Effect of platelet-rich plasma combined with chitosan in the treatment of knee osteoarthritis and its mechanism
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摘要:目的
分析富血小板血浆(PRP)联合几丁糖治疗膝骨性关节炎(KOA)的效果及对成骨细胞、破骨细胞、炎症因子的影响。
方法选取94例KOA患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组47例。2组患者均接受关节镜清理术治疗，对照组术后给予几丁糖治疗，观察组术后给予关节内注射PRP联合几丁糖治疗。比较2组临床疗效和术后恢复指标，并比较2组治疗前后西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)评分、Lysholm膝关节功能评分、膝骨性关节炎严重度指数(ISOA)评分、成骨细胞及破骨细胞相关指标[Ⅰ型前胶原羧基末端肽(PⅠCP)、骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型胶原交联羧基端肽(CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP5b)]水平、炎症指标[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)]水平。
结果观察组总有效率为95.74%(45/47), 高于对照组的80.85%(38/47), 差异有统计学意义(P < 0.05); 观察组完全负重活动时间早于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗6周时，观察组WOMAC量表各维度(疼痛、关节僵硬、躯体功能)评分、ISOA评分低于对照组, Lysholm膝关节功能评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗6周时，观察组PⅠCP、BGP、BALP水平高于对照组, CTX、TRACP5b、TNF-α、IL-1β、hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论PRP联合几丁糖能够有效降低KOA患者破骨细胞水平，促进成骨细胞恢复，恢复成骨细胞-破骨细胞平衡，抑制炎症反应，改善膝关节功能，提升临床疗效。
Abstract:ObjectiveTo analyze the effect of platelet-rich plasma (PRP) combined with chitosan in the treatment of knee osteoarthritis (KOA) and its impacts on osteoblast, osteoclast and inflammatory factors.
MethodsA total of 94 patients with KOA were selected as study objects, and were divided into control group and observation group according to random number table method, with 47 cases in each group. The patients in both groups were treated with arthroscopic debridement. The control group was given chitosan treatment after operation, and the observation group was given intra-articular injection of PRP combined with chitosan treatment after operation. The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), Lysholm knee joint function score, knee osteoarthritis severity index (ISOA) score and osteoblast and osteoclast related indexes[procollagen type Ⅰ carboxy-terminal peptide (PⅠCP), osteocalcin (BGP), bone alkaline phosphatase (BALP), collagen type Ⅰ cross-linked carboxy-terminal peptide (CTX), and tartrate-resistant acid phosphatase (TRACP5b)]levels and inflammatory markers[tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1β(IL-1β), and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)]of the two groups before and after treatment were recorded and compared.
ResultsThe total effective rate in the observation group was higher than that in the control group [95.74% (45/47) versus 80.85% (38/47), P < 0.05]. The total weight-bearing activity time in the observation group was earilier than that in the control group (P < 0.05). After six weeks of treatment, the each item score of WOMAC Scale (pain, joint stiffness, physical function) and ISOA score of the observation group were lower than those of the control group, and the Lysholm knee joint function scores were higher than those of the control group (P < 0.05). After 6 weeks of treatment, the levels of PⅠCP, BGP and BALP in the observation group were higher than those in the control group, while the levels of CTX, TRACP5b, TNF-α, IL-1β and hs-CRP in the observation group were lower than those in control group (P < 0.05).
ConclusionPRP combined with chitosan can effectively reduce the level of osteoclasts in KOA patients, promote the recovery of osteoblasts, restore the osteogenic and osteoclast balance, inhibit inflammation, and improve clinical efficacy.
