Value of plasma the soluble CD14 subtype in early diagnosis of sepsis patients with acute renal injury
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摘要:目的
评估血浆可溶性白细胞分化抗原14亚型((sCD14-ST, 又称Presepsin)对急性肾损伤(AKI)患者发生脓毒症的早期诊断价值。
方法采用前瞻性研究方法选取2021年1月—2022年12月华东师范大学附属芜湖医院重症医学科符合AKI诊断标准的患者110例, 根据2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)定义的分期标准，将入选患者分为AKI 1期组(34例)、AKI 2期组(36例)和AKI 3期组(40例)，选择同期53例非AKI患者为对照组。不同组别患者再根据有无脓毒症进一步分为脓毒症组和非脓毒症组。记录所有研究对象血浆Presepsin水平，绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估Presepsin对AKI患者早期脓毒症的诊断价值，采用约登指数找出最佳临界值。
结果脓毒症组Presepsin水平均高于非脓毒症组，差异有统计学意义(P＜0.05)。在非脓毒症患者中，随着肾功能损伤的加重, Presepsin水平呈逐渐上升趋势(P＜0.05)。AKI 3期组患者Presepsin水平均高于非AKI组，差异有统计学意义(P＜0.01)。ROC曲线分析结果显示, AKI 1期组、AKI 2期组和AKI 3期组Presepsin水平诊断脓毒症的曲线下面积(AUC)均小于非AKI组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。
结论Presepsin可以作为AKI患者脓毒症早期诊断的标志物，但应根据肾功能损害严重程度采用不同阈值。
Abstract:ObjectiveTo evaluate the diagnostic value of plasma the soluble CD14 subtype (sCD14-ST, renamed as presepsin) in early diagnosis of sepsis patients with acute kidney injury (AKI).
MethodsA total of 110 patients with AKI in intensive care unit(ICU)of Wuhu Hospital Affiliated to East China Normal University from January 2021 to December 2022 were prospectively selected. The patients were divided into AKI stage 1 group (n=34), AKI stage 2 group (n=36) and AKI stage 3 group (n=40) according to the staging criteria defined byKidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) in 2012, and 53 non-AKI patients in the same period were selected as the control group. The patients were further divided into non-sepsis group and sepsis group according to whether combined sepsis or not. Plasma Presepsin levels were recorded in all the patients. Receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to evaluate the diagnostic value of Presepsin inearly sepsis in AKI patients, and the optimal cutoff value was found using Jorden index.
ResultsThe level of Presepsin in the sepsis group was higher than that in non-sepsis group (P < 0.05). In non-sepsis patients, the level of Presepsin increased gradually with the aggravation of renal function injury (P < 0.05). The level of Presepsin in stage 3 AKI group was higher than that in non-AKI group (P < 0.01). ROC curve analysis results showed that thearea under the curve (AUC) of Presepsin level for diagnosing sepsis in stage 1 AKI group, stage 2 AKI group and stage 3 AKI group was smaller than that in non-AKI group (P > 0.05).
