-JNK/JNK和p-p38/p38 MAPK水平。
结果与control相比, PTU诱导的甲状腺功能减退大鼠体质量降低，食物和水消耗减少，差异有统计学意义(P < 0.05)。阿托伐他汀钙治疗2周后, PTU大鼠体质量损失受到抑制，食物和水的消耗改善，差异有统计学意义(P < 0.05)。阿托伐他汀钙可提高甲状腺功能减退大鼠血清T3、T4水平，降低血清TSH水平，差异有统计学意义(P < 0.05)。阿托伐他汀钙治疗可减轻PTU诱导的滤泡细胞增生及相关肥厚变化等组织病理学改变，增加卵泡大小，差异有统计学意义(P < 0.05)。阿托伐他汀钙治疗后增加了PTU大鼠的脾脏质量，降低了甲减大鼠IFN-γ mRNA的表达，但增加了IL-10 mRNA、Foxp3 mRNA和IL-4 mRNA的表达，差异有统计学意义(P < 0.05)。阿托伐他汀钙治疗后，甲状腺功能减退大鼠甲状腺组织中p-JNK/JNK和p-p38/p38 MAPK水平降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论阿托伐他汀钙治疗甲状腺功能减退症具有促使甲状腺激素失衡正常化、平衡Th1/Th2细胞因子、抑制JNK/p38 MAPK信号通路活化的功能。
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关键词:
- 甲状腺功能减退症 /
- 阿托伐他汀钙 /
- c-Jun氨基末端激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路 /
- 促甲状腺激素 /
- 白细胞介素
Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of atorvastatin calcium on thyroid function, immune response and C-Jun N-terminal kinase/p38 mitogen-activated protein kinase (JNK/p38 MAPK) signaling pathway in rats with hypothyroidism.
MethodsA total of 30 healthy adult male SD rats were randomly divided into control group, hypothyroid group (PTU group) and atorvastatin calcium treatment group (ACT group), with 10 rats in each group. Rats in the PTU group and the ACT group were injected with PTU subcutaneously at the dorsum of the neck every day for 28 consecutive days; instead of PTU, rats in the control group were injected subcutaneously with 0.3 mL of saline. After 2 weeks of PTU treatment, rats in the ACT group were gavaged with 3 mL of atorvastatin calcium saline solution (containing 5 mg/kg of atorvastatin calcium), which was administered once daily; the control group was gavaged with an equal amount of saline in the same way. The body weight, food intake and water intake of rats were measured weekly. The histopathological changes of the thyroid gland were observed in histopathological sections of rats in each group. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was performed to determine the levels of triiodothyronine (T3), thyroxine (T4), thyroid stimulating hormone (TSH), interferon γ (IFN-γ) and interleukin-4 (IL-4) in serum; quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (qRT-PCR) was performed to detect the mRNA expression levels of IFN-γ, IL-10, Foxp3 and IL-4; western blot was performed to determine the levels of p-JNK/JNK and p-p38/p38 MAPK.
ResultsCompared with control group, PTU-induced hypothyroidism rats showed a significant decrease in body mass and food and water consumption (P < 0.05). After 2 weeks of treatment with atorvastatin calcium, the body mass loss of PTU rats was inhibited, food and water consumption was improved, and the differences were statistically significant (P < 0.05). Atorvastatin calcium was able to significantly increase the serum T3 and T4 levels and decrease the serum TSH level in hypothyroid rats (P < 0.05). Atorvastatin calcium treatment was able to significantly alleviate histopathological changes such as follicular cell proliferation and related hypertrophy induced by PTU, and increase follicular size (P < 0.05). After treatment with atorvastatin calcium, the spleen mass of PTU rats increased significantly, and the expression of IFN-γ mRNA in hypothyroid rats decreased significantly, but the expression levels of IL-10 mRNA, Foxp3 mRNA and IL-4 mRNA increased significantly (P < 0.05). After treatment with atorvastatin calcium, the levels of p-JNK/JNK and p-p38/p38 MAPK in thyroid tissue of hypothyroid rats decreased significantly (P < 0.05).
ConclusionAtorvastatin calcium treatment for hypothyroidism has the function of promoting the normalization of thyroid hormone imbalance, balancing Th1/Th2 cytokines, and inhibiting the activation of JNK/p38 MAPK signaling pathway.