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Keywords:
- knee osteoarthritis /
- platelet rich plasma /
- chitosan /
- osteoblasts /
- osteoclast
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膝骨性关节炎(KOA)是一种慢性关节疾病，以膝关节软骨退行性病变及继发性骨质增生为主要特征[1]。KOA病情进展缓慢，但若未及时治疗，随着病程的进展，患者可出现膝关节疼痛、肿胀、僵硬等临床症状，严重者甚至完全无法行动[2]。相关研究[3]指出，KOA的发生与炎症因子、成骨细胞和破骨细胞关系密切。破骨细胞是一种巨大的多核细胞，在骨吸收过程中发挥重要作用，正常骨代谢依赖于破骨细胞吸收与成骨细胞形成的动态平衡[4]。破骨细胞与成骨细胞失衡会造成破骨细胞大量形成与活化，使机体骨吸收增强，引起软骨下骨基质及钙化层中有机物质、无机物质大量降解，增加软骨下骨重塑，进而导致KOA发生[5]。
炎症因子聚集可导致骨代谢改变，使软骨内形成骨化点，进而发展次级骨化中心，诱发软骨下骨重塑及KOA[6]。因此，恢复成骨细胞-破骨细胞平衡和降低炎症水平是治疗KOA的关键。关节镜清除术是治疗KOA的常见术式，可有效减轻患者的临床症状，但对KOA患者成骨细胞-破骨细胞平衡的影响较小。富血小板血浆(PRP)是血小板浓度高于基础值的血浆，可对组织中的细胞及基质再生起到促进作用，常被用于促进创口愈合[7]。相关研究[8]显示, PRP能够有效减轻KOA患者疼痛水平，控制病情迁延。几丁糖是一种具有生物活性的大分子材料，具有润滑关节、改变患侧关节内环境的作用，已被证实能够有效改善KOA患者的膝关节功能[9]。本研究分析PRP联合几丁糖治疗KOA的效果及对成骨细胞、破骨细胞、炎症因子的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年9月—2022年9月淮安市第二人民医院收治的94例KOA患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组47例。纳入标准: ① 符合KOA诊断标准[10], 且经X线检查确诊者; ② 近1个月内伴有反复膝关节疼痛者; ③ 单侧发病者; ④ 认知功能正常者; ⑤ 本人及家属签署知情同意书者。排除标准: ① 膝关节畸形者; ② 风湿性关节炎、类风湿关节炎患者; ③ 伴有心脑血管疾病者。对照组男20例，女27例; 年龄57~68岁，平均(62.50±1.74)岁; 发病侧为左侧26例、右侧21例; Kellgren Lawrence分级[11]为Ⅱ级11例、Ⅲ级36例。观察组男19例，女28例; 年龄55~69岁，平均(62.20±2.17)岁; 发病侧为左侧25例、右侧22例; Kellgren Lawrence分级为Ⅱ级13例、Ⅲ级34例。2组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 对照组
接受关节镜清理术及几丁糖治疗。硬膜外麻醉后，向内外侧膝眼各注射生理盐水10 mL(每10 mL生理盐水含1滴肾上腺素)，向关节腔内注射40 mL。常规消毒铺巾后，在膝关节镜(ConMed Corporation, 国械注进20182220189)下采用内外侧膝眼入路进行广泛膝关节清除术。清除关节内游离体，用刨刀(美国施乐辉有限公司，国械注进20152042082)去除增生的滑膜，射频止血，修整不稳定的软骨及撕裂、磨损的半月板。术后即刻向患者关节腔内注射几丁糖(上海其胜生物制剂有限公司，国械注准20173130026)2 mL, 每2周注射1次，共治疗3次。术后第2天起，指导患者进行股四头肌及踝泵训练。
1.2.2 观察组
在对照组治疗基础上加施PRP治疗。术前采集患者40 mL新鲜血液，经2次离心制备PRP, 每例患者制备5~6 mL, 术后即刻向患者关节腔内注射5 mL PRP, 每2周注射1次，共治疗3次。
1.3 观察指标
① 临床疗效: 于治疗6周时评估2组患者的临床疗效，分为显效(膝关节疼痛消失，可自由活动)、有效(膝关节疼痛明显缓解，活动稍微受限，可维持正常生活)、无效(临床症状无明显改善)，总有效率=有效率+显效率。② 术后恢复情况: 记录并比较2组患者下地行走时间、完全负重活动时间。③ 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)评分[12]、Lysholm膝关节功能评分[13]、膝骨性关节炎严重度指数(ISOA)评分[14]: 分别于治疗前、治疗6周时应用WOMAC、ISOA和Lysholm膝关节功能评分量表评估患者的临床症状、生活质量及膝关节功能。WOMAC包括疼痛(20分)、关节僵硬(8分)、躯体疼痛(68分)共3个维度，分数越高表示临床症状越严重; ISOA包括夜间卧床休息、晨僵或起床后痛等7个维度，总分24分，分数越低表示生活质量越好; Lysholm膝关节功能评分量表包括疼痛、不安定度等8个维度，总分100分，分数越高表示膝关节功能越好。④成骨细胞及破骨细胞相关指标及炎症指标水平: 分别于治疗前、治疗6周时采集患者空腹静脉血3 mL, 离心取血清，分装于2支试管，使用全自动生化分析仪检测Ⅰ型前胶原羧基末端肽(PⅠCP)、骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型胶原交联羧基端肽(CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP5b)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。