ConclusionPresepsin can be used as a marker for early diagnosis of sepsis in AKI patients, but different thresholds should be used according to the severity of renal impairment.
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Keywords:
- Presepsin /
- sepsis /
- acute kidney injury /
- early diagnosis
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脓毒症及脓毒性休克是导致危重症患者死亡的主要原因之一，早期快速诊断脓毒症可降低患者病死率，改善患者预后[1]。可溶性白细胞分化抗原14亚型(sCD14-ST)又称Presepsin, 是一种新型生物标记物，可早期预测脓毒症，但其分子量较小，部分可经肾脏清除[2]。但肾功能不全患者由于肾小球过滤功能和肾小管重吸收能力下降, Presepsin在血液中的浓度可能会发生一定变化，使得其在这类患者中的应用受到质疑。本研究探讨Presepsin诊断急性肾损伤(AKI)患者脓毒症的价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取华东师范大学附属芜湖医院重症医学科2021年1月—2022年12月符合AKI诊断标准的患者为研究对象，同期非AKI患者为对照组。AKI诊断与分期标准参照2012年美国肾脏病基金会(KDIGO)定义的分期标准[3], 符合以下1条即可被诊断为AKI: ① 48 h内肌酐升高超过26.5 μmol/L; ②肌酐升高超过基线1.5倍，确定或推测7 d内发生; ③尿量 < 0.5 mL/(kg·h)且持续6 h以上(单用尿量作为诊断标准时，需排除尿路梗阻以及其他导致尿量减少的原因)。排除标准: ①年龄 < 18岁者; ②住院时间 < 24 h者; ③终末期肾脏疾病及入住重症加强护理病房(ICU)前已经接受肾脏替代治疗的患者; ④心跳呼吸骤停的患者。本研究经华东师范大学附属芜湖医院伦理委员会批准[(2019)医学伦审第(07-24)号]，研究对象或家属均签署知情同意书。
1.2 方法
根据2012年KDIGO定义的分期标准，将AKI患者分为AKI 1期组、AKI 2期组和AKI 3期组，根据脓毒症情况的不同将患者进一步分为非脓毒症组和脓毒症组，脓毒症诊断参照2016年美国重症监护医学会(SCCM)发布的《拯救脓毒运动: 脓毒症和脓毒性休克的管理国际指南》[4]中的诊断标准。收集患者的临床资料，记录患者入住ICU 24 h内急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分及序贯器官衰竭评估(SOFA)评分，所有患者在纳入时留取外周静脉血用于肾功能指标[血乳酸(Lac)、血肌酐(Scr)]和炎性标志物Presepsin、降钙素原(PCT)、白细胞(WBC)、白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)检测。Presepsin水平测定采用酶联免疫吸附试验(ELISA), 使用北京安必奇生物科技有限公司生产的ELISA试剂盒(Human sCDl4, ELISA Kit)测定。所有操作严格按照试剂盒说明书进行。采用改良中国人肾脏病饮食改良公式(MDRD)计算估算的肾小球滤过率(eGFR)[5]。eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×Scr(mg/dL)-1.234×年龄(岁)-0.179×0.79(如果是女性)。
1.3 统计学分析
所有数据均采用SPSS 26.0进行统计分析，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验; 非正态分布的计量资料以[M(P25, P75)]描述, 2组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组资料间的比较采用Kruskal-Wallis H检验; 计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC)的比较采用Z检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床资料比较
本研究共选取528例患者，根据排除标准排除365例患者，最终163例患者纳入研究，男103例，女60例，平均年龄(71.8±18.2)岁; 非AKI患者53例，AKI患者110例，其中AKI 1期34例, AKI 2期36例, AKI 3期40例; 非脓毒症患者83例，脓毒症患者80例，其中脓毒性休克36例。在脓毒症患者中，最常见的临床诊断是肺部感染，其次是腹腔感染和血流感染; 脓毒症合并AKI患者共58例。脓毒症患者APACHE Ⅱ评分以及血浆PCT、Lac、Scr水平高于非脓毒症患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 脓毒症与非脓毒症患者临床特征比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]临床特征 脓毒症组分类 脓毒症组(n=80) 非脓毒症组(n=83) 男 49(61.2) 54(65.1) 年龄/岁 73.1±17.6 69.9±16.1 APACHE Ⅱ评分/分 23.6±10.1* 19.8±7.7 降钙素原/(μg/L) 3.36(0.95, 26.78)* 0.08(0.03, 0.89) 血乳酸/(mmol/L) 6.1±3.2* 3.7±2.0 血肌酐/(μmol/L) 308.5±128.9* 78.7±26.8 感染部位 肺部感染 41(51.2) — 腹腔感染 21(26.2) — 血流感染 9(11.2) — 泌尿系感染 6(7.5) — 软组织感染及其他 3(3.8) — APACHE Ⅱ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ。与非脓毒症组比较, *P < 0.05。 2.2 各组血浆Presepsin水平比较