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双黄连由金银花[1-2]、黄芩[3-4]和连翘[5-6]这3味药组成，临床上常被用于治疗呼吸道感染性疾病等。既往研究[7]表明，双黄连可抑制H9N2亚型禽流感病毒(AIV)引起的小鼠肺炎实变，延长生存时间，降低肺病毒滴度。近年来，双黄连在临床应用中的不良反应报道多见，尤以注射剂型最为显著，极少数患者可出现过敏性休克甚至死亡[8-10]。双黄连不良反应的发生率和严重程度与药物剂型密切相关，注射剂型高于口服剂型[11-12]。雾化吸入是临床常用的给药途径，可将药物直接输送到患者的呼吸道内，可达到较高的局部药物浓度，减少全身不良反应[13-14]。目前，双黄连以雾化吸入方式治疗H9N2亚型AIV的研究尚未见报道。本研究以H9N2亚型AIV感染小鼠建立模型，进行双黄连雾化吸入(SHL Inh)干预，通过观察小鼠肺部炎症和肺病毒滴度，评价双黄连雾化给药对小鼠H9N2亚型AIV感染的疗效，并比较雾化给药与注射给药疗效的差异，现将结果报告如下。
1. 材料与方法
1.1 实验动物和病毒
Balb/c小鼠45只, 5~6周龄，雌性，无特定病原体(SPF)级，体质量(15.20±0.93) g, 广东省医学实验动物中心提供，合格证编号44007200059858。H9N2亚型AIV, A/Chicken/Guangdong/1996(H9N2), 华南农业大学陈建新教授馈赠，本实验室扩增保存。
1.2 实验药物与试剂
注射用双黄连(冻干)，哈药集团中药二厂提供，批号1807508。奥司他韦，罗氏制药提供，编号HEC-Amms-0910017。ELISA试剂盒(R & D Systems品牌，购自上海优宁维生物科技股份有限公司)，白细胞介素-6(IL-6)(货号M6000B)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(货号MTA00B)和重组人趋化因子CXCL9(MIG)(货号MCX900)。
1.3 仪器
电子天平，梅特勒托利多仪器(上海)有限公司生产，型号AL20l。倒置显微镜，莱卡(Leica)公司生产，型号DM 3000。分光光度计，赛默飞世尔科技(中国)有限公司生产，型号NanoDrop 2000。压缩式雾化器，欧姆龙(大连)有限公司生产，型号C28P。小鼠雾化箱，自制。
1.4 动物分组
将45只BALB/c小鼠适应性饲养7 d, 随机分为正常对照组、病毒对照组、奥司他韦组(阳性药对照)、双黄连腹腔注射(SHL Ip)组(标准对照)和SHL Inh组共5组，每组9只。
1.5 实验处理及给药
正常对照组经鼻滴入磷酸盐缓冲液(PBS), 其他4组均经鼻吸入2个半数致死量(2 LD50)H9N2亚型AIV; 正常对照组和病毒对照组滴鼻后予蒸馏水灌胃(10 mL/kg); 奥司他韦组予奥司他韦灌胃, 75 mg/(kg·d); SHL Ip组予双黄连腹腔注射, 3 000 mg/(kg·d)。SHL Inh组予置入自制雾化箱雾化吸入给药。自制雾化箱长、宽、高分别为40、30、30 cm, 设置出入口1.5 cm2, 入口处接雾化器，出口处开放排入通风安全柜。雾化药液以无菌蒸馏水溶解注射用双黄连冻干粉，浓度为300 mg/mL, 超声雾化器以0.5 mL/min的速率持续雾化双黄连药液，气雾经导管导入雾化箱内，小鼠置于雾化箱内，以全身暴露方式[15]经鼻吸入双黄连气雾。2次/d, 1 h/次。各组均采取上述方式连续给药5 d。
1.6 标本收集与检测
每日记录各组小鼠体质量，直至第5天，处死后取肺称重，计算肺指数，肺指数=[肺质量(g)/体质量(g)]×100%[16]。取部分肺组织制作HE病理切片，其余肺组织匀浆后测定肺病毒滴度[半数组织培养感染剂量(TCID50)]、炎症因子[IL-6、MIG和TNF-α]水平。肺病毒滴度TCID50采用Reed-Muench法[17]计算。
1.7 统计学方法
采用Prism 5.0分析数据，计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 SHL Inh对H9N2亚型AIV感染小鼠体质量下降的抑制作用
正常对照组小鼠体质量变化率增高至(120.0±4.9)%, 病毒对照组小鼠体质量变化率降低至(87.4±5.7)%, 差异有统计学意义(P < 0.01), 感染小鼠模型成立。奥司他韦组小鼠体质量变化率增高至(108.8±5.3)%, 与病毒对照组比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 而SHL Inh组、SHL Ip组体质量变化率分别降低至(90.9±5.8)%、(90.2±4.8)%, 与病毒对照组比较，均未能抑制感染小鼠的体质量下降，差异无统计学意义(P>0.05)。见图 1。
2.2 SHL Inh对H9N2亚型AIV感染小鼠肺指数的影响