1.4 统计学分析
应用SPSS 24.0软件进行数据处理，以(x±s)描述计量资料, 2组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验; 计数资料用[n(%)]表示，采用χ2检验，等级资料采取秩和检验，检验水准α=0.05, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床疗效比较
观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组患者临床疗效比较[n(%)]组别 显效 有效 无效 总有效 对照组(n=47) 22(46.81) 16(34.04) 9(19.15) 38(80.85) 观察组(n=47) 32(68.09) 13(27.66) 2(4.26) 45(95.74)* 与对照组比较, * P < 0.05。 2.2 术后恢复情况比较
观察组完全负重活动时间早于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组患者下地行走时间比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 2组患者术后恢复情况比较(x±s)组别 下地行走时间/min 完全负重活动时间/d 对照组(n=47) 319.53±122.82 2.07±0.86 观察组(n=47) 364.18±126.77 1.72±0.79* 与对照组比较, * P < 0.05。 2.3 WOMAC评分比较
治疗前, 2组WOMAC量表各维度评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗6周时，观察组的疼痛、关节僵硬、躯体功能评分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组患者西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分比较(x±s)分 组别 时点 疼痛 关节僵硬 躯体功能 对照组(n=47) 治疗前 15.75±3.52 6.38±1.02 52.03±9.65 治疗后 7.76±1.48* 3.18±0.77* 35.36±6.62* 观察组(n=47) 治疗前 15.87±3.49 6.49±1.09 52.75±9.76 治疗后 5.32±1.14*# 2.03±0.62*# 29.46±5.05*# 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 Lysholm膝关节功能评分、ISOA评分比较
治疗前, 2组Lysholm膝关节功能评分、ISOA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗6周时，观察组Lysholm膝关节功能评分高于对照组, ISOA评分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组治疗前后Lysholm膝关节功能评分、ISOA评分比较(x±s)分 组别 时点 Lysholm膝关节功能评分 ISOA评分 对照组(n=47) 治疗前 62.09±8.32 15.72±2.29 治疗后 74.08±8.37* 9.78±1.75* 观察组(n=47) 治疗前 61.76±8.14 15.58±2.06 治疗后 81.17±8.48*# 6.05±1.49*# ISOA: 膝骨性关节炎严重度指数。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.5 成骨及破骨细胞相关指标水平比较
治疗前, 2组PⅠCP、BGP、BALP、CTX、TRACP5b水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗6周时，观察组PⅠCP、BGP、BALP水平高于对照组, CTX、TRACP5b水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。
