Mechanisms of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles in improvement of renal injury in rats with diabetic nephropathy by regulating mammalian target of rapamycin/p70 ribosome protein S6 kinase/coiled-coil myosin-like Bcl-2-interacting protein pathway
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摘要:目的
探讨间充质干细胞外泌体(MSC-EVs)通过调节哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)/p70核糖体蛋白S6激酶(S6K1)/盘卷肌球蛋白样Bcl-2-相互作用蛋白(Beclin 1)通路改善糖尿病肾病(DN)大鼠肾损伤的机制。
方法采用高脂饮食联合腹腔链脲佐菌素(STZ)注射的方法建立SD大鼠DN模型, 随机分为模型组、MSC-EVs组、MSC-EVs+MHY1485(mTOR激活剂)组，每组12只。另取12只SD大鼠以正常饲料喂养6周后，腹腔注射同等剂量柠檬酸钠溶液作为对照。以MSC-EVs和MHY1485分组处理后，检测大鼠血糖及肾功能指标[血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、尿微量白蛋白(UmALB)]水平。采用苏木精-伊红(HE)染色检测各组大鼠肾组织病理形态; 采用免疫组化检测各组大鼠肾组织mTOR/S6K1/Beclin 1通路相关蛋白表达; 采用蛋白免疫印迹法检测各组大鼠肾组织mTOR/S6K1/Beclin 1通路及自噬相关蛋白表达。
结果与对照组相比，模型组大鼠肾组织形态发生损伤，血糖、BUN、Scr、UmALB、p-mTOR及p-S6K1相对阳性表达、p-mTOR/mTOR、p-S6K1/S6K1显著升高(P＜0.05), 微管相关蛋白1A/1B轻链3(LC3)Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin 1蛋白表达、Beclin 1相对阳性表达显著降低(P＜0.05); 与模型组相比, MSC-EVs组大鼠肾组织形态损伤减轻，血糖、BUN、Scr、UmALB、p-mTOR及p-S6K1相对阳性表达、p-mTOR/mTOR、p-S6K1/S6K1显著降低(P＜0.05), LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin 1蛋白表达、Beclin 1相对阳性表达显著升高(P＜0.05); 与MSC-EVs组相比, MSC-EVs+MHY1485组大鼠肾组织形态损伤加重，血糖、BUN、Scr、UmALB、p-mTOR及p-S6K1相对阳性表达、p-mTOR/mTOR、p-S6K1/S6K1显著升高(P＜0.05), LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin 1蛋白表达、Beclin 1相对阳性表达显著降低(P＜0.05)。
结论MSC-EVs可增强自噬，降低DN大鼠血糖、SCr、BUN和尿蛋白水平，减轻肾组织损伤，其机制可能与抑制mTOR/S6K1/Beclin 1通路激活有关。
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关键词:
- 间充质干细胞外泌体 /
- 哺乳动物雷帕霉素靶点 /
- p70核糖体蛋白S6激酶 /
- 盘卷肌球蛋白样Bcl-2-相互作用蛋白 /
- 糖尿病肾病 /
- 肾损伤
Abstract:ObjectiveTo explore the mechanisms of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles (MSC-EVs) in improvement of renal injury in rats with diabetic nephropathy (DN) by regulating mammalian target of rapamycin (mTOR)/p70 ribosome protein S6 kinase (S6K1)/coiled-coil myosin-like Bcl-2-interacting protein (Beclin 1) pathway.
MethodsThe model of SD rats with DN was established by a method of high-fat diet combined with intraperitoneal injection of streptozotocin, and they were randomly divided into model group, MSC-EVs group, and MSC-EVs+MHY1485 (mTOR activator) group, with 12 rats in each group. Another 12 SD rats were normally fed for 6 weeks and then intraperitoneally injected with an equal dose of sodium citrate solution as controls. After grouping with MSC-EVs and MHY1485, blood glucose and levels of renal function indicators [blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (Scr), and urinary microalbumin (UmALB)] in rats were detected. HE staining was used to detect the pathological morphology of renal tissue in rats of each group; immunohistochemistry was used to detect the expression of mTOR/S6K1/Beclin 1 pathway related proteins in the renal tissues of rats in each group; the Western blot was used to detect the mTOR/S6K1/Beclin 1 pathway and autophagy-related protein expression in the renal tissues of rats in each group.