正常对照组小鼠肺指数为(0.65±0.04)%, 病毒对照组小鼠肺指数为(1.44±0.13)%, 差异有统计学意义(P < 0.001), 感染小鼠模型成立。与病毒对照组比较，奥司他韦组、SHL Inh组、SHL Ip组小鼠肺指数(0.99±0.05)%、(1.27±0.08)%、(1.11±0.11)%均降低, 差异有统计学意义(P < 0.001或P < 0.01)。SHL Inh组肺指数高于SHL Ip组，差异有统计学意义(P < 0.01)。见图 2。
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图 2 各组小鼠的肺指数与正常对照组比较, ***P < 0.001;
与病毒对照组比较, ##P < 0.01, ###P < 0.001;
与SHL Ip组比较, △△P < 0.01。2.3 SHL Inh对H9N2亚型AIV感染小鼠肺病毒滴度的影响
病毒对照组病毒滴度为(4.06±0.41) lgTCID50/g, 奥司他韦组、SHL Inh组和SHL Ip组病毒滴度依次为(3.29±0.27)、(3.44±0.46)、(3.33±0.43) lgTCID50/g, 均低于病毒对照组病毒滴度，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。SHL Inh组与SHL Ip组病毒滴度的差异无统计学意义(P>0.05)。见图 3。
2.4 SHL Inh对H9N2亚型AIV感染小鼠肺组织病理的影响
正常对照组肺组织病理表现: 血管周围未见炎性浸润，肺泡间隔无增厚，肺泡无炎性浸润。病毒对照组肺组织病理表现: 血管周围炎性浸润且管壁增厚，肺泡间隔增厚，肺泡炎性浸润。奥司他韦组、SHL Ip组和SHL Inh组肺组织病理表现亦有血管周围炎症浸润，肺泡间隔增厚，但奥司他韦组、SHL Ip组和SHL Inh组肺泡无明显炎性浸润。见图 4。
2.5 SHL Inh对H9N2亚型AIV感染小鼠肺组织炎症因子的影响
与正常对照组比较，其他4组肺匀浆炎症因子IL-6、MIG和TNF-α水平均升高，差异有统计学意义(P < 0.01或P < 0.001), 感染小鼠模型成立。与病毒对照组比较，奥司他韦组IL-6、MIG和TNF-α均较低, SHL Ip组IL-6较低，差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.001)。见图 5。
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图 5 各组小鼠肺组织炎症因子水平A: 各组IL-6水平比较; B: 各组MIG水平比较; C: 各组TNF-α水平比较。与正常对照组比较, **P < 0.01, ***P < 0.001;
与病毒对照组比较, #P < 0.05, ###P < 0.001。pg/g表示每克(g)肺组织中炎症因子(pg)水平。3. 讨论
禽类是甲型流感的主要宿主，其中H9N2亚型AIV是当前禽类主要的流行亚型[18]。H9N2亚型AIV不仅可以直接跨种属感染包括人类在内的哺乳动物，还可以与其他流感病毒进行基因重组而产生新型流感病毒，引起世界范围内的大流行。自2013年起在中国流行多年的H7N9亚型禽流感病毒，其6个母核片段即全部来源于H9N2[19]。因此H9N2亚型AIV构成了临床和公共卫生的重大威胁[20-21]。病毒频繁变异降低了疫苗的时效性并增加了病毒对单分子纯化合药物的耐药概率[22]。尽管总体上奥司他韦仍是众多指南[23-26]推荐的抗流感病毒的首选药物，但频繁变异的流感病毒可因不同的机制对奥司他韦、金刚烷胺等产生耐药。抗流感中药的可能作用机制为: 一方面，抗病毒中药具有直接的抗病毒作用，通过多靶点作用抑制病毒的复制; 另一方面，抗病毒中药可调节机体的免疫、抗炎功能，改善机体抗病毒的反应程度及患者的症状[27-28]。因此，抗病毒中药在治疗包括禽流感在内的流感方面具有化学药物所不具备的独特优势。
包括双黄连在内的多种中药或中成药在治疗流感病毒上显示出良好的疗效，但其注射剂型导致不良反应甚至死亡的问题也屡见报道[29-30]。与口服、肌肉注射和静脉给药等方式相比，雾化吸入疗法因药物直接作用于靶器官而具有起效迅速、疗效佳、全身不良反应少、不需要患者刻意配合等优势，在国内外已被广泛应用[31]。中药雾化在治疗皮肤、呼吸道疾病方面应用较为广泛，包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染等[32-35]。目前双黄连抗H9N2亚型AIV的研究，尤其是以雾化吸入给药治疗AIV感染的研究较少。本研究结果表明，双黄连雾化给药可改善小鼠肺指数，降低肺病毒滴度，减轻肺病理炎症，雾化给药的疗效良好。在临床实践中，双黄连雾化给药在治疗肺部感染、呼吸道感染(包括咽喉炎、扁桃体炎和细支气管炎等)等方面表现出较好的疗效[1, 5-6, 36]。