表 5 2组患者治疗前后成骨及破骨细胞相关指标水平比较(x±s)组别 时点 PⅠCP/(μg/L) BGP/(μg/L) BALP/(U/L) CTX/(μg/L) TRACP5b/(U/L) 对照组(n=47) 治疗前 4.06±0.22 116.24±7.28 202.06±14.13 5.06±1.13 11.12±1.56 治疗后 5.75±0.54* 158.83±8.38* 329.62±21.48* 3.54±0.53* 7.79±1.28* 观察组(n=47) 治疗前 4.02±0.26 115.58±7.36 201.23±14.05 4.77±1.02 11.05±1.52 治疗后 6.83±0.66*# 176.54±9.58*# 384.54±28.54*# 2.02±0.36*# 5.01±1.04*# PⅠCP: Ⅰ型前胶原羧基末端肽; BGP: 骨钙素; BALP: 骨碱性磷酸酶; CTX: Ⅰ型胶原交联羧基端肽;
TRACP5b: 抗酒石酸酸性磷酸酶。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。2.6 炎症指标水平比较
治疗前, 2组TNF-α、IL-1β、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗6周时，观察组TNF-α、IL-1β、hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 6。
表 6 2组患者治疗前后炎症指标水平比较(x±s)组别 时点 TNF-α/(ng/L) IL-1β/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) 对照组(n=47) 治疗前 80.09±11.75 169.66±19.03 12.78±2.65 治疗后 96.65±13.17* 49.06±7.08* 9.03±1.66* 观察组(n=47) 治疗前 79.26±10.09 171.08±18.44 12.38±2.58 治疗后 75.79±10.09*# 38.69±5.53*# 7.56±1.19*# TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-1β: 白细胞介素-1β; hs-CRP: 超敏C反应蛋白。
与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。3. 讨论
KOA早期临床症状及体征不显著，往往会被忽视，当病情发展至中后期时，患者疼痛、关节僵硬加剧，膝关节结构损伤明显，常规药物治疗难以逆转病情或控制病情，故多采取手术治疗[15-16]。但KOA发病原因复杂，炎症因子、破骨细胞、成骨细胞均与KOA的发生密切相关。单纯手术治疗难以恢复破骨细胞-成骨细胞平衡，可能导致KOA患者长期预后一般，故临床亟需探寻更有效的治疗方案。
相关研究[16]显示，破骨细胞-成骨细胞平衡被打破是引发KOA的重要原因。KOA病灶部位存在大量的破骨细胞及破骨细胞前体，成熟的破骨细胞附着于骨表面，通过整合素从骨基质向破骨细胞内部传递信号，形成特殊的细胞骨架，使破骨细胞与骨之间建立孤立的腔隙微环境，引起骨基质中的矿物质松动，对关节造成破坏，从而诱发KOA[17]。PⅠCP是Ⅰ型胶原合成速率的标志物，与骨形成密切相关，BGP是成骨细胞合成的非胶质蛋白，具有促进骨生成的作用，BALP由成骨细胞分泌，是成骨细胞活性及数量的专一标志物，三者可较好地反映成骨细胞水平及活性。CTX为骨组织唯一的胶原，占骨基质的90%以上，是能够有效反映成骨细胞活性及Ⅰ型胶原合成速率的特异性指标，TRACP5b主要由破骨细胞分泌，可加速降解骨基质中的钙磷矿化底物，两者可较好地评估破骨细胞水平。PRP是血小板浓度高于基础值的血浆，可通过不同作用机制促进组织中细胞与基质再生。几丁糖是具有生物活性的大分子材料，可润滑关节，改变患侧关节内环境。本研究结果显示，治疗后观察组PⅠCP、BGP、BALP水平显著高于对照组，CTX、TRACP5b水平显著低于对照组，表明PRP联合几丁糖能够有效提升KOA患者成骨细胞活性，降低破骨细胞活性，恢复成骨细胞-破骨细胞平衡。分析原因: ① Wnt/β-连环蛋白在PRP中呈高表达[18]，Wnt/β-连环蛋白信号通路可促进间充质干细胞分化为成骨细胞，有利于成骨细胞增殖、成熟。Wnt还可使干细胞向软骨方向分化，进而恢复成骨细胞-破骨细胞平衡。② 几丁糖可向关节腔内组织表面补充氨基多糖类物质，具有促进上皮、内皮细胞生长的作用，可促进软骨修复。
研究[19]发现，炎症因子与KOA的发生密切相关。TNF-α可直接诱导破骨细胞分化并影响其活性，并以旁分泌形式调节破骨细胞分化，刺激骨细胞。IL-1β可诱导破骨细胞单核前体细胞融合，形成破骨多核细胞，促进骨吸收。hs-CRP是临床常见炎症因子之一，其水平与机体炎症反应及组织损伤密切相关。本研究结果显示，治疗后观察组TNF-α、IL-1β、hs-CRP水平显著低于对照组，表明PRP联合几丁糖能够有效抑制KOA患者炎症因子水平。分析原因: ① PRP富含的血小板可被关节腔内凝血酶及胶原组织激活，释放IL-1受体拮抗剂、转化生长因子、血小板源性生长因子等，从而调节机体炎症水平，减轻膝关节内无菌性炎症[20]。PRP具有强大的抑炎作用和免疫调控作用，可抑制关节内炎症因子的产生及释放[21]。② 几丁糖可通过软化及营养关节软骨，抑制部分炎症反应。本研究还发现，观察组治疗总有效率显著高于对照组，术后恢复相关指标显著优于对照组，表明PRP联合几丁糖能够有效提升KOA患者的治疗效果，改善患者预后。