ResultsCompared with the control group, the renal tissue morphology of rats in the model group were impaired, and the blood glucose, BUN, Scr, UmALB, relative positive expressions of p-mTOR and p-S6K1, p-mTOR/mTOR, p-S6K1/S6K1 increased significantly (P < 0.05), while microtubule associated protein 1A/1B light chain 3 (LC3) Ⅱ/LC3Ⅰ, expression of Beclin 1 protein, and relative positive expression of Beclin 1 significantly reduced (P < 0.05); compared with the model group, the MSC-EVs group had less impairment in the renal tissue morphology, and the blood glucose, BUN, Scr, UmALB, relative positive expressions of p-mTOR and p-S6K1, p-mTOR/mTOR, and p-S6K1/S6K1 decreased significantly (P < 0.05), while expression of LC3Ⅱ/LC3Ⅰ, Beclin 1 protein, and relative positive expression of Beclin 1 increased significantly (P < 0.05); compared with the MSC-EVs group, the impairment of the renal tissue morphology was worse in the MSC-EVs+MHY1485 group, and the blood glucose, BUN, Scr, UmALB, relative positive expressions of p-mTOR and p-S6K1, expression of p-mTOR/mTOR, and p-S6K1/S6K1 increased significantly (P < 0.05), while the expression of LC3Ⅱ/LC3Ⅰ, Beclin 1 protein, and relative positive expression of Beclin 1 decreased significantly (P < 0.05).
ConclusionMSC-EVs can enhance autophagy, reduce levels of blood glucose, Scr, BUN and urinary protein in rats with DN, alleviate renal tissue damage, and the mechanism may be achieved by inhibiting the activation of the mTOR/S6K1/Beclin 1 pathway.
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围产期抑郁障碍(PDD)是指女性孕期至产后1年内发生的抑郁障碍，心理层面表现为情绪消沉、思维迟缓、记忆衰退、兴趣缺失，严重时伴随悲观、绝望情绪，甚至丧失生活价值感，生理层面则表现为多种不适(但医学检查结果大多正常)，即心理疾病的躯体表现。PDD作为围产期常见疾病，其普遍性和潜在严重后果已在全球范围内受到广泛关注[1]。既往研究[2]指出, PDD的发生与遗传因素、生物化学因素、环境因素和心理社会因素等相关，可导致情绪低落、焦虑、睡眠障碍及认知功能受损，甚至增加自杀风险。PDD对婴儿的生长发育亦有潜在的负面影响，如早产、低出生体质量和发育迟缓[3]。目前，社会心理因素(如压力、社会支持、婚姻状况、生活事件、文化背景等)对PDD的影响尚未阐明，探讨这些复杂因素的交互作用对制订有效的PDD防治策略至关重要[4]。本研究分析PDD产妇妊娠晚期的社会心理因素并构建PDD预测模型，以期为PDD的早期识别、有效干预与治疗提供参考依据。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2020年3月—2022年3月在铜陵市妇幼保健院接受诊疗的产妇作为研究对象，将88例确诊PDD(参照《精神障碍诊断与统计手册》，进行结构式临床访谈)的产妇纳入研究组，另按照1∶ 1的比例将正常建档产检的健康产妇88例纳入对照组。纳入标准: ①资料齐全者; ②在铜陵市妇幼保健院建档、定期产检并分娩者; ③未发生新生儿死亡或死胎情况者; ④单胎妊娠且足月生产者。排除标准: ①合并精神分裂症等其他严重精神疾病者; ②合并心脏病、糖尿病等慢性基础疾病者; ③存在认知障碍或沟通障碍者; ④既往有焦虑、抑郁病史者。PDD诊断标准: 情绪消沉，食欲减退，存在睡眠障碍，缺乏生活乐趣感，注意力分散，常伴有自我贬低、负罪感，偶尔出现自杀意念及行为。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，产妇及其家属均知情同意。