与SHL Ip组比较时, SHL Inh组肺指数较高，但在肺病毒滴度和肺病理炎症表现上效果相当。本研究中，用于雾化的药液浓度较低，可能是影响SHL Inh组在肺指数上未能达到SHL Ip组疗效的原因。双黄连注射给药虽具有全身药物浓度较高的优点，但其注射相关不良反应也在一定程度上限制了药物的临床应用[37]。另外，中药注射剂通常需要较多液体配置，以某种双黄连注射用粉剂(600 mg/支)为例，其推荐配置液体用量需要500 mL, 对于心肾功能不全的患者而言，过多的液体将会加重心肾负担。因此，虽然双黄连雾化吸入抗病毒效果不及注射给药，但雾化吸入给药无需静脉穿刺，液体负荷低，同时无输液相关不良反应，对于心肾功能不全、过敏体质等患者，仍具有重要的补充和替代作用。
与既往双黄连抗H9N2禽流感动物实验研究相似，本研究也证实双黄连可减轻肺部炎症，降低肺指数和肺病毒滴度。在肺炎症因子表达上，本研究中SHL Ip组肺组织炎症因子IL-6表达水平降低，而SHL Inh组IL-6表达水平未降低，可能与雾化吸入浓度降低有关。在SHL Ip组和SHL Inh组中，肺组织MIG和TNF-α表达水平较病毒对照组降低，但差异无统计学意义(P>0.05), 可能与小鼠样本量较小有关。当然，本研究也存在不足之处，例如在实验模型中，本研究未能测定双黄连气雾、小鼠肺组织和血液中药物的浓度，因此无法在药代动力学上更好地解释药物对感染小鼠的疗效，后续实验中需加强此方面的研究。
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图 1 阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠生理参数的影响
A: 各组大鼠体质量变化; B: 各组大鼠食物消耗变化; C: 各组大鼠水消耗变化。阿托伐他汀钙为灌胃1次/d, 连续2周，每周测量体质量、进食量、饮水量各1次。与control比较, *P < 0.05; 与PTU比较, #P < 0.05。
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图 2 阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠甲状腺激素水平的影响
A: 各组大鼠血清T3比较; B: 各组大鼠血清T4比较; C: 各组大鼠血清TSH比较。与control比较, *P < 0.05; 与PTU比较, #P < 0.05。
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图 3 阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠甲状腺组织病理学改变的影响
A: 甲状腺组织用H-E染色，显微镜下观察形态变化，放大倍数200倍; B: 测量PTU诱导的甲状腺功能减退大鼠与正常组相对卵泡大小的平均值。与control比较, *P < 0.05; 与PTU比较, #P < 0.05。
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图 4 阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠IL-4、IL-10、Foxp3和IFN-γ表达的影响
A: 各组大鼠脾脏质量与体质量的比值; B: ELISA法测定各组大鼠血清中IFN-γ和IL-4的水平; C: RT-PCR法测定各组大鼠脾脏组织中IFN-γ、IL-4、IL-10和Foxp3的mRNA的表达。阿托伐他汀钙灌胃1次/d, 连续2周。与control比较, *P < 0.05; 与PTU比较, #P < 0.05。
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图 5 阿托伐他汀钙对甲状腺功能减退大鼠JNK/p38 MAPK信号通路的影响
A: 各组大鼠甲状腺组织中JNK、p-JNK、P38 MAPK及p-P38蛋白的免疫印迹图; B: 各组大鼠甲状腺组织中JNK、p-JNK、P38 MAPK及p-P38蛋白的柱状图。与control比较, *P < 0.05; 与PTU比较, #P < 0.05。
表 1 引物序列
基因 正向(5′-3′) 反向(5′-3′) GAPDH GCAAGTTCAACGGCACAG CGCCAGTAGACTCCACGAC IFN-γ TCAACAACCCACAGGTCCAG CTTCCTGAGGCTGGATTCCG IL-4 AGATGGATGTGCCAAACGTCCTCA AATATGCGAAGCACCTTGGAAGCC IL-10 GGACAACATACTGCTAACCGAC TGGATCATTTCCGATAAGGCTTG Foxp3 GGCCCTTCTCCAGGACAGA GCTGATCATGGCTGGGTTGT IFN-γ: 干扰素γ; IL-4: 白细胞介素-4; IL-10: 白细胞介素-10。 
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