综上所述, KOA的发生与炎症反应、成骨细胞-破骨细胞失衡有关，PRP联合几丁糖治疗能够有效降低KOA患者破骨细胞水平，促进成骨细胞恢复，恢复成骨细胞-破骨细胞平衡，抑制炎症反应，改善膝关节功能，提升临床疗效。
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表 1 2组患者临床疗效比较[n(%)]
组别 显效 有效 无效 总有效 对照组(n=47) 22(46.81) 16(34.04) 9(19.15) 38(80.85) 观察组(n=47) 32(68.09) 13(27.66) 2(4.26) 45(95.74)* 与对照组比较, * P < 0.05。 
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表 2 2组患者术后恢复情况比较(x±s)
组别 下地行走时间/min 完全负重活动时间/d 对照组(n=47) 319.53±122.82 2.07±0.86 观察组(n=47) 364.18±126.77 1.72±0.79* 与对照组比较, * P < 0.05。
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表 3 2组患者西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分比较(x±s)
分 组别 时点 疼痛 关节僵硬 躯体功能 对照组(n=47) 治疗前 15.75±3.52 6.38±1.02 52.03±9.65 治疗后 7.76±1.48* 3.18±0.77* 35.36±6.62* 观察组(n=47) 治疗前 15.87±3.49 6.49±1.09 52.75±9.76 治疗后 5.32±1.14*# 2.03±0.62*# 29.46±5.05*# 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组治疗前后Lysholm膝关节功能评分、ISOA评分比较(x±s)
分 组别 时点 Lysholm膝关节功能评分 ISOA评分 对照组(n=47) 治疗前 62.09±8.32 15.72±2.29 治疗后 74.08±8.37* 9.78±1.75* 观察组(n=47) 治疗前 61.76±8.14 15.58±2.06 治疗后 81.17±8.48*# 6.05±1.49*# ISOA: 膝骨性关节炎严重度指数。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组患者治疗前后成骨及破骨细胞相关指标水平比较(x±s)
组别 时点 PⅠCP/(μg/L) BGP/(μg/L) BALP/(U/L) CTX/(μg/L) TRACP5b/(U/L) 对照组(n=47) 治疗前 4.06±0.22 116.24±7.28 202.06±14.13 5.06±1.13 11.12±1.56 治疗后 5.75±0.54* 158.83±8.38* 329.62±21.48* 3.54±0.53* 7.79±1.28* 观察组(n=47) 治疗前 4.02±0.26 115.58±7.36 201.23±14.05 4.77±1.02 11.05±1.52 治疗后 6.83±0.66*# 176.54±9.58*# 384.54±28.54*# 2.02±0.36*# 5.01±1.04*# PⅠCP: Ⅰ型前胶原羧基末端肽; BGP: 骨钙素; BALP: 骨碱性磷酸酶; CTX: Ⅰ型胶原交联羧基端肽;
TRACP5b: 抗酒石酸酸性磷酸酶。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 6 2组患者治疗前后炎症指标水平比较(x±s)
组别 时点 TNF-α/(ng/L) IL-1β/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) 对照组(n=47) 治疗前 80.09±11.75 169.66±19.03 12.78±2.65 治疗后 96.65±13.17* 49.06±7.08* 9.03±1.66* 观察组(n=47) 治疗前 79.26±10.09 171.08±18.44 12.38±2.58 治疗后 75.79±10.09*# 38.69±5.53*# 7.56±1.19*# TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-1β: 白细胞介素-1β; hs-CRP: 超敏C反应蛋白。
与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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