1.2 方法
采用医院设计的PDD产妇专用问卷收集产妇的一般资料和产前社会心理因素相关情况，内容包含妊娠年龄、职业、孕次、产次、不良妊娠史、是否计划内怀孕、孕前健康状况、孕期反应、文化程度、婚姻状况、性格、经期情绪、夫妻感情、抚养新生儿经验、产妇性别歧视、丈夫性别歧视、公婆性别歧视、收入满意情况、两系三代抑郁史、经前紧张史、工作/学习压力、家庭居住条件、孕期接触手机时间等。通过在线调查平台分发和收集问卷，数据录入工作由经过培训的工作人员完成，并采用双重验证方式，以减少录入差错。定期审核数据，检查数据的一致性和完整性。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0统计学软件分析数据，计数资料以[n(%)]描述, 2组间比较采用卡方检验。采用单因素分析和多因素Logistic回归分析探讨产妇发生PDD的影响因素，并据此构建PDD预测模型。采用Hosmer-Lemeshow拟合度检验评估该预测模型的拟合程度，绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估该预测模型对产妇PDD的预测价值。检验水准为α=0.05, P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料的单因素分析
单因素分析结果显示, 2组产妇在职业、孕次、是否计划内怀孕、孕前健康状况、孕期反应和文化程度方面比较，差异无统计学意义(P>0.05); 研究组妊娠年龄>35岁、产次<2次(初产妇)、有不良妊娠史者占比高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表 1。
表 1 2组产妇一般资料比较[n(%)]指标 分类 研究组(n=88) 对照组(n=88) χ2 P 妊娠年龄 ≤35岁 41(46.59) 54(61.36) 3.865 0.049 >35岁 47(53.41) 34(38.64) 职业 体力劳动型 27(30.68) 25(28.41) 0.109 0.741 脑力劳动型 61(69.32) 63(71.59) 孕次 ≥2次 55(62.50) 61(69.32) 0.910 0.340 <2次 33(37.50) 27(30.68) 产次 <2次 52(59.09) 34(38.64) 7.367 0.007 ≥2次 36(40.91) 54(61.36) 不良妊娠史 有 49(55.68) 31(35.23) 7.425 0.006 无 39(44.32) 57(64.77) 计划内怀孕 是 56(63.64) 58(65.91) 0.100 0.752 否 32(36.36) 30(34.09) 孕前健康状况 良好 66(75.00) 72(81.82) 1.208 0.272 较差 22(25.00) 16(18.18) 孕期反应 强烈 33(37.50) 42(47.73) 1.882 0.170 轻微 55(62.50) 46(52.27) 文化程度 高中及以上 68(77.27) 64(72.73) 0.485 0.486 高中以下 20(22.73) 24(27.27) 2.2 产前社会心理因素的单因素分析
单因素分析结果显示, 2组产妇在婚姻状况、性格、夫妻感情、抚养新生儿经验、丈夫性别歧视、工作/学习压力方面比较，差异无统计学意义(P>0.05); 研究组经期情绪不良、产妇性别歧视、公婆性别歧视、收入不满意、有两系三代抑郁史、有经前紧张史、家庭居住条件不满意、孕期接触手机时间≥15 min/次者占比高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表 2。
表 2 2组产妇产前社会心理因素的单因素分析[n(%)]因素 分类 研究组(n=88) 对照组(n=88) χ2 P 婚姻状况 已婚 81(92.05) 85(96.59) 1.696 0.193 离异/单身 7(7.95) 3(3.41) 性格 内向型 47(53.41) 35(39.77) 3.288 0.070 外向型 41(46.59) 53(60.23) 经期情绪 不良 78(88.64) 49(55.68) 23.785 <0.001 良好 10(11.36) 39(44.32) 夫妻感情 亲密 82(93.18) 86(97.73) 2.095 0.148 一般 6(6.82) 2(2.27) 抚养新生儿经验 有 53(60.23) 59(67.05) 0.884 0.347 无 35(39.77) 29(32.95) 产妇性别歧视 有 9(10.23) 2(2.27) 4.752 0.029 无 79(89.77) 86(97.73) 丈夫性别歧视 有 11(12.50) 13(14.77) 0.193 0.660 无 77(87.50) 75(85.23) 公婆性别歧视 有 28(31.82) 15(17.05) 5.201 0.023 无 60(68.18) 