不同AKI分期下非脓毒症与脓毒症患者Presepsin水平的比较以及不同AKI分期组Presepsin水平的比较，结果均显示随着肾功能损伤的加重，Presepsin水平呈逐渐上升趋势，差异有统计学意义(P < 0.05), 其中AKI 2期组和AKI 3期组无论是否合并脓毒症, Presepsin水平均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。各组内脓毒症与非脓毒症Presepsin水平进行比较，对照组、AKI 1期组、AKI 2期组和AKI 3期组脓毒症患者Presepsin水平均高于非脓毒症患者，差异有统计学意义(Z=-4.874、-3.833、-3.440、-3.183, P < 0.001)。见表 2。
表 2 各组非脓毒症与脓毒症患者Presepsin水平比较[M(P25, P75)]pg/mL 组别 亚组 n Presepsin水平 对照组(n=53) 非脓毒症组 31 120.33(90.78, 256.91) 脓毒症组 22 422.15(328.51, 864.00)## AKI 1期组(n=34) 非脓毒症组 19 235.77(119.00, 325.39) 脓毒症组 15 603.83(413.00, 890.08)## AKI 2期组(n=36) 非脓毒症组 14 295.31(249.35, 525.61)* 脓毒症组 22 894.53(500.00, 1 114.53)*## AKI 3期组(n=40) 非脓毒症组 19 399.33(376.00, 905.38)** 脓毒症组 21 990.00(811.20, 2 195.80)**## AKI: 急性肾损伤; Presepsin: 可溶性白细胞分化抗原14亚型。
与对照组比较, *P < 0.05, **P < 0.01; 与非脓毒症组比较, ##P < 0.01。2.3 Presepsin水平预测非AKI与AKI患者脓毒症的AUC和截断值
ROC曲线显示，在非AKI患者中, Presepsin诊断脓毒症的AUC为0.896, 最佳临界值为341.18 pg/mL, 敏感度为72.7%, 特异度为93.5%; 在AKI 1期、2期和3期患者中, Presepsin诊断脓毒症的AUC分别为0.888、0.844、0.794, 最佳截断值分别为392.86、495.39、790.31 pg/mL。Presepsin诊断脓毒症的AUC在非AKI患者与AKI各分期患者中差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 3、图 1。
表 3 Presepsin预测非AKI与AKI各分期患者脓毒症的价值患者疾病类型 AUC 95%CI 最佳截断值/(pg/mL) 敏感度/% 特异度/% 约登指数 标准误 非AKI 0.896 0.809~0.983 341.18 72.7 93.5 0.642 0.044 AKI 1期 0.888 0.779~0.996 392.86 80.0 84.2 0.642 0.055 AKI 2期 0.844 0.718~0.970 495.39 81.8 78.6 0.604 0.064 AKI 3期 0.794 0.657~0.932 790.31 81.0 68.4 0.494 0.070 3. 讨论
AKI的病因包括脓毒症、心源性休克、烧伤、创伤、心血管手术、肾毒性药物、造影剂、中毒等，其中脓毒症在危重症患者中有较高的发生率，是AKI主要的致病因素之一[6]。目前, PCT已成为可靠的细菌感染标志物之一，但其易受烧伤、创伤、大手术等因素的影响[7]。血培养通常需要3~7 d且阳性率低，不能指导早期治疗。第二代基因测序(NGS)测定的是病原体的DNA, 而非分离到病原菌本身，且价格昂贵，未能广泛应用于临床。
Presepisn来源于白细胞分化抗原14(CD14), 是近年来被广泛关注的一种新型脓毒症标志物, CD14是革兰阴性菌细胞壁脂多糖-脂多糖结合蛋白(LPS-LBP)的高亲和力受体[8], 是一种主要在单核细胞和巨噬细胞膜表面表达的多功能糖蛋白，有膜型CD14(mCD14)与可溶性CD14(sCD14) 2种亚型，当机体受到感染刺激时, sCD14在血浆中被组织蛋白酶D等蛋白酶切割产生一个相对分子质量为13 KDa的N端片段[9], 即sCD14亚型，又称Presepsin, 并参与激活一系列信号传导通路及炎性级联反应。研究[10-11]表明脓毒症患血浆Presepsin水平升高早于其他常见炎性指标，其升高程度与血培养结果高度相关，可作为诊断脓毒症的早期指标。Presepsin分子量较小，理论上可经肾小球过滤并被近曲小管重吸收和代谢，肾功能不全的患者中，由于肾小球过滤功能和肾小管重吸收能力下降, Presepsin在血液中的浓度可能会发生变化，这使得其在这些患者中的应用受到质疑。本研究发现在非AKI患者和AKI各分期患者中，脓毒症患者Presepsin水平显著高于非脓毒症患者; 此外，无论是否发生脓毒症，随着肾损伤的加重, Presepsin水平呈逐渐升高趋势，表明肾功能的损伤可能会影响血浆Presepsin的清除速率和水平，与NAKAMURA Y等[12]报道一致。HAN S等[13]研究发现Presepsin对正接受CRRT治疗的肾损伤患者是否发生脓毒症也有一定的诊断价值(AUC=0.706)。尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)水平与脓毒症合并AKI病情的严重程度有关[14], TAKAHASHI G等[15]分别以NGAL、胱抑素C(Cys C)、eGFR作为AKI的诊断标准，发现Presepsin对AKI患者感染的诊断准确率与非AKI患者相似，但用于诊断的阈值增加，并发现Presepsin升高的程度与AKI严重程度相关。NAKAMURA Y等[16-17]根据急性肾损伤风险、损伤、衰竭、损失、终末期(RIFLE)标准对AKI进行分级，结果显示肾功能衰竭组非脓毒症与脓毒症患者的Presepsin水平无显著差异，进一步研究发现AKI 3期患者的Presepsin水平对脓毒症的诊断价值显著低于PCT。鉴于临床试验得出了不一致的结论，分析原因可能是临床试验混杂因素较多，如患者年龄、种族、基础疾病情况、感染部位等; 此外，采用AKI诊断及分级、分期标准不同和试验设计取血时间的不同也可能影响试验结果; 同时，血液净化治疗及方式的不同也会对上述指标诊断的准确性造成影响。本研究采用最新的脓毒症诊断标准及AKI诊断和分期标准，剔除入住ICU前已经接受肾脏替代治疗的患者，结果显示, AKI 1期、2期和3期组Presepsin诊断脓毒症的AUC小于非AKI组，且随着肾损伤的加重, AUC呈下降趋势，但差异均无统计学意义(P>0.05)。在肾损伤较严重的AKI 3期患者中，无论是否发生脓毒症, Presepsin水平均升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。本研究存在的不足: 首先，本研究未对比其他脓毒症的生物标志物，如PCT、白细胞介素-6和触发受体的骨髓细胞-1等; 其次，本研究样本量较少，且仅纳入入住ICU的患者，并未分析Presepsin是否受到AKI病因的影响，后续还需大规模临床试验进一步证实。
综上所述，不同AKI分期的脓毒症患者血浆Presepsin水平均升高，并对脓毒症早期诊断有一定的价值，且对脓毒症的诊断准确性并不低于非AKI患者，但应对这些患者制订不同的阈值。Presepsin的诊断价值应结合临床情况进行评估，单独使用时不足以诊断或排除脓毒症，而对于肾损伤程度严重的AKI 3期患者更应谨慎使用。
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表 1 脓毒症与非脓毒症患者临床特征比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]
临床特征 脓毒症组分类 脓毒症组(n=80) 非脓毒症组(n=83) 男 49(61.2) 54(65.1) 年龄/岁 73.1±17.6 69.9±16.1 APACHE Ⅱ评分/分 23.6±10.1* 19.8±7.7 降钙素原/(μg/L) 3.36(0.95, 26.78)* 0.08(0.03, 0.89) 血乳酸/(mmol/L) 6.1±3.2* 3.7±2.0 血肌酐/(μmol/L) 308.5±128.9* 78.7±26.8 感染部位 肺部感染 41(51.2) — 腹腔感染 21(26.2) — 血流感染 9(11.2) — 泌尿系感染 6(7.5) — 软组织感染及其他 3(3.8) — APACHE Ⅱ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ。与非脓毒症组比较, *P < 0.05。 
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表 2 各组非脓毒症与脓毒症患者Presepsin水平比较[M(P25, P75)]
pg/mL 组别 亚组 n Presepsin水平 对照组(n=53) 非脓毒症组 31 120.33(90.78, 256.91) 脓毒症组 22 422.15(328.51, 864.00)## AKI 1期组(n=34) 非脓毒症组 19 235.77(119.00, 325.39) 脓毒症组 15 603.83(413.00, 890.08)## AKI 2期组(n=36) 非脓毒症组 14 295.31(249.35, 525.61)* 脓毒症组 22 894.53(500.00, 1 114.53)*## AKI 3期组(n=40) 非脓毒症组 19 399.33(376.00, 905.38)** 脓毒症组 21 990.00(811.20, 2 195.80)**## AKI: 急性肾损伤; Presepsin: 可溶性白细胞分化抗原14亚型。
与对照组比较, *P < 0.05, **P < 0.01; 与非脓毒症组比较, ##P < 0.01。
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表 3 Presepsin预测非AKI与AKI各分期患者脓毒症的价值
患者疾病类型 AUC 95%CI 最佳截断值/(pg/mL) 敏感度/% 特异度/% 约登指数 标准误 非AKI 0.896 0.809~0.983 341.18 72.7 93.5 0.642 0.044 AKI 1期 0.888 0.779~0.996 392.86 80.0 84.2 0.642 0.055 AKI 2期 0.844 0.718~0.970 495.39 81.8 78.6 0.604 0.064 AKI 3期 0.794 0.657~0.932 790.31 81.0 68.4 0.494 0.070
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期刊类型引用(1)
1. 李招兵，周琴怡，江振涛，黄云辉. 铁死亡相关蛋白GPX4在脓毒症心肌损伤中表达与血管内皮损伤的关系. 实用休克杂志(中英文). 2024(03): 148-151+155 . 
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