73(82.95) 收入满意情况 满意 16(18.18) 35(39.77) 9.966 0.002 不满意 72(81.82) 53(60.23) 两系三代抑郁史 有 8(9.09) 1(1.14) 5.738 0.017 无 80(90.91) 87(98.86) 经前紧张史 有 51(57.95) 24(27.27) 16.938 <0.001 无 37(42.05) 64(72.73) 工作/学习压力 大 8(9.09) 6(6.82) 0.310 0.577 不大 80(90.91) 82(93.18) 家庭居住条件 满意 32(36.36) 65(73.86) 25.012 <0.001 不满意 56(63.64) 23(26.14) 孕期接触手机时间 ≥15 min/次 85(96.59) 69(78.41) 13.299 <0.001 <15 min/次 3(3.41) 19(21.59) 2.3 产妇发生PDD的多因素Logistic回归分析
以产妇是否发生PDD为因变量(是=1, 否=0), 以单因素分析中差异有统计学意义的因素(妊娠年龄、产次、不良妊娠史、经期情绪、产妇性别歧视、公婆性别歧视、收入满意情况、两系三代抑郁史、经前紧张史、家庭居住条件、孕期接触手机时间)为自变量(赋值情况见表 3), 进行多因素Logistic回归分析。分析结果显示，妊娠年龄、经期情绪、不良妊娠史、产妇性别歧视、公婆性别歧视、收入满意情况、两系三代抑郁史均为产妇发生PDD的独立影响因素(P<0.05), 见表 4。
表 3 自变量赋值情况自变量 赋值 妊娠年龄 ≤35岁=0,>35岁=1 产次 <2次=1, ≥2次=0 不良妊娠史 有=1, 无=0 经期情绪 不良=1, 良好=0 产妇性别歧视 有=1, 无=0 公婆性别歧视 有=1, 无=0 收入满意情况 满意=0, 不满意=1 两系三代抑郁史 有=1, 无=0 经前紧张史 有=1, 无=0 家庭居住条件 不满意=1, 满意=0 孕期接触手机时间 ≥15 min/次=1,<15 min/次=0 表 4 产妇发生围产期抑郁障碍的多因素Logistic回归分析因素 B SE Wald P OR 95%CI 下限 上限 孕期接触手机时间 -0.379 1.459 0.068 0.795 0.684 0.039 11.949 家庭居住条件 -0.486 0.554 0.767 0.381 0.615 0.208 1.824 产次 2.079 1.768 1.384 0.239 8.000 0.250 255.750 经前紧张史 1.019 0.769 1.757 0.185 2.771 0.614 12.507 妊娠年龄 1.599 0.329 23.666 <0.001 4.946 2.597 9.417 经期情绪 1.744 0.488 12.792 <0.001 5.720 2.200 14.875 不良妊娠史 0.837 0.310 7.315 0.007 2.310 1.259 4.238 产妇性别歧视 1.589 0.797 3.974 0.046 4.899 1.027 23.366 公婆性别歧视 0.820 0.364 5.069 0.024 2.271 1.112 4.638 收入满意情况 1.089 0.352 9.579 0.002 2.972 1.491 5.923 两系三代抑郁史 2.163 1.072 4.073 0.044 8.700 1.064 71.110 2.4 产妇PDD预测模型构建
以是否发生PDD为结局变量，根据多因素Logistic分析结果构建产妇PDD预测模型，模型方程为$ P=\frac{1}{1+e-\operatorname{logit}(P)} $，其中logit(P)=1.599× 妊娠年龄+1.744×经期情绪不良+0.837×不良妊娠史+1.589×产妇性别歧视+0.820×公婆性别歧视+1.089×收入不满意+2.163×两系三代抑郁史-3.211。
2.5 预测模型对产妇PDD的预测价值
ROC曲线分析结果显示，该预测模型预测产妇发生PDD的曲线下面积为0.955, 95%CI为0.907~0.998, 灵敏度为0.964, 特异度为0.731, 最佳截断值为5.154。以logit(P)为检验变量，以产妇发生PDD为状态变量, Hosmer-Lemeshow拟合度检验结果显示该预测模型的拟合度较好(Hosmer-Lemeshow χ2=3.687, P=0.821)。见图 1。
3. 讨论
PDD是在女性妊娠期或分娩后1年内出现的心理健康问题，表现为长期的沮丧、焦虑或失眠等症状[5-6]。PDD不仅会威胁孕产妇的身心健康，还可能对新生儿的健康及早期发育产生负面影响。目前，临床常采取爱丁堡产后抑郁量表定期筛查、心理支持、药物治疗、社会支持网络建设等措施防治PDD, 但干预效果往往不够理想。胡海萍等[7]将患者健康问卷抑郁症状群量表(PHQ-9)和广泛性焦虑量表(GAD-7)评分作为联合预测因子构建PDD风险预测模型，胡建梅等[8]则基于社会心理风险因素构建预测产后抑郁症的Nomogram模型。与上述模型相比，本研究构建的预测模型专注于妊娠晚期PDD, 且结合了更广泛的社会心理因素(如妊娠年龄、孕期并发症、性别歧视、家庭收入满意度和家族抑郁病史等)，有助于更全面地预测PDD。
本研究结果显示，研究组妊娠年龄>35岁、产次<2次(初产妇)、有不良妊娠史者占比显著高于对照组。分析原因为高龄孕妇面临生育能力降低、妊娠并发症风险增加等问题，可能产生更多的负面情绪[9]。此外，高龄孕妇对孕期健康、胎儿发育状况、自身育儿能力的担忧也会导致心理压力增大，进而升高抑郁风险[10]。初产妇常因对分娩过程的恐惧及对新生儿护理知识的不熟悉等产生焦虑、抑郁情绪，且在初为人母的过程中需面对角色转变、自我认同、工作与家庭平衡的多重挑战，导致心理负担加重[11]。既往不良妊娠史可引发心理创伤，对孕妇的情绪健康造成不良影响，促使其在妊娠过程中过度担忧妊娠结局，增加抑郁障碍发生风险[12]。
本研究发现，研究组经期情绪不良、产妇性别歧视、公婆性别歧视、收入不满意、有两系三代抑郁史、有经前紧张史、家庭居住条件不满意、孕期接触手机时间≥15 min/次者占比显著高于对照组。经期情绪不良和经前紧张史可反映产妇对激素水平波动的高度敏感性，该现象在妊娠期间会加剧，从而增加抑郁风险。产妇从配偶或公婆处感受到的性别歧视可使其产生心理压力及孤立感，对自身自尊感和身份认同感造成负面影响，从而增加抑郁发生风险[13-14]。经济负担重和居住条件不满意，不仅会导致生活压力大和家庭关系紧张，还会限制产妇获取必要医疗和心理支持的途径[15]。有家族抑郁史表明孕妇可能存在遗传易感性，且其家庭氛围可能比较压抑，增加了抑郁障碍发生风险[16]。长时间接触手机主要与睡眠习惯不良、日常生活压力大有关，可间接增加抑郁风险，且过度依赖手机和社交媒体会导致社交隔离和现实社交支持缺乏[17-18]。
本研究多因素Logistic回归分析结果显示，妊娠年龄、经期情绪、不良妊娠史、产妇性别歧视、公婆性别歧视、收入满意情况、两系三代抑郁史均为产妇发生PDD的独立影响因素(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示，基于多因素Logistic回归方程构建的预测模型具有较高的预测效能，其预测产妇PDD的曲线下面积为0.955。该预测模型可以更准确地识别出PDD高风险产妇，从而及时实施干预措施，降低PDD发生风险。
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表 1 各组大鼠血糖、BUN、Scr、UmALB水平比较(x±s)
组别 n 血糖/(mmol/L) BUN/(mmol/L) Scr/(μmol/L) UmALB/(μg/mL) 对照组 12 4.68±0.56 6.35±0.63 6.68±0.20 0.91±0.32 模型组 12 24.90±5.47* 12.01±1.21* 12.25±1.39* 2.50±0.36* MSC-EVs组 12 9.34±2.70# 8.64±0.70# 8.40±0.43# 1.10±0.35# MSC-EVs+MHY1485组 12 24.72±4.35△ 10.92±1.08△ 10.90±1.51△ 2.16±0.41△ BUN: 尿素氮; Scr: 血清肌酐; UmALB: 尿微量白蛋白。与对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与MSC-EVs组比较, △P < 0.05。 
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表 2 各组大鼠肾组织mTOR/S6K1/Beclin 1通路相关蛋白相对阳性表达(x±s)
组别 n p-mTOR相对阳性表达 p-S6K1相对阳性表达 Beclin 1相对阳性表达 对照组 12 1.00±0 1.00±0 1.00±0 模型组 12 2.84±0.43* 2.75±0.54* 0.35±0.07* MSC-EVs组 12 1.29±0.30# 1.33±0.40# 0.91±0.26# MSC-EVs+MHY1485组 12 2.65±0.52△ 2.48±0.49△ 0.40±0.09△ 与对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与MSC-EVs组比较, △P < 0.05。
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表 3 各组大鼠肾组织mTOR/S6K1/Beclin 1通路及自噬相关蛋白相对表达(x±s)
组别 n p-mTOR/mTOR p-S6K1/S6K1 Beclin 1/β-actin LC3Ⅱ/LC3Ⅰ 对照组 12 0.40±0.11 0.33±0.08 0.97±0.24 1.01±0.13 模型组 12 0.98±0.22* 0.92±0.19* 0.39±0.06* 0.32±0.06* MSC-EVs组 12 0.45±0.14# 0.36±0.07# 0.93±0.25# 0.96±0.18# MSC-EVs+MHY1485组 12 0.93±0.20△ 0.87±0.17△ 0.42±0.08△ 0.35±0.05△ 与对照组比较, *P < 0.05; 与模型组比较, #P < 0.05; 与MSC-EVs组比较, △P < 0.05。
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